Helicobacter pylori: Eradikationstherapie – aber wie? Alexander M. Hirschl Klinisches Institut für Hygiene und Medizinische Mikrobiologie Medizinische Universität Wien

H. pylori – Häufigkeit des Vorkommens Ca. 50% der Weltbevölkerung infiziert Enge Korrelation mit dem sozio-ökonomischen Status Industrieländer: 10-30%; hauptsächlich ältere Menschen infiziert (Kohortenphänomen) Entwicklungsländer: bis zu 80% infiziert Lebenslange Persistenz der Infektion

H. pylori –Assoziation mit gastrointestinalen Erkrankungen Bis zu 30% der Infizierten  Atrophische Gastritis Bis zu 10% der Infizierten  Peptisches Ulkus Bis zu 3% der Infizierten  Distales Magenkarzinom Ca. 500 Millionen Menschen weltweit erkrankt

Maastricht II - 2000 Definitiv empfohlene Indikationen zur Eradikationstherapie Ulkuskrankheit, unabhängig von der Aktivität incl. komplizierte Ulcera MALT Lymphom Atrophische Gastritis Nach Karzinom-Resektion Verwandte ersten Grades von Karzinom-Patienten Auf Wunsch des Patienten

Maastricht III - 2005 Erweiterte Indikationen für die H. pylori -“test and treat “ Strategie Erwachsene mit funktioneller Dyspesie in Populationen mit hoher Prävalenz der Infektion (unter 45 Jahre; nach Ausschluss von Patienten mit GORK, NSAID-Therapie und Alarmsymptome) Langzeitgabe von PPI (zur Verhinderung der Entwicklung einer atrophischen Gastritis) Langzeitgabe von NSAIDs zur Verhinderung von Ulcera u./o. Blutungen (alleine nicht ausreichend zur Komplikationsprophyl.) Eisenmangel-Anämie Idiopathische thrombozytopenische Purpura Magenkarzinom-Prophylaxe: “…. sinnvoll und kosteneffizient; aber global gesehen fehlen geeignete Behandlungsmöglichkeiten”

H. pylori Resistenz Natürliche Resistenz Auf wenige Wirkstoffe beschränkt (z.B. Vancomycin, Trimethoprim) Ergebnisse der Resistenzprüfung in vitro nur eingeschränkt für die klinische Situation relevant Lokalisationsbedingte Resistenz Erworbene Resistenz Chromosomale Punktmutation Durch Antibiotikagabe selektiert Vertikale Übertragung

Clarithromycin-Resistenz von H. pylori bei Erwachsenen 3 4-12 4 2-10 13-23 5 10-12 8 4-14 17 5-14 15 4 3 5 10 14 7

Makrolidverbrauch in Europa im Jahr 2003 Land DDD /1000 Einwohner/Tag Griechenland 9,36 Italien 4,93 Frankreich 4,00 Österreich 2,68 Dänemark 2,14 Norwegen 1,71 Niederlande 1,27 Schweden 0,85 Coenen et al, JAC 2006

Clarithromycin-Resistenz (%) Häufigkeit der Clarithromycin-Resistenz von H. pylori bei Kindern und Jugendlichen (Raum Wien) Jahr Clarithromycin-Resistenz (%) 1996 7,8 1997 14,3 1998 1999 25,0 2000 27,6 Crone et al, J Ped Gastroenterol Nut 2003

Meta-Analyse des Einflusses der Clarithromycin-Resistenz auf die Eradikation von H. pylori empf. res. n = 146 n = 21 n = 275 n = 6 n = 447 n = 21 n = 98 n = 3 Houben et al, Aliment Pharmacol Ther 1999

Metronidazol-Resistenz von H. pylori bei Erwachsenen 60 33 11-48 40 38 29 35 41 41 35-40 46 4-26 39-78 80 80 74 32 76 53 32

Meta-Analyse des Einflusses der Metronidazol-Resistenz von H Meta-Analyse des Einflusses der Metronidazol-Resistenz von H. pylori („PPI-Triple“-Therapie) 83 Studien 2454 Patienten 93%  69% Wouden et al, Am J Gastroenterol 1999

Meta-Analyse des Einflusses der Metronidazol-Resistenz von H Meta-Analyse des Einflusses der Metronidazol-Resistenz von H. pylori („Quadruple“-Therapie) 15 Studien 678 Patienten 91%  77% Wouden et al, Am J Gastroenterol 1999

Einzelfälle beschrieben Resistenz von H. pylori gegenüber verschiedenen antimikrobiellen Wirkstoffen Wirkstoffe Resistenz Makrolide 0-30% Metronidazol 5-90% Quinolone Rifamycine 0-5% Amoxicillin Einzelfälle beschrieben Tetracycline Wismut 0%

Initialtherapie zur Behandlung der Infektion mit H Initialtherapie zur Behandlung der Infektion mit H. pylori (Maastricht III-2005) PPI + Clarithromycin Amoxicillin 2x Standarddosis 2x 500 mg 2x 1000mg oder Metronidazol 2x 400 mg Wismut Tetracyclin 4x 120 mg 4x 500 mg 3-4x 400-500 mg Therapiedauer: 7-14 Tage

Initialtherapie zur Behandlung der Infektion mit H Initialtherapie zur Behandlung der Infektion mit H. pylori (Maastricht III-2005) PPI + CLA + AMOX od. METRO wenn Clarithromycin-Resistenz < 15-20% PPI + CLA + METRO  1. Wahl, wenn Metronidazol-Resistenz < 40% 14 Tage wirksamer als 7 Tage (9%) „Quadruple“ Therapie  alternative Initialtherapie, wenn Clarithromycin-Resistenz > 15-20%

Effizienz von PPI-basierenden Therapien in Abhängigkeit vom Resistenzverhalten Eradikationserfolg PPI + CLA + AMO CLA+ 87,8% (1495/1702) CLA- 18,3% (50/273) PPI + CLA + MET MET+/CLA+ 97,0% (391/403) MET-/CLA+ 72,6% (117/161) MET+/CLA- 50,0% (11/22) MET-/CLA- 0,0% (0/7) Megraud, Gut 2004

Ist eine PPI-basierende Kombination von CLA + MET tatsächlich besser als CLA + AMO? Resistenzmuster MET+ CLA+ MET- CLA+ MET+ CLA- MET- CLA- Patienten* (n = 100) 60 25 10 5 Eradikation** Gesamt PPI + CLA + AMO 53 22 2 1 78 PPI + CLA + MET 58 18 81 * MET-Res.: 30%; CLA-Res.: 15% ** Eradikationsraten nach Megraud, Gut 2004

Vergleich der Eradikationsraten von PPI + CLA + AMO und „Quadruple“-Therapie (Meta-Analyse) 0% 1-15% 100% Fischbach et al, Aliment Pharmacol Ther 2004

PPI und RBC zur Eradikationstherapie von H. pylori (Meta-Analyse) PPI/RBC + CLA + AMOX 15 Studien (2205 Patienten) PPI: 78% RBC: 79% OR: 1,11 (0,88-1,40) PPI/RBC + CLA + MET/TIN 13 Studien (1779 Patienten) PPI: 80% RBC: 87% OR: 1,65 (1,15-2,37) Gisbert et al, Helicobacter 2005

Warum RBC statt PPI? Synergismus zwischen RBC und MET sowie CLA in vitro Teilweise hohe Eradikationsraten trotz MET-oder CLA-resistenter Stämme Reduktion des Auftretens sekundärer Resistenzen gegenüber MET und CLA

Meta-Analyse von Rezidivtherapien (≥ 2 Studien mit IT-Eradikationsraten >50%) 1999-2003 Dauer (d) Anzahl Studien Anzahl Patienten IT-Eradikation % Mittelwert 95% CI PPI+WIS+TET+NID 7 10 503 78 75-82 10-14 6 423 83 75-86 RBC+TET+NID 7-14 3 119 86 79-92 PPI+AMO+MET 212 80 74-85 PPI+AMO+LEV 2 106 90 85-96 PPI+AMO+RIF300 100 79 71-87 PPI+AMO (hochdosiert) 14 4 128 68 60-76 PPI+WIS+TET+FUR 98 84-96

Empfehlungen zur Eradikationstherapie Berücksichtigung der lokale Gegebenheiten (Resistenzsituation, Verfügbarkeit von Medikamenten, Compliance…) Kenntnis der Erregerempfindlichkeit (v. a. gegenüber Clarithromycin) VOR THERAPIE wünschenswert! Empirische Initialtherapie: RBC + CLA + MET (mind. 7d): 1. Wahl Falls PPI: CLA + AMO besser als CLA + MET (geringere Wahrscheinlichkeit von Doppelresistenzen) Empirische Rezidivtherapie: RBC + TET + MET (10-14d) Bei Versagen der genannten Schemata: (hohe Wahrscheinlichkeit von CLA + MET- resistenten Stämmen)  folgende Optionen (10-14d): PPI + AMO + LEV/MOX (Empfindlichkeitsprüfung!) PPI + AMO + RIF PPI + AMO (hochdosiert)