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2. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 1 Therapeutische Kategorien Fasst man Medikamente unter dem Gesichtspunkt ihrer pharmazeutisch-therapeutischen.

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1 2. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 1 Therapeutische Kategorien Fasst man Medikamente unter dem Gesichtspunkt ihrer pharmazeutisch-therapeutischen Anwendung zusammen, so ergeben sich etwa 200 Kategorien: ACE Inhibitor Analgesic, Dental Adrenocortical Suppressant Analgesic, Narcotic Adrenocorticotropic Hormones Analgesic, Non-narcotic Aldose Reductase Inhibtors Androgens Aldosterone Antagonists Anesthetics, Inhaled -adrenergic Agonists Anesthetics, Intravenous -adrenergic Blockers Anesthetics, Local -Glucosidase Inhibitors Angiotensin II Antagonists Anabolic Streroids Anorexics …vgl. The Merck Index 13th ed. In den meisten Fällen ist der Rückschluß von einer therapeutischen Klasse auf die zu behandelnde Krankheit, zumindest für den Nicht-Mediziner, nicht offensichtlich

2 2. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 2 Typische Krankheiten Bis in die jüngere Vergangenheit gestaltete sich die Suche nach Medikamenten gegen eine Krankheit relativ geradlinig: Über die Krankheit und ihre Ursachen lagen eine Fülle von klinischen Beobachtungen vor. Dadurch war die Ansatzpunkte für eine medikamentöse Therapie bekannt z.B. Inhibierung eines Enzyms Damit stand das target fest. Häufig gab es bereits auch Erfahrungen mit vorhandenen Medikamenten zu diesem target. D.h. es lag ein valid target bzw. drugable target vor. Das target erfährt eine Änderung seiner Aktivität durch den Wirkstoff

3 2. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 3 Informationsfluß in einer drug discovery pipeline Valid target

4 2. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 4 Typische Targets Aufteilung der auf dem Markt befindlichen Pharmaka bezüglich ihrer biochemischen targets Quelle: Hopkins & Groom, Nat.Rev.Drug.Disc. 1 (2002) 727

5 2. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 5 Enzymatische Targets Verteilung der targets innerhalb der Klasse der Enzyme

6 2. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 6 Typische Targets im Genom Anteil am menschlichen Genom und Pharmaka am Markt Bisher etwa 500 Enzyme als targets benutzt. Möglicherweise potentielle targets im Genom

7 2. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 7 Wie wirken Medikamente auf targets ? Enzyme: Substratanaloga, reversible und irreversible Inhibitoren Rezeptoren: Antagonisten und Agonisten Ionenkanäle: Öffner und Blockierer (opener and blocker) Transporter: Aufnahme Inhibitoren ( (re-)uptake inhibitor) DNA: Interkalierend, an die Einbuchtung bindend, usw.

8 2. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 8 Warum haben Medikamente so komische Namen ? Beispiele für derartige Fehler bei der Namensgebung für Produkte gibt es !

9 2. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 9 Namensgebung für Medikamente (I) Der Handelsname eines Medikamentes wird üblicherweise sehr sorgfältig gewählt. Berücksichtigt werden dabei sowohl sprachpsychologische als auch assoziative Elemente. Im deutschen Sprachraum gilt beispielsweise: Je mehr x und y im Namen vorkommen, desto giftiger Acetylsalicylsäure Aspirin® Probleme gibt es dann, wenn ein Produkt weltweit denselben Namen tragen soll. Bsp. Twix® (früher Raider)

10 2. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 10 Namensgebung für Medikamente (II) Weiterhin gibt es gesetzliche Beschränkungen was die Namenswahl betrifft. Es dürfen keine existierenden Wörter geschützt werden, oder solche die eine eindeutige Ausrichtung auf die Zielgruppe der Konsumenten erkennen läßt. z.B. Schülerschokolade wäre nicht machbar Daher ist bei der Namensfindung sehr viel Phantasie von Nöten, um einen sinnfreien, wohlklingenden Namen zu erfinden. Oft werden dazu Silben und sprachfremde Wörter (lateinisch, griechisch) verwendet die mit bestimmten Assoziationen verknüpft sind. Vgl. Wortschöpfungen für Automobile

11 2. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 11 Namensgebung für Medikamente (III) Auch die Benennung der zugrundeliegenden Wirkstoffe läuft in der Regel nach gewissen Richtlinien ab. Spätestens mit der Patentanmeldung findet ein solcher Name Eingang als International Nonproprietary Name (INN) oder auch als United States Adopted Name (USAN) Zumeist ist aus dem Namen die Zuordnung zu einer therapeutischen Klasse von Verbindungen erkennbar. Prä- und Suffixe reflektieren chemische Modifikationen der Stammverbindung. Bsp: ibufenac, clofenac, diclofenac, oxidanac

12 2. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 12 Datenbanken Vorhandene Substanzbibliotheken ACD >100,000 chemicals World Drug Index 58,000 compounds USAN <10,000 in clinical trial virtual library 100,000 compounds Investment per new chemical entity: >500,000 $ New chemical entities per year: ca. 15

13 2. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 13 Auf dem Weg zum Medikament (I) Symptome Krankheitsmodell vorhandene Medikamente Zunehmende Information Brauchbare Hypothese des Mechanismus EnzymmodellZellmodellTiermodelltransgene Tiere Sequenzierte Genome Aufwand & Kosten therapeutic target

14 2. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 14 Zeitliche Entwicklung von Krankheitsbildern KrankheitserregerUmwelteinflüssegenetische Disposition Bioethische Komponente Keime, BakterienCarcinogeneSukzeptibilität Viren life style Gesetzliche Definition von Krankheit Regulatorien für die (Markt-)Zulassung von Medikamenten

15 2. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 15 Die Präklinische Phase Therapeutic Target Lead Discovery Lead Optimization Clinical Candidate Commerical Drug drug design

16 2. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 16 Auf dem Weg zum Medikament (II) Am Beispiel des Bluthochdrucks (hypertension) Kathegoriesystolischdiastolisch Optimal 180 oder >110 mm (Hg) Der Bluthochdruck ("Arterielle Hypertonie") ist eine sehr häufige Erkrankung (ca % der Erwachsenen sind betroffen). Ein länger bestehender erhöhter Blutdruck kann unter anderem Schäden an den Gefäßen, an den Augen und an den Nieren bewirken. Symptome Quelle: Archives Int. Med. 157 (1997) 2413.

17 2. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 17 Regulation des Blutdrucks (vereinfacht) Peripherer Gefäßwiderstand Arterieller Blutdruck Sympathicus Parasympathicus Blutvolumen Herzleistung Salzdepots Na +, K +, Ca 2+ Hormone

18 2. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 18 Diuretica / Saluertica Die im Blut und anderen Salzspeichern gebundenen Ionen binden Wasser. Das Blutvolumen und damit der Blutdruck läßt sich reduzieren, indem diese Ionen ausgeschwemmt werden. Dieser Effekt wird durch Diuretika und Saluertica bewirkt: z.B. hydrochlorothiazide, furosemide Therapeutischer Einsatz von Thiaziden seit 1960 Nachteile: Kaliummangel Erhöhung des Harnsäurespiegels Erhöhung des Fettspiegels im Serum Nicht bei Diabetes geeignet.

19 2. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 19 und -blocker Wirkend über das pheriphere Nervensystem entspannend und reduzieren dadurch die Pumpleistung des Herz. z.B. prasozin, tetrazosin, doxazosin, propanolol, atenolol, labetalol, pindolol Gleichzeitig wird in die hormonelle Steuerung eingegriffen, wodurch der periphere Gefäßwiderstand erniedrigt wird Therapeutischer Einsatz seit 1970 Nachteile: Entzugserscheinungen Erniedrigung des Herzleistungskapazität (Herzinsuffizienz) Erhöhung des Fettspiegels im Serum Effekte auf das zentrale Nervensystem

20 2. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 20 Vasodilatoren und Calcium-Antagonisten Wirkend relaxierend auf die glatte Muskulatur der Arterien und erniedrigen dadurch den Gefäßwiderstand. Bindung an den hAT 2 -Rezeptor bzw. Blockierung der Calciumpumpe z.B. hydralazine, minoxidil, diazoxide, verapamil, diltiazem, nifedipine Therapeutischer Einsatz seit 1980 Nachteile: Vorwiegend auf die Herzfunktion

21 2. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 21 Angiotensin Coverting Enzyme Inhibitoren Das endogene Oligopeptid Angiotensin II ist einer der stärksten Vasokonstriktoren. Durch Inhibierung des Angiotensin Converting Enzyme (ACE) wird die Synthese von Angiotensin II unterbunden. z.B. captopril, fosinopril, quinapril Therapeutischer Einsatz seit 1990 Nachteile: fetotoxisch (Schwangerschaften) Bildquelle: M. Gurrath Pharm. i. u. Zeit 288 (2001) 288.

22 2. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 22 Angiotensin II Antagonisten Kompetitive Bindung von nicht-peptidischen Verbindungen an den hAT 1 -Rezeptor (GPCR), die Bindungsstelle von Angiotensin II. z.B. losartan, valsartan, irbesartan, candesartan, telmisartan Weitere in klinischen Phasen: olmesartan, forsartan Therapeutischer Einsatz seit 1995 Nachteile: wie bei ACE-Inhibitoren Bildquelle: M. Gurrath Pharm. i. u. Zeit 288 (2001) 288.

23 2. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 23 Zeitliche Entwicklung der targets targetsTherapeutische Klasse NiereDiuretika, Saluretika Nervensystem und -blocker hAT 2 -Rezeptor Vasodilatoren ACEACE-Inhibitoren hAT 1 -RezeptorAngiotensin II Antagonisten Zunehmend spefizischer


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