Aktionstag Chronisch entzündliche Darmerkrankungen 2013 Morbus Crohn und Colitis ulcerosa: Entzündung stoppen – Lebensqualität verbessern 1

Übersicht Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED) Häufigkeit Ursachen Verlauf und Prognose Diagnose Therapie

Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED) Häufigkeit Ursachen Verlauf und Prognose Diagnose Therapie

Der Verdauungstrakt

Definition Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED) Englisch: inflammatory bowel disease (IBD) Chronische, in Schüben verlaufende Entzündung des Verdauungstraktes unbekannter Ursache Krankheitsbilder Hauptformen: Morbus Crohn und Colitis ulcerosa Colitis indeterminata: keine eindeutige Unterscheidung zwischen Morbus Crohn und Colitis ulcerosa möglich (10%)

Morbus Crohn vs. Colitis ulcerosa Meist schubweise verlaufend „Progressiver“ Verlauf (>50%): Entzündungsaktivität führt zu nachhaltiger Darmschädigung Kann alle Abschnitte des Verdauungstraktes betreffen Betrifft in der Regel nur den Dickdarm und das Rektum (Mastdarm) Entzündung aller Schichten der Darmwand Entzündung „nur“ der Darmschleimhaut (Mukosa und Submukosa) Segmentale Ausbreitung der Entzündung Vom Enddarm aus durchgehende, unterschiedlich weit nach oben reichende Ausbreitung der Entzündung Entzündungen an anderen Organen außerhalb des Verdauungstraktes möglich („extraintestinale Manifestationen“) Komplikationen: Fisteln (entzündliche Gänge zw. Hohlorganen und/oder Haut),anale Fissuren (Hauteinrisse), Abszesse (Eiteransammlungen), Stenosen (Engstellen im Darm) Komplikationen: „toxisches Megakolon“ (akute Erweiterung des Dickdarms), Perforation des Dickdarms, Dick-/Enddarmkrebs, Blutungen

Morbus Crohn vs. Colitis ulcerosa typische Befallsmuster Segmentale Verteilung der Entzündung Vom Enddarm ausgehende kontinuierliche Entzündung

Typisches Befallsmuster Morbus Crohn Gesamter Verdauungstrakt kann betroffen sein: vom Mund bis zum After Befall segmental, entzündete und gesunde Abschnitte wechseln sich ab Häufig Übergang vom Dickdarm zum Dünndarm betroffen („Ileozökalbefall“) Enddarm selten befallen Häufig mit Fisteln verbunden

Morbus Crohn vs. Colitis ulcerosa Entzündung der Darmwand

Morbus Crohn vs. Colitis ulcerosa Symptome Breiige / flüssige Durchfälle meist ohne Blut Kleinvolumige, blutig,schleimige Durchfälle Bauchschmerzen, oft krampfartig, häufig im rechten Unterbauch Bauchschmerzen, krampfartig, oft mit Stuhlentleerung, oft im linken Unterbauch Schmerzhafter Stuhldrang („Tenesmus“) Befall der Afterregion („perianal“) Blutungen aus dem After Symptome einer Mangelversorgung mit Nährstoffen (vor allem bei MC) Gewichtsverlust (vor allem bei MC) Fisteln, Abszesse und Stenosen Blutarmut, Müdigkeit und Abgeschlagenheit

Morbus Crohn und Colitis ulcerosa… … sind oft fortschreitende („progressive“) Erkrankungen Typische Entwicklung von Darmschädigung und Entzündungsaktivität bei Patienten mit Morbus Crohn Grafik modifiziert nach Pariente B. et al. Inflamm Bowel Dis 2011;17:1415-1422

„Extraintestinale Manifestationen“ bei CED Beschwerden außerhalb des Verdauungstrakts Können Initialsymptome sein Können in direktem Zusammenhang mit CED-Aktivität stehen Können auch unabhängig von der CED-Aktivität auftreten

Extraintestinale Manifestationen Gelenkbeteiligung Arthritis der peripheren Gelenke Arme, Beine, Hände, Füße (ca. 10-20%) Eher große als kleine Gelenke betroffen Oft nur ein Gelenk (monoartikulär) Asymmetrisch Arthritis der axialen Gelenke An der Wirbelsäule Sakroileitis (ca. 30%): Entzündung der Iliosakralgelenke (Verbindung zwischen Kreuz- u. Darmbein) Ankylosierende Spondylitis/Morbus Bechterew (10-32%): Entzündung/Versteifung der Wirbelsäule) Gelenkbeteiligung Axial Peripher Abb. Wirbel Abb. Iliosakralgelenk

Extraintestinale Manifestationen Hautbeteiligung Pyoderma gangraenosum Schmerzhafte, großflächige Geschwürsbildung und Absterben der Haut mit Narbenbildung Erythema nodosum Akute sehr schmerzhafte Entzündung des Unterhautfettgewebes mit Knotenbildung Häufig an Unterschenkelstreckseiten, am Knie und den Sprunggelenken Häufig verbunden mit allgemeinem Krankheitsgefühl und Fieber Pyoderma gangraenosum Erythema nodosum

Extraintestinale Manifestationen Augenbeteiligung Iridozyklitis (~ 30-50%) Entzündung der Regenbogenhaut (Iris) Uveitis (~ 13%) Entzündung der Uvea, der mittleren Augenhaut (Aderhaut, Ziliarkörper, Iris) Episkleritis Entzündung/ Rötung der Lederhaut

Extraintestinale Manifestationen Weitere Organe Mund Aphthöse Stomatitis (20-30%) Gelblich-weiße, leicht rot umrandete Pusteln und Bläschen auf der Mundschleimhaut, i. d. R. schmerzhaft Leber und Gallenblase, Primär sklerosierende Cholangitis (PSC, chronische Entzündung der Gallenwege) Cholangiokarzinom (Gallenwegskarzinom) Gallensteine Pankreas Bauchspeicheldrüsenentzün dung (Pankreatitis) Niere Nierensteine Knochen Osteoporose (~ 30%) Herz, Gefäße und Blut Thrombose (selten)

Was beeinträchtigt Patienten? Europäische online-Umfrage (EFCCA) in 10 Sprachen 24 europäische Länder Teilnahme von 4990 CED Patienten 63% mit M. Crohn, 37% mit C. ulcerosa Mehrzahl der Patienten (68%) im Alter 19 – 44 J 53% können wichtige Themen nicht besprechen 18% warten über 5 Jahre auf die Diagnose 21 % leiden unter Diskriminierung 64 % Notfall vor Diagnose Wilson BS et al :Life impact study GUT 2012; 61 (Suppl 3) A 157

Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED) Häufigkeit Ursachen Verlauf und Prognose Diagnose Therapie

Epidemiologie Morbus Crohn Colitis ulcerosa Häufigkeit (Anzahl Betroffene in Deutschland) ~150.000 ~168.000 # Prävalenz (Betroffene pro 100.000 Einwohner) 120-200* 160-250 ## Inzidenz (Neuerkrankungen pro 100.000 Einwohner) 5,2-8,6* 3,0-3,9 ## Altersgipfel (Hauptmanifestationsalter) Jugendliche und junge Erwachsenen (meist zwischen 15 und 25 Jahren) Geschlechtsverteilung Männer und Frauen etwa gleich häufig betroffen Geographische Unterschiede „Nord-Süd-Gefälle“ (häufiger in Nordeuropa und Nordamerika als in Südeuropa, Südamerika, Asien und Afrika) Rauchen Häufiger bei Rauchern Häufiger bei Nicht- (Ex-)Rauchern * Hoffmann JC et al., Diagnostik und Therapie… Z Gastroenterol. 2008; 46: 1094-1146 # Scherer et al., Z Gastroenterol 2011; 49: 820–826 # # Dignass et al., Z Gastroenterol 2011; 49: 1276–1341

CED Prävalenz in Nordamerika u. europäischen Ländern 1% Inzidenz von M. Crohn weiter steigend Schneller Inzidenzanstieg in Japan, Südkorea, Neuseeland CED wird sich weltweit weiter verbreiten Molodecky NA et al. Gastroenterology 2012 Elkjaer M et al. Gut 2010;59:1652–61

Invalidität bei CED wird unterschätzt Populations-basierte Studie (n=518) Invaliditätsrisiko: 2,0 (95%CI 1,4-2,7) Invaliditätsrisiko: 1,8 (95%CI 1,4-2,3) Anteil mit Invaliditätsrente (%) Morbus Crohn Anteil mit Invaliditätsrente (%) Colitis ulcerosa Alter (Jahre) Alter (Jahre) Morbus Crohn Andere Erkrankung Allgemeinbevölkerung Colitis ulcerosa Andere Erkrankung Allgemeinbevölkerung

Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED) Häufigkeit Ursachen Verlauf und Prognose Diagnose Therapie

Genetische Veranlagung CED - Ursachen Genaue Ursache unbekannt (idiopathisch) Nicht ein Auslöser, mehrere Faktoren müssen zusammenkommen (multifaktoriell) Erbliche Veranlagung (genetische Disposition) Umweltfaktoren, z. B. Infekte, Nahrungsbestandteile, Lebensstil Störung der Schleimhautbarriere Fehlleitung des Immunsystems führt zu überschießender Immunreaktion/Entzündung Umwelt & Infekte Immun- system Genetische Veranlagung CED

CED - Ursachen Genetische Disposition Umweltfaktoren, bakt. Antigene Aktivierung des mukosalen Immunsystems Defekte in angeborener Immunität (NOD2, Defensine) Defekte Schleimproduktion (abnorme, ausgedünnte, fehlende Schleimschicht) Morbus Crohn Colitis ulcerosa

CED - Ursachen Genetische Veranlagung Nicht die Erkrankung wird vererbt, sondern die Veranlagung, diese zu entwickeln Familiär gehäuftes Auftreten Unterschiedliche Genmutationen identifiziert Morbus Crohn z. B. NOD2/CARD15-Gen Colitis ulcerosa z. B. IL17REL-Gen Gendefekte beeinflussen zelluläre Abwehrprogramme in der Mukosa und führen zu einer Störung der natürlichen Barrierefunktion des Darms

CED - Ursachen Die Rolle des Immunsystems körpereigenes Abwehrsystem Schützt den Körper vor Mikroorganismen (z. B. Bakterien, Viren, Pilze) Fremd- und Schadstoffen malignen (= entarteten, bösartigen) körpereigenen Zellen Komplexes Zusammenspiel von Zellen, nicht zellulären Faktoren und Botenstoffen Unterscheidet zwischen gefährlich und ungefährlich selbst und fremd Zytokine Botenstoffe: regulieren die Kommunikation zwischen den Zellen des Immunsystems Passen zu bestimmten Rezeptoren an der Zelloberfläche, docken dort an und lösen ein Signal aus Werden von unterschiedlichsten Zellen des Immunsystems ausgeschüttet Lösen verschiedene Signale aus Entzündungsfördernd  z. B. TNF-α (pro-inflammatorisch) Entzündungshemmend  z. B. IL-4 (anti-inflammatorisch)

CED – Ursachen Die Rolle des Immunsystems Entzündung Zeichen der Immunreaktion Reaktion des Körpers auf eine Schädigung oder eindringende Erreger Entzündungsreaktion Aktivierung aller beteiligten Zellen und Substanzen des Immunsystems am Infektionsort Aufrechterhaltung des Entzündungsprozesses, bis Schädigung behoben bzw. Erreger abgetötet sind nach Beendigung behält der Körper Pool von Gedächtniszellen (B- und T-Zellen) zurück Chronische Entzündung Ungleichgewicht zwischen entzündungsfördernden und entzündungshemmenden Zytokinen Entzündung bleibt dauerhaft bestehen Bei CED: Überschießende und zu lang anhaltende Aktivierung des darmassoziierten Immunsystems führt zur Chronifizierung der Erkrankung

CED – Ursachen Die Rolle des Immunsystems TNF-α und CED Zu Beginn der Entzündung produzieren bestimmte Zellen des Immunsystems verstärkt TNF-α, eine Kettenreaktion wird ausgelöst TNF-α dockt an Rezeptoren von bestimmten Zellen an und gibt damit Signal, den Entzündungsprozess zu starten Das Immunsystem ist aktiviert, es wird mehr TNF-α ausgeschüttet, die Entzündung wird aufrecht erhalten

Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED) Häufigkeit Ursachen Verlauf und Prognose Diagnose Therapie

Typische Verlaufsformen M. Crohn M. Henriksen et al., Scand J Gastroenterol. 2007; 42: 602-610

TypischeVerlaufsformen C. ulcerosa Remission nach initialem Schub Chronisch kontinuierlich 6 % 55 % Krankheitsaktivität Ansteigender Schweregrad Chronisch intermittierend 37 % 1 % 10 10 Jahre Jahre Solberg IC, et al. Scand J Gastroenerol 2009;44:431-440

Klinische Verlaufsformen M. Crohn Entzündlich Stenosierend (Stenose = Verengung) Penetrierend mit Fisteln und/oder Konglomerattumor (Verklebung bzw. Verwachsung von z. B. Dick- und Dünndarm)

Klinische Verlaufsformen C. ulcerosa Backwash-Ileitis Proktitis (40-50 %) Befall des Enddarms Schmerzhafter Stuhldrang (Tenesmus) Stuhlinkontinenz Blut- und Schleimabgang Linksseiten-Colitis (30-40 %) Befall der linken Dickdarmhälfte Blutige Durchfälle Obstipation Pancolitis (20 %) Befall des gesamten Dickdarms Gewichtsverlust Fieber Massive Blutungen Bauchschmerzen Backwash-Ileitis (10-20 % der Patienten mit Pancolitis) Befall über den Dickdarm hinaus in das letzte Stück des Dünndarms

Komplikationen Morbus Crohn Colitis ulcerosa Engstellen (Stenosen, Dünndarmstrikturen und Obstruktion) Fisteln Abszesse Chronischer Blutverlust Perforation erhöhtes Krebsrisiko bei langjährigem, schwerem Befall insbes. des Colons Colitis ulcerosa Toxisches Megakolon evtl. mit Perforation Dick-/Enddarmkrebs (kolorektales Karzinom) Schwerer Verlauf Blutungen

Fisteln bei Morbus Crohn 4/28/2017 Fisteln bei Morbus Crohn Entero-enteral (zwischen benachbarten Darmschlingen) Entero-kutan (Darm zur Haut) Entero-vesikal (Darm zur Harnblase) Entero-vaginal (Darm zur Vagina) Anorektale Fisteln

Darmkrebsrisiko bei Colitis ulcerosa Steigendes Risiko für kolorektales Karzinom in Abhängigkeit von Krankheitsdauer und -aktivität Regelmäßige Vorsorgeuntersuchungen (Koloskopie mit Biopsieentnahme) Ab einer Krankheitsdauer von 8 bzw. 15 Jahren alle ein bis zwei Jahre (je nach Erkrankungsverlauf)

CED - Prognose I.d.R. keine Heilung (chronische Erkrankung) Keine kurative medikamentöse Therapie Schlimmstenfalls chirurgischer Eingriff Eingeschränkte Lebensqualität; u. U. physische und psychosoziale Auswirkungen Oft variabler und unvorhersehbarer Verlauf Sehr unterschiedliche Krankheitsausprägung Prognosekriterien für schweren Verlauf des Morbus Crohn* Unter 40 Jahre alt bei Diagnosestellung Therapie mit Steroiden beim ersten Schub Perianaler Befall und/oder Fisteln * Beaugerie L. et al., Predictors of Crohn’s disease. Gastroenterology. 2006 Mar; 130(3): 650–66

Inhalte Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED) Häufigkeit Ursachen Verlauf und Prognose Diagnose Therapie

Diagnose Basiert immer auf Ergebnissen verschiedener diagnostischer Verfahren Diagnostische Mittel Anamnese und körperliche Untersuchung Laboruntersuchungen Bildgebende Verfahren (z. B. Darmspiegelung und Ultraschall) Histologie (Gewebeuntersuchung) Aktivitätsscores (Bestimmung der Krankheitsaktivität anhand einer Skala) Diagnose und Diffentialdiagnose Verlaufskontrollen

Anamnese u. körperliche Untersuchung Anamnese (Krankheitsgeschichte) Symptome Reise-, Ernährungs-, Familienanamnese Impfstatus Körperliche Untersuchung Puls, Temperatur, Gewicht, Größe, BMI Abtasten des Bauches (Druck-/Palpationsschmerz, Verhärtungen) Rektale Untersuchung

Labor Blutwerte Parameter Ergebnis Ursache/Auswirkung Blutsenkung (BSG) Erhöht Aktive Entzündung Leukozyten (weiße Blutkörperchen) Erhöht (Leukozytose) Hämoglobin (roter Blutfarbstoff) Erniedrigt Blutverlust (z. B. blutige Durchfälle) C-reaktives Protein (CRP) Albumin (Serumeiweiß) Erniedrigt (Hypoalbuminämie) Mangelernährung, Durchfall oder schlechte Aufnahme Thrombozyten (Blutplättchen) Erhöht (Thrombozytose) Aktive Entzündung, Abszess oder andere infektiöse Komplikation Erythrozytenzahl Erniedrigt (Erythropenie) Intestinale Blutung/Anämie

Labor Stuhldiagnostik Fäkales Calprotectin Abgrenzung zu Darminfektionen Untersuchung z. B. auf Yersinien Campylobacter pathogene Escherichia coli Salmonellen Shigellen Clostridium-difficile-Toxin Aeromonaden Parasiten Überwachung der Entzündungsaktivität Marker eines zellulären entzündlichen Prozesses Wert zeigt das Ausmaß der entzündlichen Aktivität im Darm an Möglicherweise zur Rezidiv-Vorhersage bei Morbus Crohn und Colitis ulcerosa geeignet

Bildgebende Verfahren Endoskopie (Spiegelung) Koloskopie Ileokoloskopie Rektoskopie Sigmoidoskopie Gastroskopie Dickdarm-spiegelung über den After Dickdarm-spiegelung bis zum Übergang in den Dünndarm (terminales Ileum) Spiegelung des Enddarms Spiegelung von Enddarm und Sigma Spiegelung des Magens und des Zwölffingerdarms über den Mund

Bildgebende Verfahren Endoskopie Nachweis von Ulzerationen Pseudopolypen Entzündungen Fissuren Fisteln Abszessen Stenosen Pflasterstein- Phänomen Starke Entzündung Stenose Normales Kolon Mittelgradige Entzündung Abb.: Mit freundlicher Genehmigung von D.C. Baumgart

Bildgebende Verfahren Videokapselendoskopie (VCE) Englisch: Wireless Capsule Endoscopy (WCE) Schlucken einer Kapsel mit Kamera durch den Patienten 2 Bilder pro Sekunde über 8 Stunden Bewegung der Kapsel über Darmperistaltik Übertragung der Bilder an einen Recorder Abb.: Adapted from: Kornbluth A, Legnani P, Lewis BS. Video Capsule Endoscopy in Inflammatory Bowel Disease: Past, Present and Future. Inflamm Bowel Dis. 2004; 10(3): p. 279, fig. 1

Bildgebende Verfahren Endoskopie: Vor- und Nachteile Ileokoloskopie Untersuchung des gesamten Kolons und terminalen Ileums Darm muss vorher entleert werden Detaillierte Abbildung der Mukosa Flüssigkeit zur Darmspülung sowie Luft können Probleme bereiten Entnahme von Biopsien möglich Keine Strahlungsbelastung Videokapselendoskopie Wahrscheinlich bessere Untersuchung des Dünndarms Keine Biopsie möglich – genaue örtliche Zuordnung schwierig Alternative: Ballonenteroskopie Keine Anästhesie notwendig Nicht bei Strikturen/ Stenosen anwendbar Aufzeichnung während täglicher Aktivitäten möglich Teuer und zeitaufwendig Keine Strahlungsbelastung

Bildgebende Verfahren Sonografie (Ultraschall) Nachweis von Darmwandverdickungen Vermehrter Durchblutung Strikturen Abszessen Fisteln Vor- und Nachteile Keine Strahlung Erfahrener Untersucher notwendig Keine Vorbereitung notwendig Schlechter Nachweis leichter Krankheitsaktivität Bestimmte Bereiche von Dünn- und Enddarm können nicht dargestellt werden Übergewicht und Blähungen können Ergebnis beeinflussen Abb.: Parente F. et al., Inflamm Bowel Dis. 2004; 10(4); p. 453, fig.1

Bildgebende Verfahren Röntgen Nachweis von Ulzerationen Pseudopolypen Transmurale Entzündungen und Ödeme Submukosale Ödeme Fissuren Fisteln Stenosen/Darmwandverdickungen Megakolon Vor- und Nachteile Darstellung von Teilen des Dünndarms, die endoskopisch nicht erreicht werden können Belastung durch Strahlung Abb.: Adapted from: Fiedman S, Blumberg RS. Inflammatory bowel disease. In Harrison´s Principles of Internal Medicine, 16th edition (Kasper DL, et al, Eds); New York: McGraw-Hill, 2005, p. 1778, fig. 276-3

Bildgebende Verfahren Computertomografie (CT) Nachweis von Fisteln Stenosen Darmwandverdickungen Vor- und Nachteile Darstellung von Veränderungen außerhalb des Darmhohlraums (im Gegensatz zur Endoskopie) Keine detaillierte Abbildung der Mukosa Belastung durch Strahlung Ähnliche Darstellung wie bei MRT Teurer als Röntgen oder Endoskopie Abb.: Feldman M, Friedman LS, Sleisenger MH.eds. Sleisenger and Fordtran´s Gastrointestinal and Liver Disease. 7th ed. Philadelphia, Pa: Saunders; 2002, p. 2019, fig. 103-4

Bildgebende Verfahren Magnetresonanztomografie (MRT) Nachweis von Darmwandverdickungen Stenosen Fisteln Vor- und Nachteile Keine Strahlungsbelastung Keine detaillierte Abbildung der Mukosa Darstellung von Veränderungen außerhalb des Darmhohlraums (im Gegensatz zur Endoskopie) Teuerste Methode unter den bildgebenden Verfahren Abb.: Schreyer AG. Modern Imaging Using Computer Tomography and Magnetic Resonance Imaging for Inflammatory Bowel Disease AU1. Inflamm Bowel Dis. 2004: p.48 fig. 1B

Histologie Entnahme von Gewebeproben (Biopsien), in der Regel während Endoskopie, und ihre mikroskopische Beurteilung Befunde Morbus Crohn Befunde Colitis ulcerosa Einige Gewebeproben mit Entzündung In allen Gewebeproben Entzündung Kein typisches Verteilungsmuster Gewebeproben mit stärkerem Befall je näher sie am Rektum sind Entzündung in allen Schichten der Darmwand Entzündung auf Mukosa beschränkt Meist normaler Becherzellgehalt Reduzierter Becherzellgehalt Einwanderung von Entzündungszellen ins Gewebe (mononukleäre Infiltrate) Kryptenabszesse Erweiterung der Lymphgefäße (Lymphangiektasie ) Erweiterung kleinster Blutgefäße (Kapillar- und Venoleneinsprossung) Granulationsgewebe/ Fibrose Kein Granulationsgewebe/keine Fibrose

Aktivitätsscores bei CED Subjektive Schwere der Erkrankung (Stuhlfrequenz, Blut im Stuhl, Schmerzen, Gewichtsverlust) nicht immer parallel zu entzündlicher Aktivität (Labor, Fieber, Anämie) Aktivitätsscores versuchen subjektive Schwere und entzündliche Aktiviät objektivierbar, reproduzierbar zu machen Einsatz in Studien (Vergleichbarkeit durch unterschiedliche Aktivitätsscores eingeschränkt) Verlaufskontrolle und Beurteilung des Therapieansprechens Aktivitätsbeurteilung bei M.Crohn Crohn`s Disease Activity Index (CDAI) Harvey-Bradshaw-Index (HBI) Aktivitätsbeurteilung bei C.ulcerosa Mayo Score

Crohn's Disease Activity Index (CDAI) Nach Best* 8 Variablen, u. a. Zahl der ungeformten Stühle, Grad der Bauchschmerzen, Allgemeinbefinden Erhebung über eine Woche Multiplikation der Variablen mit spezifischem Gewichtungsfaktor und Addition zu Gesamtergebnis Bewertung Bei Gesunden = 0/ Maximalwert = 600 Remission < 150 Aktive Erkrankung > 150 Hochaktive Erkrankung > 300 Klinisches Ansprechen = Abfall um 70 bzw. 100 Punkte * Best WR et al., Gastroenterology. 1976;70:439-444.

Harvey-Bradshaw-Index (HBI) Auch Simple Index Aus CDAI entstanden, vereinfachte Form Erfasst einmalig Allgemeinbefinden, Bauchschmerzen, Zahl der ungeformten Stühle, Resistenzen und Begleitsymptome Keine Gewichtung der erfassten Variablen HBI-Werte korrelieren gut zu CDAI (r=0.93, p<0.001) Bewertung: bei Gesunden = 0/Maximalwert = 30 Aktive bis hochaktive Erkrankung ≥ 7 Harvey R, Bradshaw J (1980). "A simple index of Crohn's-disease activity.". Lancet 1 (8167): 514 ; Yoshida EM, Can J Gastroenterol. 1999 Jan-Feb;13(1):65-73

Aktivitätsscores Colitis ulcerosa Mayo Score 4 klinische und endoskopische Variablen werden erfasst Stuhlfrequenz pro Tag (0-3 Punkte) Ausprägung rektaler Blutung (0-3 Punkte) Endoskopischen Befund (0-3 Punkte) Allgemeinzustand beurteilt durch den Arzt (0-3 Punkte) Bewertung bei Gesunden = 0/Maximalwert = 12 Aktive bis hochaktive Erkrankung ≥ 6 Schroeder KW, et al. N Engl J Med 1987;317:1625–9.

Aktivitätsscores Colitis ulcerosa Mayo Score Parameter Score 1 2 3 Stuhlfrequenz Normal für den Patienten 1–2 Stühle mehr als normal 3–4 Stühle mehr als normal ≥ 5 Stühle mehr als normal Rektale Blutungen Keine Spuren in < 50 % der Stühle Sichtbares Blut in der Mehrzahl der Stühle Blut ohne Stuhlgang Endoskopischer Befund Normal/ inaktiv Leichte Erkrankung Mittelschwere Erkrankung Schwere Erkrankung Allgemeine Beurteilung des Arztes Normal Leicht Mittelschwer Schwer Schroeder KW, et al. N Engl J Med 1987;317:1625–9.

Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED) Häufigkeit Ursachen Verlauf und Prognose Diagnose Therapie

Therapieziele bei CED Symptomkontrolle: Rasche Besserung der Akutsymptome (Diarrhoe, Bauchschmerz, Blutung etc.) Erhalt der klinischen Remission (keine Symptome) Mukosaheilung Verhinderung von Komplikationen/Spätfolgen und damit ggf. verbundenen chirurgischen Eingriffen bzw. Krankenhauseinweisungen Senkung des Karzinomrisikos (v.a. bei Colitis ulcerosa) Reduktion des Steroid-Einsatzes (schnelle steroidfreie Remission) Vermeidung von unerwünschten Arzneimittelwirkungen Erhalt/Verbesserung der Lebensqualität und Arbeitsfähigkeit

Therapieziele bei CED Was ist dem Patienten wichtig? Schneller Wirkeintritt/schnelle Symptomkontrolle Anhaltende Kontrolle der Erkrankung Vermeidung von Komplikationen/Operationen Vermeidung von Krankenhauseinweisungen Verbesserung der Lebensqualität Arbeitsfähigkeit, Ausbildung Normales Leben, keine Fremdbestimmung durch die Krankheit …

Therapieoptionen CED Weitere Maßnahmen: Medikamente Ernährungs- therapie Psychologische Unterstützung Operative Verfahren Medikamente

Morbus Crohn Therapieziel: Nachhaltige vollständige Remission Bislang: klinische Remission bei Erreichen von CDAI ≤ 150 Klinische Symptomatik ≠ entzündliche Aktivität der Mukosa Anhaltende Entzündungsaktivität kann zu Funktionsverlust des Darms führen Nachhaltige vollständige Remission = vollständige Abheilung der Darmschleimhaut (Mukosaheilung) Verbessert langfristig die Perspektive hinsichtlich Schubfreiheit und Erkrankungsverlauf Nachhaltige vollständige Remission durch moderne Therapieoptionen ist möglich

Mukosaheilung Hintergrund Möglicher Nutzen einer Mukosaheilung (MH) Frühe MH mit besserem Langzeit-Outcome assoziiert1 Fehlende MH führt zu mehr chirurgischen Interventionen2 MH führt häufiger/länger zu Remission3 Solide Evidenz für MH Benefit, aber Mangelnder Konsens hinsichtl. der besten prädiktiven Biomarker Beurteilung der Mukosaheilung ist invasiv und kostenträchtig Keine einheitliche Definition der MH 1Colombel et al. Gastroenterology 2011 2Baert F et al. Gastroenterology 2010 3Schnitzler F et al. Inflam Bowel Dis.2009

Definition Mukosaheilung Keine validierte Definition von MH oder endosk.Remission M. Crohn: Komplettes Verschwinden aller Ulzerationen ? zu sehr “schwarz / weiß” C. ulcerosa: normales Gefäßmuster, keine Ulcera, keine granulierte Mukosa ? verändert die Persistenz von mildem Erythem u. Granularität die Prognose? veränderte Gefäßzeichnung? D'Haens, G. et al. A review of activity indices and efficacy end points for clinical trials of medical therapy in adults with ulcerative colitis. Gastroenterology 132, 763–786 (2007). Kane, S. Endoscopic healing should be a goal for everyone with ulcerative colitis. Inflamm. Bowel Dis. doi: 10.1002/ibd.20779

M. Crohn Therapiestrategien Individuelle, auf den einzelnen Patienten zugeschnittene Therapie, die potenziellen Nutzen und mögliche Risiken abwägt Konventionelle, konservative „Step-up“-Abfolge von Medikamenten Neuerer Ansatz: „Top-down“-Strategie mit frühzeitigem Einsatz von Biologika und Immunsuppressiva

M. Crohn Therapiestrategien Beeinflussung des Krankheitsverlaufs: Nachhaltigkeit durch frühzeitigen Therapiebeginn Grafik modifiziert nach Jones J., Panaccione R., Curr Opinion Gastroenterol. 2008; 24: 475 - 81

Medikamentöse Therapie CED Aminosalizylate Mesalazin Sulfasalazin Olsalazin Probiotika E. coli Nissle Steroide Prednison Prednisolon Methylprednison Budesonid u.a. Supportiva Loperamid Ballaststoffe Cholestyramin Spasmolytika Schmerzmedikamente Vitamine Medikamentöse Therapie CED Immunmodulatoren + Biologika Azathioprin/ 6-MP Methotrexat Tacrolimus/ Cyclosporin Adalimumab/Infliximab Antibiotika Ciprofloxacin Metronidazol Rifaximin Ernährungstherapie parenteral enteral Chirurgie z. B. bei Stenosen, Dysplasien, Karzinom, refraktäre Verläufe, Therapienebenwirkungen

Cortisonpräparate gute Kurzzeitergebnisse schlechte Langzeitergebnisse keine Remissionserhaltung hohe Nebenwirkungsrate (Cushing, Osteoporose, Infektionen) keine Mukosaheilung keine Veränderung des Krankheitsverlaufes Budesonid bei leichter/mäßiger Aktivität mit weniger Nebenwirkungen

5-ASA Morbus Crohn nur bei leichter Aktivität Colitis ulcerosa Standardtherapie mit guten Kurz- und Langzeitergebnissen Veränderung des Krankheitsverlaufes Chemoprotektiv hinsichtlich Darmkrebs

Azathioprin/6-MP, Methotrexat Induktionstherapie Langzeittherapie Reduktion Steroidbedarf Veränderung des Krankheitsverlaufes evtl. bei fühzeitigem Einsatz (MTX verändert bei rheumatoider Arthritis den Krankheitsverlauf !) Postoperativ Reduktion des Darmkrebsrisikos

Induktionstherapie Langzeittherapie Mukosaheilung Veränderung des Krankheitsverlaufes ?

Behandlungstrategien bei Morbus Crohn Medikamente (Aminosalicylate) Steroide Immunsuppressiva Biologika Sulfasalazin Mesalazin Prednisolon Prednison oder Budesonid Azathioprin 6-Mercaptopurin oder Methotrexat Adalimumab Infliximab 71

Morbus Crohn Probleme der Therapie Aminosalicylate (5-ASA/Sulfasalazin) Geringe Effektivität Toxizität gering Steroide Nebenwirkungen bei Langzeittherapie, kein Remissionserhalt Budesonid Kein Nutzen im Remissionserhalt bei mittelschwerem und schwerem Morbus Crohn Immunsuppressiva (AZA, 6-MP, Methotrexat) Langsamer Wirkeintritt Dosisabhängige Toxizität Methotrexat: nicht bei geplanter Schwangerschaft oder Schwangerschaft (teratogen) TNF-ɑ-Inhibitoren Wirkverlust Infusionsreaktionen (Infliximab), Injektionsreaktionen (Adalimumab), Infektionsrisiko

) Morbus Crohn: Schub mit leichter bis mittlerer Aktivität – ileocoecaler Befall - Remissionsinduktion 5-ASA oder Budesonid 3 – 4 g/Tag 9 mg/Tag Therapieerfolg Kein Ansprechen nach 10 - 14 Tagen Prednisolon 50 – 60 mg/Tag evtl. Evtl. Azathioprin 2 – 3 mg/kg KG/Tag Evtl. Therapieerfolg

Morbus Crohn: Schub mit hoher Aktivität – Remissionsinduktion und Erhaltungstherapie Prednisolon ± Azathioprin Therapieerfolg Kein Ansprechen nach 10 - 14 Tagen Steroidreduktion ≥ 12 Wochen TNF Blocker ± Azathioprin Azathioprin 2 – 3 mg/kg KG/Tag Therapieerfolg Kein Ansprechen *Bei häufigen Schüben: ≥ 4 Jahre TNF Blocker ± Azathioprin Alternativer TNF-Blocker

Colitis ulcerosa Therapiestrategien Operation Ciclosporin Anti-TNF Azathioprin/6-MP Systemische Kortikoide 5-ASA Aminosalicylate (oral u./o. rektal) (5-ASA) Fulminant Schwer Mittelschwer Mild Grafik modifiziert nach Hanauer SB. Aliment Pharmacol Ther 2008;27(suppl 1):15–21

Colitis ulcerosa Therapieentscheidung Trotz evidenzbasierter Medizin u. Leitlinien häufig individuelle Entscheidungen notwendig Krankheitsaktivität Komplikationen, Begleiterkrankungen Krankheitsdauer Evidenzbasierte Leitlinien Bisherige Therapieerfolge und Nebenwirkungen Individuelle Erfahrung des Behandlers Patientenwünsche Alter / Lebensplanung

Behandlungstrategien bei C. ulcerosa Medikamente Aminosalicylate Steroide Immunsuppressiva Biologika Sulfasalazin Mesalazin Bei Unverträglichkeit: Azathioprin 6-Mercaptopurin Methotrexat Cyclosporin Tacrolimus Prednisolon Prednison Budesonid Adalimumab Infliximab Probiotika (E. coli Nissle) 77

Zusammenfassung DGVS-Leitlinie Colitis ulcerosa 2011 5-ASA Steroide Aza/MTX/CyA/Tacrolimus/ Infliximab/Adalimumab Proktitis 1. Wahl 2. Wahl 3. Wahl Linksseiten-Colitis Ausgedehnte Colitis Hohe Aktivität 2. Wahl, oder auch 1. Wahl steroidrefraktär 1. Wahl oder Operation Immunsuppressiva-refraktär Operation

Wirkung von TNF-α-Inhibitoren am Beispiel Adalimumab Biologika bei CED Wirkung von TNF-α-Inhibitoren am Beispiel Adalimumab Adalimumab verbindet sich mit dem Botenstoff TNF-α und fängt ihn ab. Das Zytokin kann nicht mehr an den Rezeptor andocken. Der Krankheitsmechanismus ist unterbrochen, da der Rezeptor nicht aktiviert wird und kein Signal für die Entzündung gibt. Die Entzündung kann abklingen und die Beschwerden verschwinden. Durch die Bindung wird TNF-ɑ „markiert“ und so vom Immunsystem als „schädlich“ erkannt und abgebaut.

Biologika bei CED Infliximab Human/muriner (25% Maus), monoklonaler IgG1-Antikörper Applikation: Infusion Indikation Morbus Crohn Mäßig bis schwerer aktiver MC bei Nichtansprechen, Unverträglichkeit oder Kontraindikation von Immunsuppressiva und Steroiden Aktiver MC mit Fistelbildung, wenn Antibiotika und Immunsuppressiva versagen Kinder und Jugendliche von 6 – 17 Jahren: schwerer aktiver MC bei Nichtansprechen, Unverträglichkeit oder Kontraindikation konventioneller Therapie Indikation Colitis ulcerosa Mäßig bis schwere aktive CU bei Nichtansprechen, Unverträglichkeit oder Kontraindikation der konventionellen Therapie (inkl. Steroide, 6-MP und AZA) Kinder und Jugendliche von 6 – 17 Jahren: schwere aktive CU bei Nichtansprechen, Unverträglichkeit oder Kontraindikation konventioneller Therapie Fachinformation Remicade®, Stand: März 2012

Biologika bei CED Adalimumab Humanisierter monoklonaler TNF-ɑ-Antikörper (IgG1) Applikation: Subkutane Selbstinjektion durch den Patienten Indikation Morbus Crohn Mäßig bis schwerer aktiver MC bei Nichtansprechen, Unverträglichkeit oder Kontraindikation von Immunsuppressiva und Steroiden Indikation Colitis ulcerosa Mäßig bis schwere aktive CU bei Nichtansprechen, Unverträglichkeit oder Kontraindikation der konventionellen Therapie (inkl. Steroide, 6-MP und AZA) Fachinformation HUMIRA®, Stand: April 2012

Infektionen das Infektionsrisiko unter einer Therapie mit immunsuppressiven Medikamenten, einschliesslich Kortisonpräparaten, ist erhöht bei einer Kombinationstherapie aus mehreren immunsuppressiven Medikamenten steigt das Risiko mit Hinzunahme jedes weiteren immunsuppressiven Medikaments deutlich an ältere Patienten und Pat. mit Mangelernährung sind durch Infektionen besonders gefährdet

Infektionen Screening - Impfstatus bei Erstdiagnose bzw. spätestens vor Beginn einer immunsuppressiven Therapie soll bei allen Patienten ein Impfstatus erhoben und ein Infektionsscreening für Hepatitis B und Tuberkulose durchgeführt werden vor Einleitung einer Therapie mit TNFa-AK muß die TBC-Diagnostik aktualisiert werden

Immunsuppressiva u. Biologika bei CED Impfungen Kontrolle und Auffrischung des Impfstatus am besten bei Diagnose, spätestens vor Therapiebeginn Keine Verwendung von Lebendimpfstoffen (z. B. BCG, Masern-Mumps-Röteln-Impfstoff, Windpocken) unter Biologika-Therapie Standardimpfungen analog Vorgaben der Ständigen Impfkommission (STIKO) des Robert Koch-Instituts Effizienz von Impfungen kann allerdings unter Anti-TNF-α-Therapie abgeschwächt sein

Morbus Crohn Ernährungstherapie Empfehlungen der Fachgesellschaft DGVS Ernährungstherapie kann bei Morbus Crohn mit Ileozökalbefall und leichter bis mäßiger Entzündungsaktivität erfolgen Bei Mangelernährung ist eine enterale Sondenernährung und/oder Trinknahrung mit hochmolekularen Lösungen indiziert Ausgleich spezifischer Defizite (Spurenelemente, Vitamine und Eisen), wobei die Gabe von Eisen bei aktiver Erkrankung nur parenteral erfolgen sollte Hoffmann JC et al., Z Gastroenterol. 2008; 46: 1094-1146

Alternative Verfahren – Empfehlungen der DGVS I Probiotika wie E.coli Nissle, Lactobacillus GG oder Saccharomyces boulardii sind in ihrer Wirksamkeit zur Remissionserhaltung nicht gesichert. allerdings: Kleine Studie zur Therapie mit E. coli Nissle bei Morbus Crohn mit Kolonbefall zeigt positiven Effekt auf Remissionserhaltung1; positiver Effekt von Probiotika in Colitis ulcerosa-Studien publiziert. Omega-3-Fettsäuren können zur Remissionserhaltung nicht empfohlen werden. allerdings: In einer Studie zur Remissionserhaltung mit 78 Morbus-Crohn-Patienten wurde die Wirksamkeit von Fischöl-Präparaten bewertet. Es konnte eine signifikante Reduktion der Rezidivrate gezeigt werden2; Studie von Nakazawa und Hibi belegt einen Benefit von Fischölpräparaten bei Morbus Crohn.3 Hoffmann JC et al., Z Gastroenterol. 2008; 46: 1094-1146; 1 Malchow HA. J Clin Gastroenterol 1997; 25: 653–658; 2 Belluzzi A et al., N Engl J Med 1996; 334: 1557–1560; 3 Nakazawa A, Hibi T, J Gastroenterol 2000; 35: 173–175 86

Alternative Verfahren – Empfehlungen der DGVS II Trichuris suis ovata (TSO) führt bei leichter bis mäßiggradiger Krankheitsaktivität (MC / CU) zu einer Remissionsinduktion. allerdings: Das Präparat ist in Deutschland nicht zugelassen und kann nicht empfohlen werden. Weihrauch (Boswellia serrata) ist im akuten Schub (MC) einer Therapie mit Mesalazin zur Reduktion der Krankheitsaktivität nicht unterlegen. allerdings: Das Präparat ist in Deutschland nicht zugelassen; Berücksichtigung bei der Wirksamkeitsbewertung von Boswellia serrata, dass auch Mesalazin bei der Therapie des akuten Schubes nur gering wirksam ist. Akupunktur kann im akuten Schub komplementär zur Reduktion der Krankheitsaktivität eingesetzt werden. Hoffmann JC et al., Z Gastroenterol. 2008; 46: 1094-1146 87

Morbus Crohn und Colitis ulcerosa Operative Maßnahmen Bei Versagen medikamentöser Therapie (therapierefraktärer Verlauf) Bei Komplikationen Bei hohem Darmkrebs-Risiko (Colitis ulcerosa: Dysplasien, Karzinom) Morbus Crohn Colitis ulcerosa Komplikationen: Fisteln, Perforation, Blutungen, Stenosen/Strikturen Toxisches Megakolon, Perforation, Blutungen, Nachweis intraepithelialer Neoplasien Therapierefraktärer Ileozökalbefall (Ileozökalresektion) Therapierefraktärer Verlauf (Kolektomie mit anschl. Anlage ileoanaler Pouch)

CED: operative Maßnahmen Resektion = Entfernung eines Teils des Darms Anastomose = Zusammennähen verbleibender Darmanteile Pouch = Operativ im Bauchraum angelegtes Reservoir als Ersatz für entfernte Darmabschnitte  Sinn: Sammeln von flüssigem Darminhalt des Dünndarms im Reservoir für verzögerte Darmentleerung  meist ileoanaler Pouch (Dünndarmreservoir vor dem Anus) Indikationen: i.d.R. narbige Verengungen (Strikturen), Darmverschluss (Ileus) aufgrund von Strikturen, Perforation, konservativ nicht beherrschbare Entzündungen, Blutungen 89

CED: operative Maßnahmen Ileoanaler Pouch 90

Behandlungsziele M.Crohn C.ulcerosa Historische Ziele: Aktuelle Ziele: Klin.Besserung / Remission + + Aktuelle Ziele: Steroidfreie Remission + + Endoskopische Heilung + + Weniger Krankenhaus + + Weniger Chirurgie + + Zukünftige Ziele: Weniger Strikt/Fisteln/Absz. + Verhinderung Dysplasie / Krebs + + Normale Darmfunktion + + Weniger Infektionen + +

Anämie und CED Lebensqualiät wie bei Tumoranämie ! KlinischesBild und Lebensqualität: Müdigkeit, Kopfschmerz, Schwindel Cognitive Dysfunkton Tachykardie Dyspnoe Menorrhagien, Amenorrhoe Potenzstörungen Lebensqualiät wie bei Tumoranämie !

Anämie bei CED Definition der Anämie Hämoglobin and Hämatokrit-Minimalwerte zur Anämiebestimmung. Hämoglobin Hämatokrit Alter oder Geschlecht (µg/L) (mmol/L) % Kinder 6 Monate bis 5 Jahre 11.0 6.83 33 Kinder 5-11 Jahre 11.5 7.14 34 Kinder 12-13 Jahre 12.0 7.45 36 Frauen 12.0 7.45 36 Schwangere 11.0 6.83 33 Männer 13.0 8.07 39 WHO/UNICEF/UNU 1998 93

Anämie und CED Eisenmangelanämie Anämie chron. Erkrankungen (ACD) Anämie mit biochemisch nachgewiesenem Eisen-Mangel Anämie chron. Erkrankungen (ACD) Störung des Eisen-Stoffwechsels durch Entzündungsmediatoren: Eisen wird im RES zurückgehalten – Einfluss auf Erythropoese und Überleben der Erythrozyten Gasche et al., Inflamm Bowel Dis 2007 94

Anämie bei CED Eisenstoffwechsel des Menschen Stein et al., Z Gastroenterol 2008

Anämie bei CED Eisenresorption Stein et al., Z Gastroenterol 2008

Anämie bei CED Hepcidin in der Regulation der Eisenresorption Abb. 3 Stein et al., Z Gastroenterol 2008

Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen Eisenmangelanämie Eisenresorption bei MC 0 1 2 3 4 5 (h) Serumeisen (µg/dl) Remission Schub 18 % Semrin et al. Inflamm Bowel Dis 12: 2006 98

Anämie bei CED Ätiologie von Anämien bei CED Häufig Eisenmangel Anämie chronischer Erkrankungen Gelegentlich Vitamin B12-/ Folsäuremangel Medikamenten-induziert (Sulfasalazin, Thiopurine) Selten Hämolyse Myelodysplastisches Syndrom Chronische Niereninsuffizienz Aplasie (meist Medikamenten-induziert) Angeborene Hämoglobinopathien oder Störungen der Erythropoese Gasche et al. Inflamm Bowel Dis 2007 99

Anämie bei CED Anämiescreening Statement 1B Hämoglobin, Ferritin and CRP als Screeningparameter Bei Patienten in Remission oder mit mildem Verlauf sollten die Parameter alle 6-12 Monate bestimmt werden Bei ambulanten Patienten im akuten Schub sollte die Bestimmung alle 3 Monate erfolgen Risikopatienten für Vitamin B12- oder Folsäuremangel (z.B. Dünndarmbefall oder –resektion) brauchen adäquates Monitoring Vitamin B12- und Folsäure-Serumlevel sollten mindestens jährlich, oder beim Auftreten einer Makrozytose bestimmt werden [Grad D] Gasche et al. Inflamm Bowel Dis 2007 100

Anämie bei CED Anämieabklärung Statement 1C Anämieabklärung sollte bei verminderten Hämoglobinwerten erfolgen Die Minimalabklärung erfasst Serumferritin, Transferrinsättigung und CRP Weiterführende Abklärung, wenn diese Untersuchungen nicht die Anämieursache aufzeigen, oder die therapeutischen Interventionen keinen Erfolg zeigen Weiterführende Abklärung erfasst Serumtransferrin, Vitamin B12, Folsäure , Haptoglobin, Laktat Dehydrogenase, Kreatinin, Retikulozyten und Leukozyten-Differentialblutbild Bleibt die Anämieursache weiterhin unklar sollte ein Hämatologe hinzugezogen werden [Grad D] Gasche et al. Inflamm Bowel Dis 2007 101

Anämie bei CED Eisenstatus beim Erwachsenen (=>Serum-Ferritins und Transferrin-Sättigung) Serum Transferrin Ferritin Saturation (µg/L) % Verminderte Einsenspeicher beim gesunden Erwachsenen oder bei CED-Patienten in Remission <30 <16 Verminderte Eisenspeicher bei aktiver CED <100 <16 Adäquate Eisenspeicher >100 16-50 Mögliche Eisen-Überladung >800 >50 [Grade B] Gasche et al. Inflamm Bowel Dis 2007 102

Anämietherapie bei CED Patienten in Europa Stein et al # Mo 1097 103

CED Patienten mit Anämie Eisensubstitution 104

Empfehlung Nat.Rev.Gastroenterol.Hepatol. 7,599-610 (2010) 105

Zusammenfassung Anämie als häufigste extraintestinale Komplikation der CED (Prävalenz 8.8 – 73.7%) Anämie erhebliche Beeinträchtigung AZ, Lebensqualität, Zunahme der Hospitalisierung Ursache: Eisenmangelanämie und/oder Anämie der chronischen Erkrankung Erfassung des Eisenstatus: Transferrin –Transferrinsättigung, Serumferritin Therapie: am ehesten Fe i.v.

Aktionstag Chronisch Entzündliche Darmerkrankungen 2013 Kontakt: Gastro-Liga e.V. www.gastro-liga.de Deutsche Gesellschaft zur Bekämpfung der Krankheiten von Magen, Darm und Leber sowie von Störungen des Stoffwechsels und der Ernährung Friedrich-List-Str. 13, 35398 Gießen 107

Mit freundlicher Unterstützung von Aktionstag Chronisch Entzündliche Darmerkrankungen 2013 Mit freundlicher Unterstützung von AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Wiesbaden Dr. Falk Pharma GmbH, Freiburg i. Br. Recordati Pharma GmbH, Ulm Shire Deutschland GmbH, Berlin