Max-Planck Institute of Psychiatry Pharmakogenetik und Antidepressive Therapie Symposium: Personalisierte Therapie der Depression Zürich, 29. 1. 2009 Elisabeth Binder

Familien und Zwillings Studien Sehr wenige Trizyklika: Pare et al., 1962; Angst et al., 1961. MAO-Is: O‘Reilly et al., 1994 SSRIs: Franchini et al., 1998 Serretti et al., 1998 Trotz fehlender Evidenz Boom in Pharmakogenetik 1- Gen-Produkte beeinflussen Therapieansprechen 2- Sequenzierung der humanen Genoms

The Human Genome Project 3,000,000,000 Basen 46 Chromosomen (diploid) 25,000 Gene 1000 - > 100,000 bp/Gen Single nucleotide polymorphism (SNP) CGTAA-T-CGTAA CGTAA-C-CGTAA Repeat Sequenzen (VNTR, STR, Microsattelites) CGGT-CG-CG-CG-CG-CG-TTA Deletion/Insertion/Duplikation ATGGTTAATCCT ATGGTGCCTAATCCT ATGGTGCC-GCCTAATCCT Copy number variation (CNV)

Kandidaten-Systeme für Pharmakogenetik Pharmakokinetik Absorption Distribution Metabolismus z.B. CYP2D6 Elimination Blut Hirn Schranke z. B. drug transporter Pharmakodynamik Interaktion mit Ziel Molekülen Beeinflussen Plasma Spiegel Therapeutic drug monitoring

Gene und Pharmakokinetik Absorption Blood brain barrier ABC drug transporter (p-glycoprotein = MDR1) Cytochrome P450 gene family Epoxide hydrolases Flavine-dependent mono-oxygenase 3 Alcohol dehydrogenase Butyrylcholinesterase Dihydropyrimidine dehydrogenase Phase I: Oxidation Reduction Hydrolysis Phase II: Conjugation Sulfatation Methylation Acetylation Arylamine N-acetyltransferase 2 (NAT2) UDP glucuronosyl transferase 1A1 Glutathione S-transferases (GST M1, T1, P1, Z1) Catechol O-methyltransferase Thiopurine S-methyltransferase Sulfotransferases (SULT 1A1, SULT 1A2)

Vorschlag einer Antidepressiva Dosis Anpassung nach CYP2D6 Genotyp PM = 7% Europäer TZA SSRI, SNRI etc… Kirchheiner et al., 2004

Kandidaten-Systeme für Pharmakogenetik Pharmakokinetik Absorption Distribution Metabolismus z.B. CYP450 Elimination Blut Hirn Schranke z. B. drug transporter Pharmakodynamik Interaktion mit Ziel Molekülen Beeinflussen Plasma Spiegel Therapeutic drug monitoring

P-Glycoprotein - ABCB1 Gen Brain (extracellular fluid) passive diffusion tight junctions ATP Endothelial cells glucose Endocytosis aminoacids P-Glycoprotein Capillary

+ - Welche Antidepressive sind Substrate von P-glycoprotein ? trimipramine amitryptiline citalopram venlafaxine paroxetine fluoxetine mirtazapine abcb1a abcb1b Brain/plasma concentration ratios following 11 day adm. Uhr et al., 2004

SNPs in ABCB1 und Therapie-Ansprechen rs2032583 rs2235015 rs2032583 C = 20% aller Patienten Aber 9.5% aller non-Remitter nach 4 Wochen 45% aller Remitter nach 4 Wochen OR = 7.7 Einfluss von SNPs nur wenn Substrat (z. B. Citalopram, Venlafaxin, Paroxetin) Vermehrte Aktivität von ABCB1 = Weniger Antidepressivum im ZNS? Uhr et al., 2008, Neuron

Genetik der Pharmacokinetik Cyp450 – v.a. Cyp2D6, Cyp3A4, Cyp2C19… starke Effekte bei TZA Weniger bei SSRIs und SNRIs Flache Dosis-Wirkungskurve Selbst bei Effekten auf Plasmaspiegel, wenig Effekte auf Nebenwirkungen Auch fragliche klinische Relevanz bei Medikamenten Interaktionen Therapeutic drug monitoring Transporter an Bluthirnschranke Viel versprechend Replikation Prospektive Studien

Kandidaten-Systeme für Pharmakogenetik Pharmakokinetik Absorption Distribution Metabolismus z.B. CYP450 Elimination Blut Hirn Schranke z. B. drug transporter Pharmakodynamik Interaktion mit Ziel Molekülen Beeinflussen Plasma Spiegel Therapeutic drug monitoring

Genetik der Pharmakodynamik Pb: weit weniger Wissen über Wirkmechanismus als über Pharmakokinetik Bis jetzt Kandidaten-Gen orientiert Monoaminerges System Stress-Hormon System Neurogenese Etc…

Gene die Pharmakodynamik beeinflussen Gen Symbol Gen Name Studien mit positiven Assoziationen Gesamt N fϋr positive Assoziationen Studien mit negativen Assoziationen Gesamt N negative Assoziationen Gute Evidenz in N > 2000 FKBP5 FK506 binding protein 5 MARS, LMU[1] STAR*D[2] *German[3] N = 2445 Spanish [4] Chinese [5] only rs1360780 N = 159 HTR2A 5-hydroxytryptamine (serotonin) receptor 2A STAR*D[6], MARS**, Muenster**, Japanese[7, 8], Korean[9], US[10], *German[11] *UK[12] *Japanese[13] N = 3119 Italian [14] *Japanese[15] *Taiwanese[16] *Korean[17] N = 839 GRIK4 glutamate receptor KA1 precursor STAR*D [18] MARS** N = 2300 Mögliche Evidenz N < 2000 SLC6A4 serotonin transporter (5HTTLPR) 16 Studies, Caucasian + Asian (metanalysis)[27] Korean (ss better)[28] N = 1536 STAR*D[29, 30], US geriatric[31] N =2215 COMT catechol-O-methyltransferase Italian-Spanish[40], German[41] [42] *Japanese[43] *US[44] *Italy[45] *Chinese(males)[46] N = 1228 HTR1A 5-hydroxytryptamine (serotonin) receptor 1A Chinese[16, 33], US[10], Canadian[34], Italian[35], Japanese[36] *Japanese[37] *German[38] N = 1030 Arias et al. 2005 N = 130

Probleme in der Praxisrelevanz bisheriger Studien Sehr unterschiedliche Effektstärken in verschiedenen Kollektiven Signifikante aber kleine Effekte - keine Praxisrelevanz Effekt auf Wirkung oder Nebenwirkung? Ethnische Unterschiede Einfluss der Äthiopathogenese der Depression auf Pharmakogenetik

STAR*D Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression N = 4000, davon 1953 mit DNA Level 1 = Citalopram – nur hier Pharmakogenetik Level 2 = Switch oder Augmentation mit Sertralin, Venlafaxin, Bupropion, oder Kognitive Verhaltens Therapie Level 3 = i) Mirtazapin oder b) Nortriptylin ii) Augmentation a) Lithium oder b) Schilddrüsenhormon (T3). Level 4: Tranylcypromin oder Mirtazapin plus Venlafaxine

STAR*D vs. MARS Demographic and clincal Characteristics STAR*D 1953 Outpatients MARS 480 Inpatients P-value 2 or t-test N (%) Male Female Caucasian* Recurrent depression Anxious depression Chronic depression# Family history of depression** History of attempted suicide 1,043 (36.3) 1,833 (63.7) 2,180 (75.8) 2,019 (75.7) 1,530 (53.2) 720 (25.3) 1,585 (55.6) 515 (17.9) 212 (44.2) 268 (55.8) 480 (100%) 301 (62.7) 263 (54.8) 45 (9.4) 192 (40.0) 115 (23.8) 0.032 0.115 < 0.001 0.165 0.754 0.013 Mean (SD) Age (years) Age at onset (years) Number of previous episodes Length of current episode (month) Length of illness (years) HDRS (17-item) score at inclusion 40.8 (13.0) 25.3 (14.4) 6.0 (11.4) 24.6 (51.7) 15.5 (13.2) 21.8 (5.2) 49.1 (14.0) 37.9 (15.4) 2.7 (5.5) 10.5 (17.8) 11.2 (12.0) 24.8 (6.3)

FKBP5 – unterschiedliche Effektstärken GR FKBP5 HSP90 dynein cortisol AAAAA FKBP5 Ultrashort feedback Function and feedback loop

FKBP5 in MARS und STAR*D MARS STAR*D 5 10 15 20 25 30 35 admission week 1 week 2 week 3 week 4 week 5 HAM-D score CC CT TT Binder et al., 2004 Lekmann et al., 2008 Bei welchem Subtyp von Patienten ist FKBP5 besonders aussagekräftig?

Serotonin Transporter – 5-HTTLPR Wirkung oder Nebenwirkung? Lesch 1998

Meta-Analyse Serretti et al,. 2007 Total N=1435 We observed a significant association of the s/s variant of 5-HTTLPR with remission rate (P<0.0001) OR = 2.37 (1.56-3.58) Also response and response at 4 weeks significant Asian and Caucasian (v.a. Europa)

SS Remitter = 18% und SS non-Remitter = 18% HTTLPR Genotype- and Allele-Based Associations for Tolerance, Response, and Remission Phenotypes in the STAR*D Study Sample SS Remitter = 18% und SS non-Remitter = 18% Hu, X.-Z. et al. Arch Gen Psychiatry 2007;64:783-792. Copyright restrictions may apply.

SS wenig NW = 17% und SS viele NW = 24% HTTLPR Genotype- and Allele-Based Association for Adverse Effect Burden in the STAR*D Study Sample and the White Non-Hispanic Subgroup SS wenig NW = 17% und SS viele NW = 24% Schlechteres Ansprechen von SS wg. mehr NW? Hu, X.-Z. et al. Arch Gen Psychiatry 2007;64:783-792. Copyright restrictions may apply.

5HTTLPR: Therapie Ansprechen oder Nebenwirkungen? Therapie Ansprechen Paroxetin NW Paroxetin NW Mirtazapin Murphy, G. M. et al. Arch Gen Psychiatry 2004;61:1163-1169.

Ethnische Unterschiede im Therapie-Ansprechen 5HTR2A : Non-response Allel viel häufiger in Afro-Amerikanern FKBP5: Response Genotyp TT 10% in Europäern, 17% in Afro-Amerikanern 5-HTTLPR: SS seltener in Afro-Amerikaners (9%) gg , etwa 20% bei Europäern CRHR1 SNP (rs12942254) und Baseline und Exit QIDS Score White non-Hispanic Baseline visit AA AC CC QIDS score 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Exit Black non-Hispanic Hispanic Very similar recessive effect in Blacks and Hispanics, but not Whites (mean +- SE) Binder et al., in preparation

Gen x Umwelt Interaktionen Verminderter monoaminerger Tonus Hyperaktives Stresshormon System Verminderte Neurogenese Genetisches Risiko Umwelt Faktoren Depression ? Dysfunktion in Kortico-limbischen Kreisläufen

Gen x Umwelt Interaktionen Verschiedene Kombination von Gen- und Umweltfaktoren Unterschiedlicher Pathomechanismus Angepasste Therapiestrategien?

Unterschiedliche Therapieantwort auf Psychotherapie abhängig von frühkindlichem Trauma Nemeroff et al., PNAS 2003

Biologisches Substrat für diesen Unterschied? Unterschiedliche Therapieantwort auf Psychotherapie abhängig von frühkindlichem Trauma Biologisches Substrat für diesen Unterschied?

5-HTTLPR und Lebensereignisse Dunedin Multidisciplinary Health and Development Study (New Zealand) 847 individuals from 3-26 years examined in 2-3 year intervals For unipolar depression, most studies no or only small effect of 5HTTLPR on Strong effect of life events has been repeatedly and consistently documented And now at least 5 studies have been published that show an interaction between life event and transporter polymorphism, with S-allele increasing the individuals susceptibility to develop depression in the presence of life events. Eventhough the interaction effects are consistent, so far only one polymorphism has been inv. For gene x environment effects in unipolar depression Anzahl von Lebensereignissen Grad von Kindesmisshandlung Caspi et al., Science 2003

5-HTTLPR S und L – gleich häufig in Depression aber unterschiedlicher Pathomechanismus? S-Allel L-Allel Ausreichender Re-uptake Serotonin Verminderter 5-HT Re-uptake Serotonin Ansprechen auf Psychotherapie Ansprechen aud SSRIs Uher Mol. Psychiatry 2008

5-HTTLPR und Therapie Ansprechen S-Allel – verminderter Serotonin Re-uptake Sensibel für Umwelteinflüsse Negativ und positiv Besseres Ansprechen auf Psychotherapie L-Allel – Effizienter Serotonin Re-uptake Nicht sensibel für Umwelteinflüsse Besseres Ansprechen auf SSRIs

Mögliche Kombinationen Genetik Kein Risiko Allel 5-HTTLPR S CRHR1 Risiko Beide Risiko Allele Umwelt Kein Missbrauch Missbrauch Monoamin Mangel Korticale 5-HT1A CRH Überaktivität Pathomechanismus Behandlung SSRIs Psychotherapie CRHR1 Antagonisten

Noch offene Probleme für praktische Anwendung von Pharmakogenetik Unterschiedliche Effektstärken in verschiedenen Studien Wie klinisch relevant ist ein signifikanter genetischer Marker wirklich? Genetik Teil einer Reihe von Prädiktoren Umwelt, Zeit haben Einfluss auf Therapie Ansprechen aber nicht auf Genetik Endokrine Messungen Imaging…. Welche genetische Variante? Ein Gen, verschiedene Varianten assoziiert Suche nach kausalem Polymorphismus und besten genetischen Prädiktoren innerhalb eines Gens. Für welche Untergruppe von Patienten? Genetische und biologische Heterogenität auch im Pathomechanismus der Depression Gene und Umwelt Ergebnisse von nicht Hypothesen-geleiteten Ansätzen (Genome-wide Associations) fehlen noch oder sind nicht klinisch relevant

MARS - The Munich Antidepressant Response Signature Project www MARS - The Munich Antidepressant Response Signature Project www.mars-depression.de Max-Planck Institut für Psychiatrie (München) Prof Dr. Dr. Florian Holsboer Bezirkskrankenhaus Augsburg Prof. Dr. Schmauss, Dr. Thomas Messer Klinikum Ingolstadt Prof. Dr. Pollmächer, Dr. Heike Künzel Abteilung für Depressionsforschung, Schlafmedizin und Neurophysiologie- Universitäre Psychiatrische Kliniken UPK (Basel) Prof. Dr. Edith Holsboer-Trachsler Psychiatrische Universitäts-Poliklinik (Basel) PD Dr. Martin Hatzinger St.Gallische Kantonale Psychiatrische Dienste Sektor Nord (St. Gallen) PD Dr. Dr. Ulrich Michael Hemmeter Sanatorium Kilchberg Psychiatrische Privatklinik (Kilchberg) Prof. Dr. Erich Seifritz