Cinacalcet bei Patienten mit primärem Hyperparathyreoidismus und Nebenschilddrüsenkarzinom

Cinacalcet: Indikationsgebiete Cinacalcet (Mimpara ® ) ist das einzige Calcimimetikum indiziert zur Verminderung von Hypercalcämie bei Patienten mit: o Nebenschilddrüsenkarzinom o primärem Hyperparathyreoidismus (pHPT), bei denen eine Parathyreoidektomie (PTx) aufgrund der Serumcalcium-Spiegel (wie in den relevanten Behandlungsrichtlinien definiert) angezeigt wäre, jedoch klinisch nicht angebracht oder kontraindiziert ist. Mimpara® Fachinformation Juli 2014

Nebenschilddrüsenkarzinom

Prävalenz Nebenschilddrüsenkarzinom Unterschiedliche Schätzungen zur Prävalenz: bis 2004 wurden weniger als 700 Fälle weltweit in der Literatur berichtet ca. 290 Patienten zwischen 1930 – 1992 in der englischen Literatur ca. 286 Patienten zwischen 1985 – 1995 in der national Data Base < 1% der pHPT Fälle sind auf ein Nebenschilddrüsenkarzinom zurückzuführen  In Deutschland 0,4% von 972 Patienten (1986 – 1999) Thompson SD et al. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg. 2004;12;93–97; Shane E et al. J Clin Endocrinol Metab ;86; 485– 93 Hundahl SA et al. Cancer 1999;86;538–544; Dotzenrath C et al. Eur J Surg Oncol 2001;27;

Epidemiologie Nebenschilddrüsenkarzinom Männer und Frauen sind ähnlich häufig betroffen Patienten sind generell jünger als die pHPT-Population Krankheitsursache ist unbekannt o Vorgeschichte Halsbestrahlung Adenom/Hyperplasie o Mutationen in Proto-Onkogenen und Tumorsuppressor-Genen Cyclin D1/PRAD1 ( parathyroid adenoma 1 ), RB gene, etc. Großteil der Nebenschilddrüsenkarzinome sind hormonfreisetzende Tumore Shane E J Clin Endocrinol Metab. 2001;86;485–493; Cordeiro AC et al. Am J Surg 1998;175;52-55

Pathogenese Nebenschilddrüsenkarzinom Silverbnerg SJ et al. In: Becker KL, ed. Principles and Practice of Endocrinology and Metabolism 3rd ed. 2001;

Typische Merkmale des Nebenschilddrüsenkarzinoms und des pHPTs Shane E, J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86;485–493 Nebenschild- drüsenkarzinom pHPT Verhältnis Frauen:Männer1:13,5 : 1 Durchschnittliches Alter (Jahre)4855 Asymptomatisch (%)< 5> 80 Serumcalcium (mg/dl)> 14≤ 1 über ULN PTHDeutlich erhöhtLeicht erhöht Ertastbarer Knotenhäufigselten Einfluss auf die Niere (%)*32 – Einfluss auf das Skelett (%) $ 34 – 91< 5 Nieren und Knochenerkrankungen als Begleiterkrankung häufigselten ULN = oberer Normalwert (upper limit of normal) *Beinhaltet Nierensteinleiden, Nephrokalzinose und eine beeinträchtigte Nierenfunktion ohne weitere andere Ursachen $ Beinhaltet Osteitis Fibrosa, Subperiostalresorption, „Salt and Pepper“ Skull und diffuse Osteopenie auf einfachen Röntgenbildern

Primärer Hyperparathyreoidismus (pHPT)

Definitionen und Behandlungsziele „Primär“  Nebenschilddrüsen sind Ursache der Erkrankung pHPT o erhöhte Parathormon (PTH)-Ausscheidung bei hoch normalen oder erhöhten Serumcalciumspiegel Asymptomatischer pHPT 1 o Keine Symptome, die im Zusammenhang mit Hyperkalzämie oder PTH Überschuss stehen o Einige „asymptomatische“ Patienten zeigen unspezifische, neuropsychiatrische Symptome Primäre Behandlungsziele: Normalisierung von Calciumwerten und Reduktion aller pHPT-Symptome 1 Bilezikian JP et al. J Clin Endocrinol Metab 2002;87; ; 2 Perrier ND Surgery 2005;137; 127 –

Ätiologie des pHPT und Prävalenzen Parathyreoides Adenom Parathyreoide Hyperplasie Parathyreoides Karzinom 85% 15% < 1% Sosa JA Udelsman R Curr Probl Surg. 2003;40;

Epidemiologie und Demographie des pHPT 1 Adami S et al. J Bone Min Res 2002;17 (Suppl 2);N18-N23; 2 Lundgren E et al. Surgery 1997;121;287–294; 3 Bilezikian JP et al. J Intern Med. 2005; 257; Inzidenz von pHPT Männer : Frauen1 : 3 3 Männer : Frauen > 55 Jahre1 : 5 1 Prävalenz von pHPT steigt im Alter für beide Geschlechter an, wobei postmenopausale Frauen besonders gefährdet sind Prävalenz Frauen 55 – 75 Jahre 2,1% 1,2 Allgemeine Population0,3% 1 Höchste Inzidenz im Alter von 50 – 60 Jahren 3

Risikofaktoren für pHPT 1 Miedlich S et al. Clin Endocrinol. 2003;59;539–554; 2 Schneider AB et al. J Clin Endocrinol Metab. 1995;80; Bendz H et al. J Intern Med. 1996;240;357–365; 4 Rao DS et al. J Bone Miner Res. 2002;17(suppl 2); N75-N80 5 Bilezikian JP et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87; Genetische Defekte Inaktivierung des MEN1-Gens 1 Aktivierung des Cyclin D1/PRAD1-Onkogens 1 MEN1 = multiple endocrine neoplasia type 1 Cyclin D1/PRAD1 = parathyroid adenoma 1 Vorgeschichte mit Halsbestrahlung 3 Lithiumtherapie 2 Calcium- und Vitamin D-Mangel 4 Beginn der Menopause 5

Initiale Diagnose des pHPT Bilezikian JP et al. N Engl J Med. 2004;350; Erhöhtes Serumcalcium im Labor-Screening Erhöhtes Serumcalcium bei Patienten mit Nierensteinen oder Osteopenie Erhöhtes PTH im Zusammenhang mit Osteoporose

Symptomatik des pHPT 1 Boonen S et al. Eur J Endocrinol. 2004;151;297–304; 2 Lendel I et al. Otolaryngol Clin North Am. 2004;37; Mack LA et al. Surg Clin North Am. 2004;84;803–816; 4 Perrier ND Surgery. 2005;137; Sosa JA, Udelsman R Curr Probl Surg. 2003;40; Neuro- psychiatrisch 3,4

Biochemisches Profil bei Patienten mit pHPT Lal G et al. Trends Endocrinol Metab. 2003;14;417–422; Lendel I et al. Otolaryngol Clin North Am. 2004;37; iPTH = intaktes Parathormon Serumcalcium > 0,2

Behandlungsoptionen 1 Potts JT et al. J Bone Miner Res 1991;6 (suppl 2);S9-S13; 2 Shoback DM et al. J Clin Endocrinol Metab 2003;88; Bilezikian JP et al. J Clin Endocrinol Metab 2002;87;5353–5361; 4 Mimpara ® SMPC Primäre Behandlungsziele: Normalisierung der Calcium-Werte 3 Besserung der pHPT-bedingten Symptome 3 Behandlungsoptionen: Parathyreoidektomie (PTx) 1-3 Standardtherapie für Patienten, die eine oder mehrere Kriterien der NIH Consensus Guidelines erfüllen (asymptomatische Patienten) Ernährungsumstellung 3 Einschränkung von Calcium Cinacalcet 4 Verminderung der Hypercalcämie

NIH Consensus Guidelines für PTx Serumcalcium (über ULN*) 24-Stunden Harncalcium- Ausscheidung Creatinine Clearance Knochenmineraldichte Alter (Jahre) 1,0 mg/dl (0,25 mmol/l) > 400 mg/Tag (10 mmol/Tag) Reduziert um 30% T-score < -2,5 bei einer Lokalisation < 50 1,0 mg/dl (0,25 mmol/l) Nicht mehr indiziert Reduziert auf < 60 ml/min T-score < -2,5 bei einer Lokalisation und/oder früheren Fraktur/Fragilität < 50 *Normalwerte für Serumcalcium: 8,4 – 10,3 mg/dl (2,1 – 2,6 mmol/l) Bilezikian JP et al. J Clin Endocrinol Metab 2009;94;

Cinacalcet: Klinisches Studienprogramm bei pHPT

pHPT Dosisfindungsstudie 7 30 – 50 mg BID (N = 22, 15 Tage) pHPT Dosistitrationsstudie 3 30 – 50 mg BID (N = 78, 1 Jahr) Schwerer pHPT 8 65 mg BID (N = 10, 5 Wochen) pHPT offene Verlängerungsstudie 4 30 mg QD, 30 mg BID, 50/60 mg BID (N = 45, 4 Jahre) Nebenschilddrüsenkarzinom/ therapierefraktärer pHPT offene Dosistitrationsstudie 1,2 30 mg BID – 90 mg QID (N = 46) pHPT prospektive, deskriptive Beobachtungstudie PRIMARA 5 30 mg QD oder 30 mg BID (N = 303, 1 Jahr) Wirksamkeitsstudie für die Behandlung von Hypercalcämie bei Patienten mit pHPT bei denen eine PTx nicht möglich ist 6 (N = 67, 1 Jahr) 1 Silverberg SJ et al. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92; 3803 – 3808, 2 Marcocci C et al. J Clin Endocrinol Metab 2009 ;94; Peacock M et al. J Clin Endocrinol Metab 2005 ;90; 135 – 141, 4 Peacock M et al. J Clin Endocrinol Metab 2009 ;94; Schwarz P et al. 15th European Congress of Endocrinology, Copenhagen, April 2013: Poster P982, 6 Khan A et al. Eur J Endocrinol 2015; 172; 527 – 535, 7 Shoback et al. J Clin Endocrinol Metab 2003;88: , 8 Shoback et al. J Bone Miner Res. 2001; (suppl1). Abstract SA462 und Poster. ASBMR 2001 QD = 1x täglich, QID = 4 x täglich, BID = 2x täglich

Stabile Serumcalcium-Werte am Ende der Titrationsphase Marcocci C et al. J Clin Endocrinol Metab 2009;94;

Reduktion der Serumcalcium-Werte bei Patienten mit therapierefraktärem pHPT Marcocci C et al. J Clin Endocrinol Metab 2009;94; n = Anzahl von Patienten, die bis zu diesem Zeitpunkt keinen Labor-Termin ausgelassen hatten, BL = Baseline, EOTP = end of titration phase, zwischen Woche 2 – 16, schließt Patienten ein, die zuvor ausgeschlossen wurden oder die weiter an der Studie teilnahmen. Schraffierter Bereich entspricht Normalbereich der Serumcalcium-Werte (8,4-10,3 mg/dl; 2,1-2,6 mmol/l) * Studienwochen 88 – 136 wurden ausgeschlossen, weil n ≤ 2

iPTH-Senkung nach Therapiebeginn iPTH = intaktes PTH Marcocci C et al. J Clin Endocrinol Metab 2009;94;

Verbesserung der HRQOL Marcocci C et al. J Clin Endocrinol Metab 2009;94; Studienbeginn bis EOTP

Senkung der Serumcalcium-Werte - über 5 Jahre Peacock M et al. J Clin Endocrinol Metab 2009 ;94;

Senkung der Serum-PTH-Werte – über 5 Jahre Peacock M et al. J Clin Endocrinol Metab 2009 ;94;

Stabilisierung der Knochenmineraldichte – über 5 Jahre Peacock M et al. J Clin Endocrinol Metab 2009 ;94; BMD = Bone Mineral Density

Verträglichkeit Peacock M et al. J Clin Endocrinol Metab 2009 ;94; UEs innerhalb eines Jahres während Placebo-kontrollierter Studie Placebo (n = 24) Cinacalcet (n = 21) Kopfschmerzen38%10% Gelenkschmerzen25%14% Muskelschmerzen25%24% Übelkeit17%29% UEs während 5 Jahre Verlängerungsstudie Placebo (n = 24) Cinacalcet (n = 21) Gelenkschmerzen-38% Muskelschmerzen-27% Diaroeh-22% Obere Atemwegsinfektion-20% Übelkeit-20%

Senkung der Serumcalcium-Werte bei Patienten mit Nebenschilddrüsenkatzinom Silverberg J et al. J Clin Endocrinol Metab: 2007;92: Responder: Patienten, die am Titrationsende (16 Wochen) eine Reduktion des Serumcalciums von ≥ 1 mg/dl aufwiesen

Änderung der Serumcalcium- und PTH-Werte bei Patienten mit Nebenschilddrüsenkarzinom Silverberg J et al. J Clin Endocrinol Metab: 2007;92: Vergleich der Senkung zu Studienbeginn mit der Senkung am Titrationsende

PRIMARA: Reduktion der Serumcalcium-Werte bei Patienten mit pHPT Schwarz P et al. Eur J Endocrinol: 2014; 171(6): Schwarz P et al. 15th European Congress of Endocrinology, Copenhagen, April 2013: Poster P982

PRIMARA: Reduktion der Serumcalcium-Werte bei Patienten mit pHPT Schwarz P et al. Eur J Endocrinol: 2014; 171(6): Schwarz P et al. 15th European Congress of Endocrinology, Copenhagen, April 2013: Poster P982

PRIMARA: Konzentration von iPTH und Phosphat bei Patienten mit pHPT Cinacalcet führte zu reduzierten iPTH-Werten und war mit einer teilweisen Korrektur von Hypophosphatämie assoziiert Schwarz P et al. Eur J Endocrinol: 2014; 171(6): Schwarz P et al. 15th European Congress of Endocrinology, Copenhagen, April 2013: Poster P982

Korrigierte Serumcalcium-Werte bei pHPT Patienten mit Kontraindikation zur PTx Khan A et al. Eur J Endocrinol: 2014; 172(5):527-35

iPTH-Werte bei pHPT Patienten mit Kontraindikation zur PTx Khan A et al. Eur J Endocrinol: 2014; 172(5):527-35

Zusammenfassung Cinacalcet reduzierte signifikant die Serumcalcium-Werte bei Patienten mit pHPT und Nebenschilddrüsenkarzinom, bei denen eine PTx kontraindiziert war Ein Großteil der pHPT-Patienten erreichte über 5 Jahre Serumcalcium-Werte innerhalb des Zielbereiches (8,4 – 10,3 mg/dl) Bei pHPT-Patienten reduzierte Cinacalcet über 5 Jahre signifikant die PTH-Werte Die Behandlung mit Cinacalcet zeigte eine signifikante Verbesserung der Lebensqualität in Bezug auf physische und mentale Bereiche Cinacalcet war gut Verträglich Häufigste UEs innerhalb von 5 Jahren waren Gelenk- und Muskelschmerzen Knochenumsatzmarker blieben über 5 Jahre stabil oder besserten sich ohne weiteren Knochendichteverlust

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