Heinz Reichmann, FRCP, FAAN Neurologische Universitätsklinik Dresden Idiopathisches Parkinson-Syndrom Was gibt es Neues? Dresden, 05.05.2011.

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1 Heinz Reichmann, FRCP, FAAN Neurologische Universitätsklinik Dresden Idiopathisches Parkinson-Syndrom Was gibt es Neues? Dresden, 05.05.2011

2 Figure 2. Change in 18 F-Fluorodopa Uptake in the Brains of Patients with Parkinson ’s Disease after Transplantation,as shown in Fluorodopa PET Scans. Freed et al (2001)

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4 Figure 2  -synuclein–positive Lewy bodies in host substantia nigra and grafted dopaminergic neurons. Li J-Y et al. (2008)

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6 Methods and Results Administration of rotenone intragastrically to one-year-old mice using a gastric tube Rotenone could not be measured by HPLC using blood and brain tissue There was no decrease in complex I activity in muscle and brain Rotarod test was used to show that there was a significant decrease in the rodents‘ ability to remain on the rod between 3 months treated mice and controls A-synuclein aggregation was only detected in treated animals A-synuclein aggregation was detected in the ENS and after longer periods in the intermediolateral nucleus in the spinal cord and the dorsal motor nucleus of the vagus After three months of treatment a-synuclein could be detected in the SN pars compacta combined with a 15% decrease in the number of TH-pos neurons OB and ENS are the only nervous system structures directly exposed to environmental substances

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8 Figure 2: Change in unified Parkinson’s disease rating scale part 3 score in the off state (A) Mean change from baseline for all patients with at least one assessment after surgery. (B) Mean change from baseline in the subgroup of patients who had masked visits after month 12 (n=30), with last observation carried forward for those who had completed assessments only to month 15 (n=16). Solid lines represent patients who were followed up for longer than 12 months. Dotted lines represent patients who were followed for only 12 months. Bars=SE. Marks WJ et al. (2010)

9 Zeit Neuronenfunktion Symptomatisch Diagnose Natürlicher Verlauf des IPS ohne Behandlung Klinische Ratings ? Hyposmie REM Schalf-Verhaltensstörung Depression Obstipation

10 Welcher Patient sollte behandelt werden? Uhrmacher Maurer

11 Monotherapy with any anti-PD drug Grosset. et al JNNP 2007; 78 (5): 465 Treatment-naïve patients Deterioration Baseline918 0 Follow-up period (months) 10 20 30 40 50 60 PDQ-39 single index PD-LIFE: multi-centre prospective audit-based study, on-going, N=198 Behandeln oder nicht behandeln ?

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13 Hauser RA et al. (2009)

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15 ADAGIO: Studien Design 36wöchige doppelblinde Verum-Behandlungsphase 0 2424546066 72 -4 4 3648 Plazebo 1 mg/Tag Woche 2 mg/Tag 1 mg/Tag 36wöchige doppelblinde Plazebo-kontrollosierte Phase 12-442 Frühe, unvorbehandelte Parkinson- Patienten (N=1,176) Randomisation 1:1:1:1 2 mg/Tag

16 Figure 3. Changes in Scores on the Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS) in the Four Study Groups. The mean (±SE) change from baseline in the UPDRS score in the efficacy cohort for the second and third primary end points for patients receiving rasagiline at a dose of 1 mg per day (Panel A) and those receiving 2 mg per day (Panel B) are shown. The dashed lines indicate placebo, and the solid lines indicate rasagiline.

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18 ‘Floor’-Effekt in der UPDRS-Skala Verschlechterung Verbesserung Nur symptomatisch (Potenzielle Verbesserung von X UPDRS-Einheiten) Symptomatisch + KM (Potenzielle Verbesserung von X+Y UPDRS-Einheiten) Zeit Höhere UPDRS vor Behandlungsbeginn KM Wirkung ist nachweisbar X Y Arzneimittel Niedrigere UPDRS vor Behandlungsbeginn KM Wirkung ist nicht nachweisbar Zeit Nur symptomatisch (Potenzielle Verbesserung von X UPDRS-Einheiten) Nur symptomatisch + KM (Potenzielle Verbesserung von X+Y UPDRS-Einheiten) Floor-Effekt X Y Arzneimittel KM=krankheitsmodifizierend

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20 Schapira AHV et al., (2010) Movement Disorders, Vol. 25, No. 11

21 Figure 2. 15-Month Time Course of UPDRS Total Score The ratings, by blinded study investigators, are graphed, with 95%-Cls, as mean change adjusted for baseline and country. Negative values signify improvement from baseline. Schapira et al. (2009) Delayed start Pramipexol Plazebo PROUD-Studie

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23 Grosset et al. (2009)

24 Ropinirol als “controlled release”- Tablette (ReQuip-Modutab ® )

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26 Raschere Aufdosierung mit ReQuip-MODUTAB bis Woche 26 Wochen Gesamt- Tagesdosis (mg) patientenfreundliche Tablettenstärken

27 Monotherapie-Studie: Verbesserung des UPDRS Motor Scores nach Titrationsphase n.s. ReQuip-MODUTABReQuip Abnahme UPDRS Motor Score

28 Add-on-Studie: Signifikanter Therapieeffekt vs. Placebo ab Woche 2 1 2 3 4 6 8 10 12 16 20 24 Woche Placebo ReQuip-MODUTAB Mittlere Änderung vs. Baseline (+/- 2 S.E.) -0.5 -1.5 -2.0 -2.5 -3.0 -3.5 24(LOCF) 0.0 0.5 1.0 Mittlere Änderung von Baseline zu Woche 24 in den “Off”-Zeiten im Wachzustand (ITT) * * * ** * ** * * * * = signifikant

29 Adjustierte mittlere Veränderung gegenüber Baseline (Parkinson Disease Sleep Scale) Placebo +1,33 –3,33 PDSS Score zu Baseline: ReQuip-MODUTAB 99,2 ; Placebo 98,0 in Validierungsstudie: Differenz zwischen Parkinsonpatienten und gesunden Gleichaltrigen ca. 20 Punkte Verbesserung Pahwa et al. Neurology 2007, Chaudhuri et al. JNNP 2002 Schlaf unter ReQuip-MODUTAB verbessert Differenz: 4,66 Punkte p=0,0196

30 30 16 Trenkwalder C. et al. Parkinsonism & Related Disorders 2009; 15:S136 UCB data on file RECOVER-Studie - Wirksamkeit Morgendliche Bewegungsstörungen (UPDRS III) und Schlafqualität (PDSS-2) -8 -7 -6 -5 -4 -3 -2 0 Verbesserun g Änderungen im UPDRS III bzw. PDSS-2 (FAS/LOCF) UPDRS IIIPDSS-2 7,0 1,9 3,9 5,9 (± 7,3) (± 7,6) (± 8,2) (± 7,6) -3,55 (LS-Mean) p=0,0002 - p<0,0001 Rotigotin (n=191) Plazebo (n=96)

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32 Watts RL et al. (2010)

33 Aufbau der Hydrogel Matrix

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35 Hauser RA (2010)

36 FIG. 2. UPDRS II 1 III scores over time (without and with L-dopa data censored). Hauser RA (2010)

37 –rote, linsenförmige, retardiert freisetzende Tabletten –Nichtergoliner Dopaminagonist –Wenig Oedeme –Evtl. bessere kognitive Leistungsfähigkeit –Wirkstärke 50 mg Piribedil-Eigenschaften

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39 FIGURE 1: Kaplan-Meier survival curves show that patients randomized to L- dopa/carbidopa/entacapone (LCE) had greater risk of developing dyskinesia than patients receiving L-dopa/carbidopa (LC) (Cox proportional hazard ratio, 1.29; 95% confidence interval [CI], 1.0 – 1.65; p = 0.038). Survival time estimates for the first quartile of patients were 90.7 weeks (95% CI, 65.3 –104.0) for the LCE group and 117.1 weeks (95% CI, 92.1 – 132.6) for LC-treated patients. Stocchi F et al. (2010)

40 FIGURE 2: (A) Kaplan-Meier survival curves show that among patients who were receiving dopamine agonists at baseline, those randomized to L-dopa / carbidopa / entacapone (LCE) had greater risk of developing dyskinesia than those receiving L- dopa / carbidopa (LC) (Cox proportional hazard ratio, 1.55; 95% confidence interval [CI], 1.13– 2.13; p = 0.006). The estimated first quartile time to onset of dyskinesia was 78.9 weeks for the LCE group and 117.4 weeks for LC. (B) Kaplan-Meier survival curves show that among patients who were not receiving dopamine agonists at baseline, those randomized to LCE did not have a greater risk of developing dyskinesia than those receiving LC (Cox proportional hazard ratio, 0.99; 95% CI, 0.68–1.45; p = 0.96). Stocchi F et al. (2010)

41 Häufigkeit neuropsychiatrischer Symptome bei Patienten mit Parkinsonerkrankung (N=1.331) Riedel et al. 2006

42 Demenz bei Morbus Parkinson Patienten mit Morbus Parkinson (Parkinson’s disease / PD) weisen häufig eine Beeinträchtigung der kognitiven Funktionen auf Bis zu 40% entwickeln eine Demenz Die Symptome der Demenz entwickeln sich nach den motorischen Parkinson-Symptomen Dabei kommt es zu einer deutlichen Beeinträchtigung der Aufmerksamkeit und der exekutiven Funktionen sowie zu Gedächtnis- und Verhaltensstörungen Die Demenz bei PD zeigt viele klinische und pathologische Gemeinsamkeiten mit der Lewy-Körperchen-Demenz (dementia with Lewy bodies / DLB ) Gelb DJ et al. Arch Neurol 1999;56:33–9 Emre M. Lancet Neurol 2003;2:229–37 McKeith I et al Lancet Neurol 2004;3:19-28

43 Die Diagnose der Demenz bei PD Diagnostischer Ablauf: Diagnose von Morbus Parkinson (PD) Diagnose der Demenz (nach >1 Jahr motorischer Symptome) DSM-IV-Kriterien für eine Demenz: Multiple kognitive Defizite – Gedächtnisstörungen – Aphasie, Apraxie, Agnosie oder Störungen von exekutiven Funktionen Signifikante Verschlechterung gegenüber dem ursprünglichen Funktionsniveau “Kognitive Defizite, die so schwerwiegend und umfassend sind, dass sie die DSM-IV-Kriterien für die Diagnose einer Demenz erfüllen” Emre M. Lancet Neurol 2003;2:229–37 DSM-IV 2000

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46 Kriterien für die klinische Diagnose Diffuse Lewy-Körperchen Erkrankung 1. Essenzielle Symptome2. Fakultative Symptome progressives, kognitives Defizit das zu einer Beeinträchtigung sozialer oder beruflicher Kompetenzen führt eindeutige Beeinträchtigung mnestischer Funktionen in Anfangsstadien oder dominierend im weiteren Verlauf Aufmerksamkeitsstörung Dysfunktion des Frontallappens visuospatiale Defizite fluktuierende Intensität der Aufmerksamkeit und Vigilanz intermittierende visuelle Halluzinationen Parkinson-Syndrom mit Rigor, Ruhetremor und Akinese mit variablen Symptomdominanzen ähnlich wie bei Morbus Parkinson häufige Stürze in Anfangs- stadien der Erkrankung Synkopen intermittierende Somnolenzen abnorme Sensitivität für Neuro- leptika systematisierte Verkennungen nichtvisuelle Halluzinationen

47 Figure 3. Schematic representation of the progression of pathology in the three main clinical phenotypes of PD from longitudinal epoch data. Dopamine cell loss in the substantia nigra is represented as the solid color over the midbrain region, with darker colors indicating greater cell loss over time. Pink-colored brain stem Lewy bodies and brown-colored cortical Lewy bodies are represented separately. Larger lighter brown cortical plaques are also shown. Halliday GM, McCann H (2009)

48 ChAT-Aktivität im mediofrontalen Cortex (nmol/h/100 mg) Tiraboschi P et al. Neurology 2000;54:407–11 0 50 100 150 200 250 300 Kontrollen AD Cholinerge Defizite bei der mit PD, DLB und AD einhergehenden Demenz DLB Demenz bei PD

49 In einem 48-wöchigen Studienprogramm wurde die Wirksamkeit von Rivastigmin bei PDD bewiesen. Woche 0-24 Woche 25-48 Randomisiert Doppelblind Plazebo-kontrolliert 3-12mg Rivastigmin Offene Verlängerungsphase Alle Patienten auf Rivastigmin 3-12mg Rivastigmin EXPRESSExtensions-Studie Emre M et al. NEJM 2004; 351: 2509-2518 Poewe et al. Movement Disorders 2006; 21: 456-461

50 Woche 0-24 Woche 25-48 EXPRESSExtensions-Studie

51 Rivastigmin versus Placebo Effekte auf die kognitive Leistung (ADAS- cog) *p = 0,002; **p < 0,001, ITT-RDO Analyse –2.5 –2.0 –1.5 –1.0 –0.5 0.5 1.0 01624 Änderungen von baseline, ADAS-cog Woche: Rivastigmin (n = 329) Placebo (n = 161) Verbesserung Verschlechterung Baseline ** * 0 Emre M et al. NEJM 2004; 351: 2509-2518

52 Baseline -2.5 -2 -1.5 -0.5 0 0.5 1 1.5 2 Woche: 0 16 24 48 Rivastigmine, n =180177178171 Placebo, n = 99 99 96 95 Doppelblind PhaseOffene Verlängerung (alle Patienten erhalten Rivastigmin) Veränderung vs. Baseline, ADCS-ADL Rivastigmin Placebo Verbesserung Rivastigmin verbessert die Alltagskompetenz (ADCS-ADL) über 48 Wochen Poewe et al. Movement Disorders 2006; 21: 456-461

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54 Aarsland et al. (2009)

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56 Menza et al., Neurology 2009;72:886–892

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58 Barone et al. (2009)

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61 Verhaltensstörungen bei M. Parkinson –Spielsucht (Molina et al. 2000) Internetspiele Automatenspiele TV-Shows Kasino –Hypersexualität (Vogel et al. 1983) Libidosteigerung Gesteigerte sex. Aktivität Sex. Aggressivität Punding Stereotype, irrationale motorische Handlungen Hyperphagie (Nirenberg et al. 2005) Exzessives Shopping (Maja et al. 2003) Andere  Internetsurfen  Sport

62 Impulskontrollstörungen beim IPS Prävalenz Weintraub et al. 2006 –ICS-Prävalenz 6,6 % Voon et al. 2006 –ICS-Prävalenz total 6,1% DA-agonist 13,7% Normalkollektiv 0,4-1%

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64 Danke für Ihre Aufmerksamkeit