Aktuelle Studien und Studienergebnisse zur Rezidivtherapie Patiententag Düsseldorf 25.11.2006 Multiples Myelom Aktuelle Studien und Studienergebnisse zur Rezidivtherapie Dr. med. Roland Fenk Klinik für Hämatologie, Onkologie und Klinische Immunologie Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf (Direktor: Univ.-Prof. Dr. med. Rainer Haas)

5 % Aller erwachsenen Krebspatienten werden innerhalb von klinischen Studien behandelt Kinder 60% !!!! Ethikkomissionen

5 % Aller erwachsenen Krebspatienten werden innerhalb von klinischen Studien behandelt Notwendigkeit von Studien für die Entwicklung von evidenzbasierten neuen Therapien Kinder 60% !!!! Ethikkomissionen

5 % Aller erwachsenen Krebspatienten werden innerhalb von klinischen Studien behandelt Notwendigkeit von Studien für die Entwicklung von evidenzbasierten neuen Therapien Kinder 60% !!!! Ethikkomissionen Positive Studieneinflüsse durch - Möglichkeit einer verbesserten Therapie durch die experimentelle Behandlung - Placebo-Wirkung der Studienteilnahme - Einhalten eines strukturierten Behandlungsprotokolls - Penible Dokumentation und Nachsorge von Nebenwirkungen

The Myeloma Matrix www.myeloma.org Aktuelle Internationale Studien von neuen Substanzen beim Multiplen Myelom Phase I Phase II Phase III Zulassung CC-4047 AVN944 Breva-Rex Brostallicin CNTO328 GCS-100LE VQD-001 ZIO-101 1D09C3 CP-571 CHR-2797 CHIR-12.12 CHIR-258 ENMD 0995 huN901-DM1 IPI-504 KOS-953 RTA 402 SAHA SGN-40 Trisenox Denosumab Aplidin AP23573 Atiprimod Avastin Bexxar CCI-779 Genovax Erbitux FR901228 Mapatumumab Kineret Nexavar Panzem PXD101 Temodar XL999 Thalidomide Lenalidomide (Revlimid) Doxorubicin liposomal (Doxil/Caelyx) Oblimersen (Genasense) Bortezomib (Velcade) The Myeloma Matrix www.myeloma.org

The Myeloma Matrix www.myeloma.org Aktuelle Internationale Studien von neuen Substanzen beim Multiplen Myelom Phase I Phase II Phase III Zulassung CHR-2797 Thalidomide Lenalidomide (Revlimid) Bortezomib (Velcade) The Myeloma Matrix www.myeloma.org

Thalidomid Contergan 2 Seiten einer Medallie Multiples Myelom Thalidomid Contergan 2 Seiten einer Medallie Happy Birthday Thalidomide Dokumentarfilm 2004

Thalidomid bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem Myelom Multiples Myelom Thalidomid bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem Myelom Ansprechraten Ansprechraten Barlogie et al., Blood 2001 Grobois et al., Hematol J 2002 Mileshkin et al., Blood 2003 Palumbo et al., Hematologica 2001 Dimopoulos et al., JCO, 2003 Weber et al., ASH 2000 Kropff et al., Br J Haematol 2003 Möhler et al., ASH 1999 Srkalovic et al., ASH 2000 N=169 N=75 N=21 N=120 N=77 N=44 N=47 N=60 N=42 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 2 3 4 5 6 7 8 Thal Mono Thal+Dex Thal+ Chemo

Thalidomid bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem Myelom Multiples Myelom Thalidomid bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem Myelom Kinetik des Ansprechens Kumulative Inzidenz Singhal, NEJM 1999 Tage bis zum Ansprechen

Thalidomid - Nebenwirkungen Multiples Myelom Thalidomid - Nebenwirkungen Fruchtschädigung Risiko-Minimierungs-Programm Sichere Kontrazeption auch für Männer ! Sicherheitsaufbewahrung Tabletten nie weitergeben Keine Blut- oder Samenspende Monatliche Schwangerschaftstests

Thalidomid - Nebenwirkungen Multiples Myelom Thalidomid - Nebenwirkungen Tiefe Beinvenenthrombose Kombination mit Chemotherapie Hohe Tumorlast  Antikoagulation notwendig Nervenstörung/schädigung 16% °III-IV Schläfrigkeit/Müdigkeit 13% °III-IV Schwindel/Hypotonie 8% °III-IV Verstopfung 6% °III-IV Hautausschlag Kumar et al., Mayo Clin Proc 2003

Periphere Polyneuropathie Multiples Myelom Periphere Polyneuropathie Kumulative Neurotoxizität limitiert spätere Therapieoptionen Vincristin als Kombinationspartner obsolet Supportive Massnahmen ausschöpfen: α-Liponsäure (z.B. Thiogamma) Vitamin B1+6 (z.B. Neurobion) Cytidin und Uridin (z.B. Keltican) Magnesium (z.B. Magnetrans) Gabapentin (z.B. Neurontin) Carbamazepin (z.B. Tegretal) Amitryptilin (z.B. Saroten) Sertralin (z.B. Zoloft) Analgetica Tetrahydrocannabinol (z.B. Dronabinol) °III hyponatriämie in 4. Kohorte, supportive Masnahmen machen eine Therapie mit neuen Substanzen in Zukunft überhauft erst möglich.

Thalidomid – Induktion vor Hochdosis Multiples Myelom Thalidomid – Induktion vor Hochdosis Cavo ‡ Rajkumar † Therapie VAD : Thal/Dex Dex : Thal/Dex Ansprechen (%) 52:76 * 41:63 * Thrombose (%) 2:15 * 3:17 * Neuropathie (%) 7:4 4:7 Infektionen (%) 5:4 TRM (%) 6:6 4:5 ‡Blood 2005 †JCO 2005 * p < 0.05

Multiples Myelom - Düsseldorf Thalidomid - Monotherapie im 1. unbehandelten Rezidiv nach Hochdosistherapie % 0 Risiko Gesamtansprechen: 83% Mediane Zeit bis zum Rezidiv: 23 Monate Prognostisches Modell: 3 Risikofaktoren - Zytogentische Veränderungen - CRP > 6 g/dl - Remissionsdauer nach HDT < 12 Monate 100 90 OS 80 70 60 50 ≥1 Risiko 40 Für Patienten ohne vorbestehende PNP Erhaltung sonst im Rezidiv 30 ≥2 Risiko 20 p = 0.006 10 10 20 30 40 50 60 Fenk et al., Leukemia 2004

Thalidomid + Chemotherapie Multiples Myelom Thalidomid + Chemotherapie Hyper-CDT Ansprechen (%) CR 4 PR 68 MR 12 SD 11 PD 5 Kropff, Fenk et al., Br J Haematol 2003

Randomisierte Phase III Patienten mit Rezidiv eines Multiplen Myeloms Multiples Myelom Thalidomid – Internationale Zulassungsstudie OPTIMUM Studie Randomisierte Phase III Patienten mit Rezidiv eines Multiplen Myeloms N = 500 Thal 100 Thal 200 Thal 400 Dex Zulassung in Deutschland Dosis – Wirkung Dosis – Nebenwirkung Elektrophysiologische Untersuchungen Lebensqualität

Multiples Myelom Velcade (Bortezumib) „small molecule“ Proteasom-Inhibitor Ergebnisse Phase II Studien SUMMIT n = 202 1.3 mg/m2 27 % CR + PR (35 % +Dex) CREST n = 56 1.3 mg/m2 38 % CR + PR (50% + Dex) 1.0 mg/m2 30 % CR + PR (37% + Dex) Richardson NEJM 2003, Jagannath BJH 2004 Best response ever

Velcade – Phase III APEX Studie Multiples Myelom Velcade – Phase III APEX Studie Progressionsfreies Intervall Median 6.2 versus 3.5 Monate Granulo > 500 Thrombo >50 Gesamtüberleben 1-Jahr: 80 vs 66 % Richardson ASH 2004

Velcade – Phase III APEX Studie Multiples Myelom Velcade – Phase III APEX Studie Wirksamkeit bei Chromosom Δ13 Velcade – Arm Dexamethason - Arm Granulo > 500 Thrombo >50 TTP TTP Richardson ASCO 2005

Velcade – Phase III APEX Studie Multiples Myelom Velcade – Phase III APEX Studie Nebenwirkungen Grad 1-2 NW Schlaflosigkeit Velcade Dexamethason Kopfschmerz Psychose Grad 3 NW Grad 4 NW Fieber Gewichtsverlust PNP Anämie Thrombopenie Appetitlosigkeit Erbrechen Obstipation Übelkeit Diarrhoe 20 40 60 80 100 20 40 60 80 100 Herpes Infektionen 13 % versus 5 %  antivirale Prophylaxe notwendig Herpes Infektionen 13 % versus 5 %

Bortezomib Multiples Myelom Primärtherapie Induktion vor Hochdosis Erhaltung nach Hochdosis Rezidivtherapie Dauer der Therapie / Erhaltungstherapie Monotherapie versus Kombinationstherapie Best response ever

Düsseldorfer Eskalationsschema zur Behandlung von Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Myelom Langsam verlaufendes Rezidiv Fulminates Rezidiv Bortezomib Monotherapie 1 4 8 11 > MR days 21 < MR Bortezomib Dexamethason 1 4 8 11 > MR 1 4 8 11 > MR days 21 days 21 < MR < MR Bortezomib Dexamethason Bendamustin 1 4 8 11 1 4 8 11 days 21 days B 1,3 mg/m² D 40 mg B 50-100mg Median Anzahl der Zyklen: 5 (1-11)

Düsseldorfer Eskalationsschema Bortezomib / Dexamethason / Bendamustin Multiples Myelom - Düsseldorf Düsseldorfer Eskalationsschema Bortezomib / Dexamethason / Bendamustin 50 Patienten nach schwerer Vortherapie ß2-Mikroglobulin Median 6,3g/dl Albumin Median 3,7 g/dl 36% refraktär 92% Hochdosis 80% Thalidomid Erstdiagnose vor Median 58 Monaten Best response ever Gesamtansprechen 82 % Mediane Zeit bis zum Rezidiv: 8 Monate Fenk et al., DGHO 2006

Düsseldorfer Eskalationsschema BDB Multiples Myelom - Düsseldorf Düsseldorfer Eskalationsschema BDB Bei 46% der Patienten ist keine Eskalation notwendig Die Dauer des Ansprechens ist unabhängig von der Eskalationsstufe und der Remissionstiefe 1.0 1.0 … Bortezomib/Dexa/Bendamustin Vs.  Bortezomib/Dexa vs. - Bortezomib mono 0.8 0.8  MR vs. - CR+PR 0.6 0.6 EFS % der Patienten Best response ever 0.4 EFS % of patients 0.4 0.2 0.2 p = 0.5 p = 0.8 5 10 15 20 25 5 10 15 20 25 Monate Monate Fenk et al., DGHO 2006

Hochdosistherapie mit Velcade Multiples Myelom - Düsseldorf Hochdosistherapie mit Velcade Velcade als Chemosensitizer Velcade Leukozyten Peg- filgrastim Melphalan Palifermin Best response ever Stammzellgabe

Revlimid (Lenalidomide, CC-5013) Multiples Myelom Revlimid (Lenalidomide, CC-5013) IMiD „immunmodulatory drug“, Thalidomid-Analogon Phase I n = 24 29 % CR + PR n = 15 30 % CR + PR Phase II n = 83 24 % CR + PR Richardson ASH 2001 + 2003, Zangari ASH 2001 Granulo > 500 Thrombo >50

Revlimid – Phase III Studie MM 090 + 010 Multiples Myelom Revlimid – Phase III Studie MM 090 + 010 Ansprechen Thrombopenie Grad 1-2 höher ca 30% Weber Xth MM Workshop 2005

Revlimid – Phase III Studie MM 090 + 010 Multiples Myelom Revlimid – Phase III Studie MM 090 + 010 Median 14.0 Monate - Rev+Dex 5.1 Monate - Dex % Patienten Thrombopenie Grad 1-2 höher ca 30% Zeit zur Progression (Monate) Weber Xth MM Workshop 2005

Revlimid – Phase III Studie MM 090 + 010 Multiples Myelom Revlimid – Phase III Studie MM 090 + 010 Progressionsfreies Intervall im Revlimid – Arm mit CA ohne CA p = 0.6 Thrombopenie Grad 1-2 höher ca 30% Zeit seit Therapiebeginn Weber Xth MM Workshop 2005

Revlimid – Phase III Studie MM 090 + 010 Multiples Myelom Revlimid – Phase III Studie MM 090 + 010 Nebenwirkungen Hämatologische NW °III / IV Nicht - Hämatologische NW ° III / IV Anämie Thrombo penie Neutro penie Fieber neutropen Fatique PNP Obstipation Pneumonie Granulo > 500 Thrombo >50 Thrombo - embolische Komplikationen Weber Xth MM Workshop 2005 Thrombose Embolie Insgesamt

Start voraussichtlich Januar 2007 Multiples Myelom Revlimid + Dexamethason Einarmige Studie MM 019 – „Expanded Access program“ Einschlusskriterien: Älter 18 Jahre Rezidiv oder Progress nach 2 Zyklen Vortherapie Messbare Tumorparameter Neuropathie < °II Keine frühere Unverträglichkeit von Dexa oder Thal Keine extremen Veränderungen von Blutbild, Nieren- oder Leberwerten Start voraussichtlich Januar 2007 Düsseldorf Studienzentrum Revlimid Dexamethason 25mg Tag 1-21 40 mg Tag 1- 4, 9-12, 17-20 (> 4 Zyklen nur Tag 1-4) alle 4 Wochen

Vergleich der neuen Medikamente Multiples Myelom Vergleich der neuen Medikamente Revlimid (CC-5013) Velcade (Bortezomib) Thalidomid Tablette Infusion Wirksamkeit bei Deletion13 Polyneuropathie Polyneuropathie Myelosuppression Neutropenie Thrombopenie Thromboembolien Gewichtsverlust Fruchtschädigung Fruchtschädigung? Zulassungsstudie Zulassung beantragt zugelassen Antikoagulation, individuelles Risikoprofil, Vorlieben des Patienten, Stand der Zulassung

CHR-2797 Aminopeptidase-Inhibitor Multiples Myelom CHR-2797 Aminopeptidase-Inhibitor Antikoagulation, individuelles Risikoprofil, Vorlieben des Patienten, Stand der Zulassung

CHR-2797 Aminopeptidase-Inhibitor Multiples Myelom CHR-2797 Aminopeptidase-Inhibitor Phase I / II Studie anti-proliferativ + anti-angiogenetisch wirksam Inhibition Protein-Recycling Syngergie mit Chemotherapie im Tiermodell Hauptnebenwirkung im Tiermodell: reversible Anämie Multizentrische Studie (8 Zentren) Dosisfindungsstudie Endpunkt: Sicherheit, Verträglichkeit Patienten mit AML und Multiplen Myelom 3 Monate Tablettentherapie Tiermodell: milde Anämie

Multiples Myelom Durch neue Medikamente wie Thalidomid, Velcade und Revlimid wird die Prognose der Patienten mit Multiplem Myelom kontinuierlich verbessert. Offen ist die Frage nach der besten Reihenfolge der Therapie sowie nach den besten Kombinationspartnern. Zahlreiche neue Medikamente mit innovativen Wirk-mechanismen werden derzeit als experimentelle Therapie im Rahmen von Phase I Studien getestet und werden die Behandlungsergebnisse in Zukunft weiter verbessern.