Aktuelle und geplante Therapiestudien Ludwig Kappos

Aktuelle und geplante Therapiestudien Einführung – Mögliche Ansatzpunkte der Therapie Kürzlich abgeschlossene Studien – neue Ergebnisse Neues zu bekannten Substanzen Neue Medikamente Laufende Studien Demnächst beginnende - geplante Studien - Ausblick

Immunreaktion bei Multipler Sklerose Sekundäre lymphatische Organe (Bsp: LN) T periphere Blutzirkulation Zentrales Nervensystem APC B Y Axon- degeneration M C H A Auswandern von T-Zellen aus sekundären Lymphorganen Anhaften von T-Zellen an Endothelzellen Reaktivierung von T-Zellen D Rekrutierung und Aktivierung von Makrophagen E G Sekretion von Antikörpern F fördern Aktivierung von T-Zellen Axon Myelin- scheide Finde diese Abbildung letztlich einfacher und in jedem Fall informativer. In einzelne teile aufgeteilt und animiert vermutlich auch für Laien nachvollziehbar… Schematische Darstellung der Immunpathogenese der Multiplen Sklerose. Autoreaktive T-Lymphozyten werden in sekundären lymphatischen Organen (SLO) durch professionelle antigen-präsentierende Zellen (APC) aktiviert (A). Im aktivierten Zustand verlassen die T-Lymphozyten die SLO (B) und gelangen über die periphere Zirkulation zu den Endothelzellen der Blut-Hirn-Schranke. Dort haften sie mit Hilfe von Integrinen an (C) und gelangen ins Hirnparenchym, wo sie mutmasslich nochmals von APC aktiert werden (D). Im reaktivierten Zustand sind sie in der Lage weitere Immunzellen wie Makrophagen oder B-Zellen ins Parenchym zu rekrutieren (E, G), die durch die Ausschüttung entzündlicher Mediatoren oder der Sekretion von Antikörpern zur Schädigung der Myelinscheiden in MS-Läsionen beitragen (F). Weiterhin kann als Folge der Entzündung oder unabhängig davon die Schädigung und der Untergang von Axonen und Nervenzellen beobachtet werden (H), was zur fortschreitenden Behinderung im Verlauf der Erkrankung führt. MS INFO TAG - Aus der Forschung für die Praxis

Doppelte Dosis Betaferon Doppelte Dosis Copaxone Therapien bei schubförmig verlaufender MS: Vergangenheit, Gegenwart und nächste Zukunft 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 Betaferon Avonex Mitoxantron Rebif Copaxone 2006 2003 2004 2005 2006 2007 2008 …… Tysabri Doppelte Dosis Betaferon FTY-720 BG0012 Laquinimod Zenapax Cladri-bin Campath Doppelte Dosis Copaxone Teriflunomid und viele andere…

Krankheitsmodifizierende Behandlungen (DMTs) bei Schubförmiger MS (Immunmodulation/-suppression) MS PatientIn IFNB Verfügbare Therapien GA ? ? Natalizumab Künftige Therapien und Strategien Mitoxantron Orale Immun-modulatoren FTY 720* Fumarat Laquinimod Teriflunomid VLA4-Antagonisten Temsirolimus Mycophenolsäure Statine Ag-spezifische Therapien Alterierte Peptid -Liganden MBP, DNA- Impfung T-Zell, TCR- Impfung Monoklonale Antikörper Alemtuzumab Rituximab Ocrelizumab Ofetimumab Daclizumab Zytotoxische Wirkstoffe Cladribin* Pixantron Treosulfan Kombinations- therapie IFNB+Steroide GA+IFNB Neue Wirkstoffe IFNB and GA are the principal agents currently used to treat MS. They will form the mainstay of therapy for years both as monotherapy and in combinations. However, their efficacy, dose and frequency and ease of use can potentially be further enhanced and research and clinical trials are being conducted in these areas. In addition, a number of therapeutic strategies are being investigated in MS and a wide range of agents are being evaluated in phase II/III clinical trials, including oral treatments, cytotoxic agents, antibodies, combination therapy and antigen-specific therapies. This slide kit will summarise the most promising developments in MS therapies. MS: multiple sclerosis; IFNB: interferon beta; MRI: magnetic resonance imaging; IL-12: interleukin-12; IL-23: interleukin-23; GA: glatiramer acetate; Ag: antigen; MBP: myelin basic protein; TCR: T-cell receptor.

Phasen I-III Klinischer Therapiestudien Sicherheit, Dosierung & Wirksamkeit 1-4 Jahre 100e – 1000e Phase III Kurzfristige Sicherheit; Wirksamkeit Mehrere Monate - 2 Jahre bis zu mehreren 100 Phase II Sicherheit Mehrere Monate 20 – 100 Phase I Ziel Dauer Teiln.-zahl

Monoklonale Antikörper bei MS SAM (Selektive Adhäsions Moleküle) -blockierende AK Anti-VLA-4 (-4-integrin): Natalizumab, Tysabri Zelltyp-spezifische AK Alemtuzumab (Campath*) z.Z in Phase III Anti-CD20 (Rituximab*, Ocrelizumab*, Ofetumumab) Phase II (*abgeschlossen) Auf die immunologische Synapse gerichtete AK Anti IL-2R (DAC-HYP, Zenapax) Phase II +

Immunreaktion bei Multipler Sklerose Alemtuzumab Einwanderung in Entzündungsgebiet Bei der MS: Entzündungsvorgänge nicht gegen einen Infektionserreger, sondern gegen körpereigene Strukturen im Gehirn gerichtet Folge: Destruktion der Myelinschicht, Schädigung der Axone MS INFO TAG - Aus der Forschung für die Praxis

Alemtu-zumab (Campath) Phase II (Coles A et al, NEJM 2008)

Immunreaktion bei Multipler Sklerose Rituximab/ Ocrelizumab Einwanderung in Entzündungsgebiet Bei der MS: Entzündungsvorgänge nicht gegen einen Infektionserreger, sondern gegen körpereigene Strukturen im Gehirn gerichtet Folge: Destruktion der Myelinschicht, Schädigung der Axone ? MS INFO TAG - Aus der Forschung für die Praxis

Rituximab Phase 2 Studie bei RRMS* N=104 Patienten Rituximab i.v. (n=69) oder Plazebo (n=35) an Tag 1 und 15 Starker anti-inflammatorischer Effekt: 91% Reduktion mittlere Anzahl Gd+ Läsionen (W 12-24): 5.5 vs. 0.5 Läsionen Direkt AK vermittelter Effekt unwahrscheinlich Demonstriert Rolle von B Zellen im Aufrechterhalten von Entzündung im ZNS *Hauser et al. (2008) NEJM 358: 676-88

Ocrelizumab bei schubförmiger MS – Phase II Studie* Behandlungsdauer (96 Wochen) MRI 8 48 96 -4 2 4 12 16 20 24 72 144 Screen (4 wks) Ocr / Pbo Infusion 1:1:1:1 Randomization stratified by geographical region Design Randomized, double-blind, placebo-controlled ocrelizumab; blinded rater Avonex Sample Size / No. sites N = 220; sites EU, US & ROW Population RRMS, EDSS of 1.0 – 6.0, inclusive, at least two documented relapses within last 3 years, at least one of which occurred within last year prior to screening, MRI evidence of disease burden Schedule and Dose 300 mg x2 followed by 600mg q24 wks 1000mg x2 followed by 1000mg q24 wks Placebo x2 for Cycle 1 only followed by 600mg open label ocrelizumab Avonex 30µg im qwk x 24 wks followed by 600mg open label ocrelizumab 1° endpoint Total number of Gd-enhancing lesions at Wks 12, 16, 20, and 24 2° endpoint ARR by Wk 24; Proportion of pts relapse-free by Wk 24; total # new Gd-enhancing lesions ; Change in total vol T2 lesions; Total number of Gd-enhancing T1 lesions Observed on MRI scans of the Brain at Weeks 4, 8, 12, 16, 20 and 24 Study Duration 144 wks total = 96 wks treatment period + 48 wks for follow-up In a randomized, double-blind, placebo-controlled 48-week trial, 104 patients with RRMS were assigned to receive 2 infusions of 1000 mg of intravenous rituximab (n=69) or placebo (n=35) on days 1 and 15. Primary endpoint was efficacy as judged by the cumulative total of Gd-enhancing lesions at weeks 12, 16, 20, and 24. The secondary endpoints were to evaluate the proportion of patients relapsing at weeks 0-48, new Gd-enhancing lesions, and T2 lesion volume change from baseline through Week 24. *Kappos et al 2010

Autoreactive B-cells and Atacicept Ein Fusionsprotein das Moleküle auf der Oberfläche von B Zellen blockiert, die für die Entstehung von bestimmten Autoimmunerkrankungen verantwortlich sind Stem Cell Pro/Pre B-Cell Immature B-cell Transitional B-cell Mature B-cell Antibody producing Plasma Cell SLE RA MS… Atacicept TACI-Ig indirectly targets mature B cells & antibody-producing plasma cells by inhibiting earlier stages (transitional B-cells) of B cell development Autoreactive B-cells and Autoantibodies Neutralisiert Faktoren, die für das Überleben reifer B- und Plasma- Zellen nötig sind: Blockiert späte Stadien der B Zell Reifung und schont B- Zell Progenitor.Z.;

Als Tabletten erhältliche Präparate Cladribin Fingolimod Fumarsäure Teriflunomid Laquinimod u.a. …

Cladribin Synthetisches Purin-Nucleosid-Analogon Verursacht präferenzielle und anhaltende Lymphozyten- Depletion Stärkerer Effekt auf CD4+ als auf CD8+ T-Zellen Relative Schonung anderer hämatologischer und Immun-Zellen, einschliesslich B-Zellen Senkt den Spiegel proinflammatorischer Zytokine und Chemokine Passiert die Bluthirnschranke Cladribine is a synthetic purine nucleoside analogue. It differs from the naturally occurring purine nucleoside, deoxyadenosine, only by substitution of chlorine for hydrogen at the 2-position of the purine ring. This change leads to accumulation of phosphorylated cladribine in lymphocytes, and their subsequent apoptosis. Both CD4+ and CD8+ T-cells play pathogenic roles in multiple sclerosis (MS). The sustained effects of cladribine on T-cells and chemokines suggest that it may be an effective treatment for MS and other autoimmune diseases. In addition, its relative lack of effects on immune cells such as monocytes and B-cells mean that immune responses to infection are expected to remain largely intact.

Immunreaktion bei Multipler Sklerose Cladribin Einwanderung in Entzündungsgebiet Bei der MS: Entzündungsvorgänge nicht gegen einen Infektionserreger, sondern gegen körpereigene Strukturen im Gehirn gerichtet Folge: Destruktion der Myelinschicht, Schädigung der Axone MS INFO TAG - Aus der Forschung für die Praxis

Cladribin-Tabletten bei RRMS: Phase III (CLARITY) Study day 1 Patients with RRMS Randomized (1:1:1) (n=1326) Screening Weeks 2 courses of cladribine per year 48 Placebo 96 144 – 4 4 courses (then 2 courses) of cladribine CLARITY study (25643) Extension to CLARITY study (27820) 2 3 4 5 6 10 11 12 7 8 9 Jahr 1 1 Jahr 2 Monat 1,75 mg/kg 3,5 mg/kg 4 Zyklen (5 Tage) 2 Zyklen (5 Tage)

Cladribine bei RRMS: Phase III (CLARITY) Effekt auf die Schubrate -58% -55% P<0,001 Annual relapse rate Giovannoni et al., NEJM 2010

Cladribine bei RRMS: Phase III (CLARITY) Behinderungsprogression -33 % -31 % % Pat. Mit bestätigter EDSS-Progression hr= 0,67; p=0,018 hr= 0,69; p=0,026 Giovannoni et al., NEJM 2010

Fingolimod (FTY720) Derivat eines Pilzmetaboliten (Myriocin- von Isaria sinclairii); Strukturelles Analogon von Sphingosin N H 2 HO HCl Key points FTY720 is a metabolite of the ascomycete, Isaria sinclairii. Reference Fujita T, Inoue K, Yamamoto S et al. Fungal metabolites. Part II. A potent immunosuppressive activity found in Isaria sinclairii metabolite. J Antiobiot 1994;47:208–15. Fujita et al. J Antibiot 1994;47:208–15

Fingolimod moduliert S1P-Rezeptoren auf Lymphozyten und neuronalen Zellen Gliale Zellen und Neuronen exprimieren Sphingosin 1-phosphat (S1P) Rezeptoren die für die MS relevante Prozesse modulieren Lymphozyten bleiben in den Lymphknoten  reversible REDISTRIBUTION, die eine Erholung auf normale Spiegel innert Wochen erlaubt Efferent Lymphe Blut Lymphknoten Orales Fingolimod bindet an den S1P1 Rezeptor, damit können Lymphozyten nicht aus den Lymphknoten austreten 21

Immunreaktion bei Multipler Sklerose ? ((Direkt vor Ort (im ganzen Körper) Ortsständige Immunzellen: Makrophagen --> M Makrophagen schütten Botenstoffe aus Botenstoffe gelangen zu Lymphozyten, die sich in Lymphknoten befinden (in Wartestellung))) Was und wie wollen Sie zu FTY sagen? Lymphozyten werden aktiviert --> wandern in Blutgefässe aus Zirkulation der Lymphozyten im Gefässystem FTY 720/ Fingolimod MS INFO TAG - Aus der Forschung für die Praxis

Absolute lymphocyte count (109 / L) Fingolimod Tabletten führen zu einer Verminderung des Anteils zirkulierender Lymphozyten, nicht zu ihrer Schädigung1 End of treatment End of study Fingolimod 0.25 mg Fingolimod 0.5 mg Fingolimod 1.0 mg Fingolimod 2.5 mg 2.0 1.8 1.6 1.4 1.2 Absolute lymphocyte count (109 / L) 1.0 0.8 0.6 Reversible reduction in blood lymphocyte count (recovery) 0.4 As oral fingolimod retains a subset of lymphocytes in the lymph nodes, a reduction in peripheral blood lymphocyte count is an expected pharmacodynamic effect. The reduction in lymphocyte count is apparent within hours of administering the first dose. It falls to its lowest levels after approximately 1 week of treatment and persists at these levels for the rest of the treatment period, with small fluctuations. Important note: the reduction in peripheral blood lymphocyte count by oral fingolimod reflects redistribution of lymphocytes, not depletion. The lymphocyte count starts to increase immediately after treatment is discontinued and typically returns to the baseline value within weeks, consistent with systemic exposure to the drug. 0.2 0.0 1 2 3 5 7 2* 3* 4* 5 10 15 16 20 Days Months 1. Schmoulder R et al. Pharmacodynamic effects of oral fingolimod (FTY720). Poster presented at ECTRIMS 2006; *There were two examinations at each of months 2, 3 and 4 23

Fingolimod hält Lymphozyten zurück, die durch lymphoide Organe zirkulieren Blut <2% aller Lymphozyten (10x109) CCR7- Blood (10x109) Gewebe CCR7+ X Zelltypen, die von Fingolimod in LK zurückgehalten werden Lymph nodes (190x109) Mehr in Gewebe/Blut verbleibend: Effektor memory T-Zellen TEM (CCR7- CD45RA-) TEMRA (CCR7- CD45RA+) zirkulieren durch Lymphknoten: Naive T-Zellen Tn (CCR7+ CD45RA+) Zentrale memory T-Zellen (einschl. Th17) TCM (CCR7+ CD45RA-) B-Zellen Zelltypen, die von Fingolimod geschont werden Mehling M et al, Neurology 2008

Fingolimod (FTY720), Wirkung in Phase II Studie Zeit bis zum ersten Schub % schubfreie Patienten Jährliche Schubrate FTY 1.25 mg FTY 5.0 mg Placebo n=92 n=93 p = 0.01 p = 0.009 100 90 80 70 60 50 40 n=92 n=92 n=93 FTY720 1.25mg vs. placebo: p=0.007 FTY720 5.0mg vs. placebo: p=0.012 Zeit zum ersten bestätigten Schub (Tage) MS INFO TAG - Aus der Forschung für die Praxis

Placebo re-randomised Patients free from Gd+ lesions (%)* Patienten ohne Gd+ Läsionen bei Monat 60 (Kappos L et al, ECTRIMS 2009) 100 Placebo re-randomised to oral fingolimod 95.6% 98.1% 93.0% 89.3% 80 96.1% 91.7% 86.9% 87.5% 88.7% 91.1% 81.0% 89.7% Patients free from Gd+ lesions (%)* 83.1% 85.9% 79.2% 60 Placebo Placebo/fingolimod Fingolimod 1.25 mg 78.2% 76.7% Fingolimod 5.0 mg/1.25 mg 40 47.0% 1 2 3 4 5 6 12 24 36 48 60 (n=220) (n=188) (n=170) (n=149) (n=140) (n=278) (n=266) (n=266) (n=260) (n=261) (n=254) (n=260) Time (months) *Calculated at each time point using the number of patients with an available MRI scan as the denominator Extension phase ITT population. Gd, gadolinium; ITT, intent-to-treat; MRI, magnetic resonance imaging 26

Kappos L et al, NEJM 2010;362

Optional extension phase* Oral fingolimod 0.5 mg once daily TRANSFORMS (phase III study) Study design (Cohen J et al, NEJM 2010;362) 12-month, randomized, double-blind, double-dummy, active-control, parallel-group, multicentre study; central MRI review and independent EDSS raters Ongoing Core phase Optional extension phase* Oral fingolimod 0.5 mg once daily and matching weekly IM placebo injection Oral fingolimod 1.25 mg once daily IFNβ-1a 30 µg IM once weekly and matching daily oral placebo capsule Randomization Month 12 Month 6 MRI Clinical visit EDSS *In the extension phase, participants from the IFNβ-1a IM group were randomized to either fingolimod group EDSS, Expanded Disability Status Scale; IFNβ-1a IM, interferon β-1a intramuscularly; MRI, magnetic resonance imaging

FREEDOMS TRANSFORMS

% Änderung des Hirnvolumens Monate 0-6, 0-12, 12-24, 0-24 384 pt. 371 pt. 327 pt. 334 pt. 395 pt. 383 pt. 356 pt. 357 pt. 383 pt. 358 pt. 329 pt. 331 pt. Kappos L et al, NEJM 2010;362

Fingolimod - Zusammenfassung Wirksamkeit bei schubförmiger MS nachgewiesen, auch Überlegenheit gegenüber IFNB1a i.m. Verträglichkeit in der niedrigeren Dosierung günstig doch sind weitere Langzeiterfahrungen erforderlich Zulassung für die niedrigere Dosis (0.5 mg ) beantragt In der Zwischenzeit: Studie bei primär progredienter MS Beobachtungsstudien, um weitere Erfahrungen vor der Zulassung zu gewinnen (Beginn Sommer 2010) Weitere S1P Modulatoren in Phase II

BG00012 (Fumarsäure) Langjährige Erfahrungen in der Dermatologie DMF (BG-12) O H MMF OR Langjährige Erfahrungen in der Dermatologie Gute Verträglichkeit Anti-inflammatorisch (NfkB) Neuroprotektiv (Nrf2-gesteuerte Stoffwechselwege) ? 33

Annahmen zur Wirkungsweise von Fumarsäure (BG00012) bei MS BG00012 könnte Oligo-dendrozyten und Neuronen vor entzündlicher und metabolischer Schädigung schützen über die Aktivierung von Nrf2 und anti-oxidierender sowie metabolischer Abwehr-Vorgänge Darüberhinaus wirkt BG00012 Entzündungshemmend über die Interaktion mit NfkB-abhängigen Signalen Nrf2 Aktivierung MG NO Glutamate T oligo

Immunreaktion bei Multipler Sklerose ? ((Direkt vor Ort (im ganzen Körper) Ortsständige Immunzellen: Makrophagen --> M Makrophagen schütten Botenstoffe aus Botenstoffe gelangen zu Lymphozyten, die sich in Lymphknoten befinden (in Wartestellung))) Was und wie wollen Sie zu FTY sagen? Lymphozyten werden aktiviert --> wandern in Blutgefässe aus Zirkulation der Lymphozyten im Gefässystem ? Fumarsäure/ BG0012 MS INFO TAG - Aus der Forschung für die Praxis

Krankheitsmodulierende Behandlungen (DMTs) bei schubförmiger MS (Immunmodulation/-suppression) MS PatientIn IFNB Verfügbare Therapien GA ? ? Natalizumab Künftige Therapien und Strategien Mitoxantron Orale Immun-modulatoren FTY 720* Fumarat Laquinimod Teriflunomid VLA4-Antagonisten Temsirolimus Mycophenolsäure Statine Ag-spezifische Therapien Alterierte Peptid -Liganden MBP, DNA- Impfung T-Zell, TCR- Impfung Monoklonale Antikörper Alemtuzumab Rituximab Ocrelizumab Ofetimumab Daclizumab Zytotoxische Wirkstoffe Cladribin* Pixantron Treosulfan Kombinations- therapie IFNB+Steroide GA+IFNB Neue Wirkstoffe IFNB and GA are the principal agents currently used to treat MS. They will form the mainstay of therapy for years both as monotherapy and in combinations. However, their efficacy, dose and frequency and ease of use can potentially be further enhanced and research and clinical trials are being conducted in these areas. In addition, a number of therapeutic strategies are being investigated in MS and a wide range of agents are being evaluated in phase II/III clinical trials, including oral treatments, cytotoxic agents, antibodies, combination therapy and antigen-specific therapies. This slide kit will summarise the most promising developments in MS therapies. MS: multiple sclerosis; IFNB: interferon beta; MRI: magnetic resonance imaging; IL-12: interleukin-12; IL-23: interleukin-23; GA: glatiramer acetate; Ag: antigen; MBP: myelin basic protein; TCR: T-cell receptor.

Kombinations-Behandlungen? 66 Interferon Beta 1a + orales Methylprednisolon (MP) vs 64 Interferon Beta 1a + Plazebo. Hoher Anteil mit vorzeitigem Studienabbruch vor Woche 96 (26% mit MP vs 17% mit Plazebo). Schubrate: 0·22 mit MP vs 0·59 mit Plazebo (62% Reduktion, 95% CI 39–77%; p<0·0001). Schlafstörungen and neuropsychiatrische Symptome häufigste Nebenwirkungen in der MP-Gruppe. Keine Aenderung der Knochendichte nach 96 Wochen. (Lancet Neurol 2009)

Methylprednisolon (MP) in Kombination mit Interferon beta-1a (MECOMBIN;Ravnborg M et al, AAN 2009) Methylprednisolon (500 mg pro Tag für 3 Tage jeden Monat für 3–4 Jahre; n=172) oder Plazebo (n=169) als add-on Behandlung zu i.m. Interferon beta-1a. Schubrate 0·205 in der MP-Gruppe und 0·333 unter Plazebo (relative Reduktion 38%; p<0·01). Zeit bis zur bestätigten Progression unterschied sich nicht unter den Behanlungsgruppen (Hazard ratio 0·8; p=0·33).

Die zwei Seiten der Krankheitsentstehung bei MS ● Entzündung mit Demyelinisierung ● Axonale Degeneration MS INFO TAG - Aus der Forschung für die Praxis

Potentiell neuroprotektive Substanzen z.Z. in Phase II / III Studien : BG0012 (Immunomodulator aber auch neuroprotektiv?) FTY 720 (Immunomodulator aber auch Remyelinisierung fördernd?) Ibudilast (leukotrien- phosphodiesterase- und NO synthase-Inhibitor) Minocyclin (MMP-antagonist, auch neuroprotektiv?) E2007 (AMPA-antagonist, vermindert Exitotoxizität?) Lamotrigin (modulator von Na-Kanälen)

Interdisziplinäres MS Team in Basel

Tysabri PML Inzidenz-Schätzung nach Behandlungsdauer Daten basierend auf 31 PML Fällen bis zum 12.01.10 und Anzahl der exponierten Patienten nach Behandlungsdauer