14. Vorlesung SS 2004 Computational Chemistry Moleküldynamik Es gibt nur zwei Probleme bei MD-Simulationen: das Kraftfeld und ausreichendes Sampling. Pflicht.

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1 14. Vorlesung SS 2004 Computational Chemistry Moleküldynamik Es gibt nur zwei Probleme bei MD-Simulationen: das Kraftfeld und ausreichendes Sampling. Pflicht Vorlesung 2Kraftfelder Heute (V4): -MD- Algorithmen - Behandlung der langreichweitigen elektrostatischen WW -Simulation bei konstanter Temperatur Kür Vorlesung 5statistische Mechanik, Freie Energie-Rechnungen Berechnung von Bindungskonstanten Vorlesung 6Anwendung von MD-Simulationen zur Proteinfaltung

2 24. Vorlesung SS 2004 Computational Chemistry Moleküldynamik (MD) MD-Simulation ist eine der Hauptmethoden für die Untersuchung biologischer Moleküle (Struktur, Dynamik und Thermodynamik) und ihrer Komplexe. MD berechnet das zeitliche Verhalten eines molekularen Systems. MD-Simulationen enthalten detaillierte Informationen über Fluktuationen und Konformationsänderungen von Proteinen und Nukleinsäuren. MD-Simulationen werden auch zur Strukturaufklärung in Röntgenkristallographie und NMR-Experimenten eingesetzt.

3 34. Vorlesung SS 2004 Computational Chemistry Dynamische Prozesse in Biomolekülen Lokale Bewegungen (0.01 to 5 Å, 10 -15 to 10 -1 s) Atomare Fluktuationen Bewegungen der Seitenketten Bewegung der Loops Bewegung starrer Körper (1 to 10 Å, 10 -9 to 1s) Bewegung von Helices Domänenbewegung (hinge bending) Bewegung von Untereinheiten Weiträumige Bewegungen (> 5Å, 10 -7 to 10 4 s) Helix coil Übergänge Dissoziation/Assoziation Faltung und Entfaltung

4 44. Vorlesung SS 2004 Computational Chemistry Historischer Hintergrund: immer am Abgrund des gerade noch Machbaren 1957/1959: Einführung der MD-Methode für die Wechselwirkung von harten Kugeln als Modell von Flüssigkeiten (Alder & Wainwright) 1964 erste Simulation mit realistischem Potential für flüssiges Argon (Rahman, 1964) 1974 erste MD-Simulation von Wasser (Stillinger and Rahman, 1974) 1977 erste MD-Simulation des Proteins BPTI (McCammon, et al, 1977). 1977 SHAKE-Algorithmus 1983 CHARMM, AMBER-Kraftfeld 1984 Freie-Energie-Rechnungen 1985 Car-Parrinello MD 1987 Gromos87-Kraftfeld seit 1990 QM/MM Methode, z.B. für enzymatische Reaktionen 1992 Ewald-Methode ´90er Jahre: MD-Simulation auf parallelen Prozessoren größere Systeme Alder, B. J. and Wainwright, T. E. J. Chem. Phys. 27, 1208 (1957) Alder, B. J. and Wainwright, T. E. J. Chem. Phys. 31, 459 (1959) Rahman, A. Phys. Rev. A136, 405 (1964) Stillinger, F. H. and Rahman, A. J. Chem. Phys. 60, 1545 (1974) McCammon, J. A., Gelin, B. R., and Karplus, M. Nature (Lond.) 267, 585 (1977)

5 54. Vorlesung SS 2004 Computational Chemistry program md einfaches MD program call init Initialisierung t = 0 do while (t.lt.tmax) MD Schleife call force(f,en) berechne die Kräfte call integrate(f,en) integriere Bewegungsgleichungen t = t + delta call sample berechne Mittelwerte enddo stop end Ein einfaches Moleküldynamik-Programm nach [Frenkel, Smit 1996]

6 64. Vorlesung SS 2004 Computational Chemistry subroutine init Initialisierung sumv=0 sumv2=0 do i=1,npart x(i)= lattice_pos(i) platziere Teilchen auf Gitter (oder lese Koordinate ein) v(i)=(ranf()-0.5) ordne Zufallsgeschwindigkeiten zu sumv=sumv+v(i) Geschwindigkeit des CMS sumv2=sumv2+v(i)**2 kinetische Energie enddo sum=sumv/npart Geschwindigkeit des CMS sumv2=sumv2/npart mittlere quadrierte Geschwindigkeit fs=sqrt(3*temp/sumv2) Skalierungsfaktor für Geschwindigkeiten – warum? do i=1,npart setze gewünschte kinetische Energie und setze v(i)=(v(i)-sumv)*fs- Geschwindigkeit des Massenschwerpunkts = 0 xm(i)=x(i)-v(i)*dt Position bei vorherigem Zeitschritt enddo- (für Integrationsalgorithmus) return end Initialisierung eines MD-Programms nach [Frenkel, Smit 1996]

7 74. Vorlesung SS 2004 Computational Chemistry Verwendung von PBC erlaubt es, Simulationen mit relativ kleiner Teilchenzahl durchzuführen, wobei die Teilchen Kräfte wie in Lösung erfahren. Die Koordinaten der Kopien gehen aus denen der Teilchen in der zentralen Box durch einfache Translationen hervor. Kräfte auf die zentralen Teilchen werden durch Wechselwirkungen innerhalb der Box sowie mit den Nachbarboxen berechnet. Der cut-off wird so gewählt, daß ein zentrales Teilchen nicht gleichzeitig mit einem anderen zentralen Teilchen und dessen Kopie wechsel- wirkt. Für eine kubische Box: cut-off < box/2 periodische Randbedingungen (PBC) nach [Frenkel, Smit 1996] Bsp. 2-dimensionale Box. Zentrale Box ist von 8 Nachbarn umgeben.

8 84. Vorlesung SS 2004 Computational Chemistry Wiederholung: Molekülmechanik-Kraftfeld

9 94. Vorlesung SS 2004 Computational Chemistry subroutine force(f,en) Initialisierung en=0 do i=1,npart f(i)= 0 setze Kräfte auf 0 enddo do i=1,npart-1 do j=i+1,npart Schleife über alle Paare xr=x(i)-x(j) berechne Distanz zwischen Teilchen i und j xr=xr-box*nint (xr/box)periodische Randbedingungen r2=xr**2 if (r2.lt.rc2) then überprüfe, ob Distanz < cut-off r2i=1/r2 r6i=r2i**3 ff=48*r2i*r6i*(r6i-0.5) Lennard-Jones Potential f(i)=f(i)+ff*xr Update der Kräfte f(j)=f(j)-ff*xr en=en+4*r6i*(r6i-1)-ecut Update der Energie endif enddo return end Berechnung der Kräfte nach [Frenkel, Smit 1996]

10 104. Vorlesung SS 2004 Computational Chemistry Es gibt N*(N-1) Paar-Wechselwirkungen. Nicht alle müssen bei jedem Iterations- schritt berechnet werden! Spaare Zeit mit Nachbarliste, die Buch führt, welche Teilchen in benachbarten Zellen liegen (links) bzw. in äußerer Kugelschale (rechts). Bei Schritt i+1 braucht nur überprüft zu werden, ob Teilchen aus diesen Zellen nun innerhalb des cut-off liegen. Skaliert mit N. Alle n Schritte ist Neuberechnung der Nachbarliste nötig. Skaliert mit N 2. Nachbarlisten bringen Speedup [Frenkel,Smit 1996] Zell-ListeVerlet-Liste

11 114. Vorlesung SS 2004 Computational Chemistry Satz von Taylor Eine Funktion f sei in einem Intervall [x 0 -, x 0 + ] (n+1)-mal differenzierbar. Dann gilt in diesem Intervall die Taylorentwicklung:

12 124. Vorlesung SS 2004 Computational Chemistry Taylor-Entwicklung der Teilchenkoordinate r(t) Dies ist der Verlet-Algorithmus. Die Geschwindigkeiten kommen nicht vor, können aber aus der Trajektorie berechnet werden: Integration der Bewegungsgleichungen

13 134. Vorlesung SS 2004 Computational Chemistry Leap-frog (Bocksprung-) Algorithmus Für den update der Geschwindigkeiten gilt: Leap-frog Algorithmus

14 144. Vorlesung SS 2004 Computational Chemistry subroutine integrate(f,en) integriere Bewegungsgleichungen sumv=0 sumv2=0 do i=1,npart MD Schleife xx=2*x(i)-xm(i)+delt**2*f(i) Verlet-Algorithmus v(i)=(xx-xm(i))/(2*delt) Geschwindigkeit sumv=sumv+v(i) Geschwindigkeit des CMS sumv2=sumv2*v(i)**2 totale kinetische Energie xx(i)=xx update Positionen enddo temp=sumv2/(3*npart) aktuelle Temperatur etot=(en+sumv2)/(2*npart) Gesamtenergie pro Teilchen return end Integriere die Bewegungsgleichungen nach [Frenkel, Smit 1996]

15 154. Vorlesung SS 2004 Computational Chemistry Leap-frog und Verlet-Algorithmen sind am gebräuchlichsten in typischen MD-Simulationspaketen. Sie benötigen lediglich die ersten Ableitung der Energie nach den Teilchenkoordinaten, also die Kräfte auf die Atome. In Simulationen im NVE-Ensemble (also bei konstanter Teilchenzahl N, konstantem Volumen V und konstanter Energie E) bleibt die Energie bei Verwendung von Simulationszeitschritten t 0.5 fs erhalten. Bei Einfrieren der Bindungslängen (SHAKE-Algorithmus) kann man sogar bis t 2.0 fs verwenden. Es existieren kompliziertere Algorithmen, die höhere Ableitungen der Energie verwenden. Diese Algorithmen erlauben es, längere Zeitschritte bis ca. t 5.0 fs zu verwenden. Allerdings ist der Aufwand, die höheren Ableitungen zu berechnen, gewöhnlich grösser als die Einsparung durch die kleinere Anzahl an Schritten. Algorithmen für MD

16 164. Vorlesung SS 2004 Computational Chemistry MD-Simulationen haben mehrere Aufgaben *Generierung von Konformationen, Suche im Konformationsraum *Dynamische Simulation von Systemen im Gleichgewicht *Nicht-Gleichgewichts-Simulationen Moleküldynamik

17 174. Vorlesung SS 2004 Computational Chemistry Dynamik während 200 ps (gesamte Simulation dauert 10 ns) De Groot & Grubmüller, Science 294, 2353-2357 (2001)

18 184. Vorlesung SS 2004 Computational Chemistry Empirische Kraftfelder beschreiben die nichtgebundene Wechselwirkung meistens durch 2 Terme: -ein Lennard-Jones-Potential C 12 /r 12 - C 6 /r 6 -die Coulombsche Wechselwirkung aller Teilchen miteinander mittels ihrer Punktladungen q i Der Lennard-Jones Term fällt sehr schnell mit zunehmender Entfernung ab und kann guten Gewissens für r 1 nm vernachlässigt werden. Die elektrostatische Wechselwirkung fällt jedoch nur mit r -1 ab. Die Verwendung einer Abschneidefunktion (cut-off) führt daher oft zu Artefakten. Langreichweitige elektrostatische Wechselwirkung

19 194. Vorlesung SS 2004 Computational Chemistry - Aufheizung des Systems durch Austritt dipolarer Gruppen mit Vorzugsrichtung und Wiedereintritt mit beliebiger Orientierung - strukturelle + dynamische Abweichung von experimentellen Daten! Zu große Ordnung des Systems, da jede cut-off-Sphäre quasi von Vakuum umgeben ist. Probleme bei Equilibrierung von kritischen Systemen, die z.B. viele polare Gruppen enthalten, deren Ladungen in der Lösung durch Gegenionen abgesättigt werden, wie DNA-Lösungen oder Biomembranen. In MD-Simulationen von DNA mit cut-off wird z.B. während ns Simulation keine stabile Konformation gefunden; große Abweichung von Kristallstrukturen. - prinzipielles Problem bei Berücksichtigung der langreichweiten Elektrostatik: die empirischen Kraftfelder wurden ursprünglich in den 80er und 90er Jahren alle in Simulationen mit cut-off geeicht. Die Übereinstimmung beispielsweise der Diffusionskonstante von Wasser mit dem Experiment wird daher durch Einschalten der langreichweitigen Elektrostatik nicht besser, sondern geringer. Cut-off Artefakte

20 204. Vorlesung SS 2004 Computational Chemistry Bei dieser Methode stellt man sich das System unendlich weit in drei Dimensionen fortgesetzt, also periodisch, vor. Die Summationsmethode der gesamten Wechselwirkung in Kristallen wurde in den 20er Jahren von Ewald entwickelt. Der entscheidende Schritt ist, den kritischen Term r -1 in zwei rasch konvergierende Terme zu zerlegen. Ewald-Summe

21 214. Vorlesung SS 2004 Computational Chemistry Die Fehlerfunktion erf(x) ist definiertFür die entsprechende als das Integral über eine Gaußverteilung Fehlerfunktion erfc(x) gilt: mit dem Mittelwert 0 und der Varianz ½. Mit erfc(x) + erf(x) =1 zerlegt man nun 1/r in zwei Terme: Für r fällt erfc(r) schnell ab. Der erste Term konvergiert daher im reellen Raum schnell. erf(r)/r ist eine stetige Funktion. Ihre Fouriertransformierte fällt daher schnell ab. Ewald-Summe

22 224. Vorlesung SS 2004 Computational Chemistry Der Coulomb-Term wird damit in drei Terme zerlegt: (a)Eine Summe im reellen Raum, die die Coulomb-Wechselwirkungen zwischen benachbarten Atomen innerhalb eines cut-off Radius beschreibt (b)Eine Summe im reziproken Raum, die die Wechselwirkung mit dem restlichen System beschreibt: Hierbei ist V das Volumen der Simulationsbox, m = (l, j, k) ein Vektor im reziproken Raum, und Ewald (2)

23 234. Vorlesung SS 2004 Computational Chemistry (c) Die Selbst-Energie der artifiziell hinzugefügten Gegenladungen: Mittels des Wertes von kann man den Anteil von direkter und reziproker Summe verschieben. In der Praxis benutzt man einen cut-off von ca. 1nm für den reellen Raum. Ewald (2)

24 244. Vorlesung SS 2004 Computational Chemistry Eine physikalische Interpretation dieses Vorgehens ist oben dargestellt: Die Punktladungen werden in der direkten Summe ergänzt durch Gaußfunktionen mit umgekehrtem Vorzeichen, so dass sich die integrierte Ladungsdichte aufhebt. Die Wechselwirkung dieser hinzugefügten Gaußfunktionen wird dann im reziproken Raum berechnet. Ewald (3)

25 254. Vorlesung SS 2004 Computational Chemistry Es gibt weitere Techniken - Particle-Mesh-Ewald, eine vor allem für größere Systeme sehr effiziente Variante der ursprünglichen Ewald-Summe - Fast-Multipole-Methode - Reaktionsfeld-Methoden, nur für isotrope Systeme wie Flüssigkeiten... die alle in bestimmten Bereichen Vorteile bieten. Es stehen damit eine Reihe von zuverlässigen Methoden zur Berücksichtigung langreichweitiger elektrostatischer Effekte in Simulationen zur Verfügung. Wichtig: Durch Verwendung einer künstlichen Periodizität werden die strukturellen, dynamischen und vermutlich thermodynamischen Eigenschaften der Systeme verändert! Dies muß jedoch nicht von Nachteil sein, sofern man die relative Größe dieser Effekte kennt und evtl. bei der (Neu-) Parametrisierung von Kraftfeldern berücksichtigt. Langreichweite Elektrostatik

26 264. Vorlesung SS 2004 Computational Chemistry Feller, Pastor, Rojnuckarin, Bogusz, Brooks, J.Phys.Chem. 100, 17011 (1996) Effect of Electrostatic Force Truncation on Interfacial and Transport Properties of Water EW: Simulation mit Ewald-Summe SH: Cut-off Simulation mit potential shifting, d.h. WW mit (1-r 2 / r c 2 ) 2 skaliert Einfluss der Elektrostatik

27 274. Vorlesung SS 2004 Computational Chemistry Elektrostatisches Potential an Grenzflächen Wasser:Flüssigkeit - DampfWasser - Lipid

28 284. Vorlesung SS 2004 Computational Chemistry Es beschreibe der klassische Hamiltonian H(p N, q N ) die Wechselwirkung von N Teilchen mit den verallgemeinerten Koordinaten q N und konjugierten Impulsen p N. Bei einer Temperatur T lautet die Zustandssumme im kanonischen Ensemble: N! gilt, wenn die Teilchen ununterscheidbar sind. Dies ist in Simulationen nicht der Fall, da man die Teilchen stets numerieren kann. Die normalisierte Phasenraumdichte (p N, q N ) gibt die Wahrscheinlichkeit an, das System in einem bestimmten Punkt des Phasenraums mit den Koordinaten q N und Impulsen p N anzutreffen. Diese Wahrscheinlichkeit ist proportional zum Boltzmannfaktor und bestimmt die Verteilung der Zustände im Gleichgewicht. Statistische Mechanik I

29 294. Vorlesung SS 2004 Computational Chemistry Den Erwartungswert A T einer Eigenschaft A(p N, q N ) bei konstanter Temperatur erhält man aus: Wenn das System konservativ ist, kann man den zugehörigen Hamiltonian in zwei Teile aufteilen: Standardausdrücke stellen die Verbindung zwischen statistischer Mechanik und Thermodynamik her. So gilt im kanonischen Ensemble: Für die freie Enthalpie bleibt: Statistische Mechanik II

30 304. Vorlesung SS 2004 Computational Chemistry Bislang wurden die Zustände des klassischen Systems unter den Bedingungen N (Teilchenzahl) = konstant V (Volumen) = konstant E (Gesamtenergie) = konstant simuliert. Wenn man annimmt, daß zeitliche Mittelwerte = Ensemblemittelwerte sind, dann entsprechen Mittelwerte über eine konventionelle MD-Simulationen den Ensemble- Mittelwerten eines mikrokanonischen Ensembles. Jedoch ist es oft wünschenswert, Simulationen in anderen Ensembles durchzuführen, z.B. NVT oder NPT, in denen die Temperatur (T) und/oder der Druck (p) konstant gehalten werden. NVE Bedingung

31 314. Vorlesung SS 2004 Computational Chemistry Wenn man ein System mit einem großen Wärmereservoir koppelt, bekommt das System eine Temperatur. D.h. die Anzahl der Zustände bei Energie E gehorcht Boltzmann-Verteilung, und die Verteilung der Geschwindigkeiten gehorcht für ein klassisches System der Max-Boltzmann-Verteilung: Bedingung konstanter Temperatur: Kopplung an Wärmebad Die Varianz der kinetischen Energie eines Teilchens hängt mit dem zweiten und vierten Moment der MB-Verteilung zusammen: Für die relative Varianz der kinetischen Energie eines Teilchens gilt somit:

32 324. Vorlesung SS 2004 Computational Chemistry Grundsätze In einem klassischen Vielteilchensystem ist die Energie über all diejenigen Freiheitsgrade N f gleichverteilt, die quadratisch in den Hamiltonian (Energiefunktion) des Systems eingehen, also z.B. die Geschwindigkeiten. Für die mittlere kinetische Energie pro Freiheitsgrad gilt: Die Klammer... bedeutet eine zeitliche Mittelung über die Konfigurationen des Systems z.B. während einer MD-Simulation. In einer MD-Simulation kann man diese Beziehung bequem zur Berechnung der Temperatur des Systems heranziehen.

33 334. Vorlesung SS 2004 Computational Chemistry Schwankung der Temperatur In Analogie zur Schwankung der kinetischen Energie pro Teilchen gilt damit für die Schwankung der instantanen Temperatur im kanonischen Ensemble T k

34 344. Vorlesung SS 2004 Computational Chemistry Zu bestimmten Intervallen wird die Geschwindigkeit eines zufällig ausgewählten Teilchens neu aus einer Maxwell-Boltzmann-Verteilung der Geschwindigkeiten zugeteilt, entsprechend einer stochastischen Kollision dieses Teilchens mit einem Solvensmolekül eines imaginären Bads. Problem: die stochastischen Kollisionen stören die dynamischen Eigenschaften in unrealistischer Weise. Die Geschwindigkeits-Autokorrelationsfunktion fällt zu schnell ab. Dieser Thermostat ist nicht geeignet um dynamische Eigenschaften wie Diffusionskoeffizienten zu simulieren. Alle statischen Eigenschaften werden aber korrekt berechnet. Andere Verfahren (Nosé-Hoover) erlauben es, sowohl thermodynamische wie dynamische Eigenschaften methodisch sauber zu berechnen. Andersen-Thermostat

35 354. Vorlesung SS 2004 Computational Chemistry Protokoll für Moleküldynamik-Simulationen generiere Koordinaten minimiere Struktur (EM) ordne Anfangsgeschwindigkeiten zu Aufwärmphase (MD) Equilibrierung (MD) Produktionslauf (MD) Analyse Temperatur OK? Skaliere Geschwindigkeiten Ja Nein

36 364. Vorlesung SS 2004 Computational Chemistry Mittlere Energie RMS-Unterschied zwischen 2 Strukturen RMS-Fluktuationen (diese hängen mit den kristallographischen B- Faktoren zusammen) Analyse von Trajektorien

37 374. Vorlesung SS 2004 Computational Chemistry Newtonsche Physik verteilt die Energie gleichmäßig über alle vibrationelle Moden (Gleichverteilungs-Theorem). Betrachte jedoch harmonischen Oszillator, dessen Eigenzustände gequantelte Energieabstände h haben. Für Moden mit relativ großen Frequenzen, d.h. Anwendungsbereich von Newton-Dynamik sind bei Raumtemperatur fast alle Zustände im Grundzustand. Wie rechts gezeigt, ist MD daher nicht gut geeignet um die Vibrationen von Bindungen und Bindungswinkeln zu simulieren. Hierzu sind quantenmechanische Methoden notwendig. [Schlick]

38 384. Vorlesung SS 2004 Computational Chemistry MD-Simulation ist eine etablierte und mittlerweile sehr robuste Simulationstechnik. Ständig neue Anwendungsgebiete (a)durch Beschleunigung der Algorithmen, (b)durch Zunahme der Prozessorgeschwindigkeit, (c)durch Parallelisierung der Programme. Ausgangspunkt ist gewöhnlich Röntgenkristallstruktur eines Biomoleküls oder eine modellierte Struktur. Wichtig sind -sorgfältige Konstruktion der Startkonfiguration -sinnvolle Wahl von Kraftfeld und Simulationsbedingungen -sorgfältige Equilibrierung des Systems -analysiere nur Eigenschaften des Systems für die Sampling OK ist. Zusammenfassung