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Adrian Schuster Insulin biologische, physiologische und medizinische Grundlagen Diabetes mellitus.

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Präsentation zum Thema: "Adrian Schuster Insulin biologische, physiologische und medizinische Grundlagen Diabetes mellitus."—  Präsentation transkript:

1 Adrian Schuster Insulin biologische, physiologische und medizinische Grundlagen Diabetes mellitus

2 2 Inhaltsübersicht Allgemeines -Geschichte -Insulinproduktion -chemischer Aufbau -Insulinrezeptor -Wirkmechanismen -Regelung -Pathologie Modellierung -Glucose-Transporter (GluT) -ER und PM (SERCA-Pumpe) Inhalt Diabetes mellitus -Ätiologie -Risikofaktoren -Einteilung -Diabetesdiagnostik -diabetische Folgeerkrankungen -Diabetestherapie

3 3 Allgemeines Geschichte 1500 v. Chr.Erstbeschreibung (Ebers-Papyrus) 400 v. Chr.klinische Symptome und erste Klassifikation (Susruta) 20Begriff "Diabetes" (Aretaeus) 1869Beschreibung der Pankreas- Inselzellen (Paul Langerhans) 1900erfolgreiche Behandlung mit Pankreas-Extrakten (Ludwig Zülzer) 1926Darstellung, Isolierung von Insulin 1982r-DNA für Humaninsulin 1983Zulassung für rh-Insulin teils: Suzanne L. Tinsley: Insulin, Glucagon, Oral Hypoglycemics and Antihyperglycemics

4 4 Insulinproduktion Pankreas -Langerhanssche Inseln ß-Zellen zytoplasmatische Speichervesikel Exocytose in Blutkapillaren biologische Halbwertszeit: 6-10 min Speicherung von IE im Pankreas tägliche Abgabe von IE Allgemeines

5 5 Bauchspeicheldrüse Allgemeines Netter Collection of Medical Illustration Vol. 4; ISBN:

6 6 Pankreas Allgemeines Nahaufnahme eingebettet zwischen Duodenum, Leber, Magen und Dickdarm J. Sooley 2001: The Effects Of Diabetes On The Body

7 durch Paul Langerhans entdeckt Langerhans´sche Inseln Allgemeines Durchmesser: 100–200 µm Netter Collection of Medical Illustration Vol. 4; ISBN: J. Sooley 2001: The Effects Of Diabetes On The Body

8 8 Langerhans´sche Inselzellen Allgemeines Roche Lexikon Medizin 4. Auflage. Urban & Fischer Verlag 1999

9 9 Proteohormon Pre-Proinsulin: kDa Proinsulin: 9000 kDa -Endoplasmatisches Retikulum -nicht biologisch aktiv chemischer Aufbau des Insulins Allgemeines

10 10 A-Kette: 21 Aminosäuren zwei Disulfid-Brücken B-Kette: 30 Aminosäuren -Golgi-Apparat Molekulargewicht ca kDa chemischer Aufbau des Insulins Allgemeines

11 11 Insulinrezeptor Chromosom 19 Muskulatur Fettgewebe Allgemeines M. Bakovic: Insulin and Glucagon lili Yao: Insulin receptor signaling and actions

12 12 Wirkmechanismen Allgemeines insulinabhängige Aufnahme von Glc Leber -Glykogen-Aufbau zur Glc-Speicherung (kurzfristige Energiespeicherung) -Hemmung der Glykogenolyse, Lipolyse, Proteolyse Fettgewebe -Fettsynthese aus Acetyl-CoA (langfristige Energiespeicherung) -Hemmung der Lipolyse Muskulatur -Glc-Aufnahme zur Verstoffwechselung und Glykogen-Aufbau

13 13 Wirkmechanismen keine insulinabhängige Aufnahme von Glc -direkt von Blutzuckerkonzentration abhängig Nervenzellen Blutgefäße Herzmuskulatur Nieren Allgemeines

14 14 Blutzuckerregelung Insulin-Ausschüttung -Glucose -Aminosäuren -Acetacetat -(Fettsäuren) -Acetylcholin (autonomes Nervensystem) -Glucagon (α-Zellen) -Cholecystokinin, Sekretin, Gastrin, GIP -ACTH, Somatotropin (δ-Zellen) Allgemeines Insulinantagonisten -Glucagon -Corticoide -Katecholamine -Hypokaliämie

15 15 Blutzuckerregelung Allgemeines David A. Joyce 2002: Management of Diabetes: Insulin & Oral Hypoglycaemic Drugs

16 16 Insulin - Pathologie Inselzellverlust -angeboren, genetisch -entzündlich viral toxisch periphere Insulinresistenz ->200 IE/Tag Insulin nötig -Bildung von Insulin-Antikörpern Allgemeines

17 17 Insulin - Pathologie Insulinom -benigner Inselzelltumor (ß-Zellen) -Hyperinsulinismus, Hypoglykämie vegetative Symptome zentralnervöse Störungen Adipositas -extrem selten Allgemeines

18 18 Diabetes mellitus lat. mellitus: mit Honig versüßt Nüchternblutzucker: >120 mg/dl bzw. >6,7 mmol/l relativer oder absoluter Insulinmangel Insulinmangel führt aufgrund des intrazellulären Glucosemangels zu gesteigerter Verstoffwechsel- ung von Glykogen, Fetten und Proteinen: -metabolische Azidose -Glukosurie mit osmotischer Diurese Hyperglykämie - Hypoglykämie Diabetes mellitus

19 19 Einteilung primär -Typ I -Typ II -MODY -MRDM -Schwangerschaft (4%) -... Diabetes mellitus sekundär -Pankreasverlust -Infektionen -Hämochromatose -Endokrinopathien -chemisch-toxisch -...

20 20 Diabetes mellitus I (IDDM) Insulin-Dependent Diabetes Mellitus -Typ I - juvenil -Insulinmangeldiabetes genetisch prädisponierte Form mit allmählicher Erschöpfung der körpereigenen Insulinsekretion bis zum absoluten Insulinmangel -Mitteleuropa: 0,3% der Bevölkerung -gleichverteilt auf beide Geschlechter -vorrangiges Auftreten während der Pubertät -entzündliche Zerstörung der insulinproduzierenden Zellen ("Insulitis") Diabetes mellitus

21 21 Diabetes mellitus I (Typen) Typ Ia -vorrangig Kindesalter -Manifestation nach viralen Infekten Typ Ib -bis 35. Lebensjahr -Insellzell-Antikörper -gehäuft bei Auto-Immunerkrankungen Diabetes mellitus

22 22 Diabetes mellitus II (NIDDM) Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus -Typ II - adult -Erwachsenendiabetes, Altersdiabetes gehäuft familär bzw. genetisch bedingte Form mit erhaltener Insulinsekretion und peripherer Insulinresistenz -Deutschland: >5% der Bevölkerung -Frauen bevorzugt -Zunahme mit höherem Alter -Insulinresistenz und erhöhte Insulinsekretion -weltweit: Mill. (2025: 300 Mill.) Diabetes mellitus

23 23 Diabetes mellitus II (Typen) Typ IIa -normalgewichtige Minderheit der Patienten Typ IIb -übergewichtige Mehrheit der Patienten MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young) -autosomale Vererbung -meist vor 25. Lebensjahr mit Fettsucht -keine Insulintherapie notwendig Diabetes mellitus

24 24 Diabetes mellitus II (Pathogenese) Diabetes mellitus Nature Insight Reviews - Diabetes Nature :

25 25 Ätiologie Zivilisationskrankheit Deutschland: 5-6 Millionen Diabetes mellitus Zimmet et al, Nature

26 26 Diabetes mellitus - Risikofaktoren Diabetes mellitus William E. Winter, Neil Harris, Desmond Schatz: Immunological Markers in the Diagnosis and Prediction of Autoimmune Type 1a Diabetes. Clinical Diabetes 2002, 20(4): Frank E. Döring 1999: Die Signaltransduktion als ein Problem des Diabetes Typ II William E. Winter, Neil Harris, Desmond Schatz: Immunological Markers in the Diagnosis and Prediction of Autoimmune Type 1a Diabetes. Clinical Diabetes 2002, 20(4): Frank E. Döring 1999: Die Signaltransduktion als ein Problem des Diabetes Typ II

27 27 Diabetesdiagnostik Bestimmung von: -Glc (Blutplasma) -HbA 1C -Insulin -C-Peptid -Auto-Antikörper Diabetes mellitus Diabetes Normal 12 3 h Blutzuckerbestimmung Oraler Glucose ToleranzTest NHANES III: Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care : Mark Bothwell: Principles of Endocrinology

28 28 Diabetes mellitus diabetische Folgeerkrankungen Mikroangiopathie -Retinopathie -Nephropathie Makroangiopathie -Arteriosklerose -Koronare Herzkrankheit Polyneuropathie Dermatopathie -diabetischer Fuß

29 29 diabetische Retinopathie Diabetes mellitus Mikroangiopathie Hauptursache für Erblindung ( Lebensjahr) Netter Collection of Medical Illustration Vol. 4; ISBN:

30 30 Arteriosklerose Diabetes mellitus Makroangiopathie Herzinfarktrisiko 5x Schlaganfallrisiko 3x Netter Collection of Medical Illustration Vol. 5; ISBN:

31 31 diabetischer Fuß Diabetes mellitus Polyneuropathie Mikroangiopathie Dermatopathie Netter Collection of Medical Illustration Vol. 4; ISBN: Maria Rattray 2003: Diabetes: Etiology, Types, Complications, Treatment, and Psychological and Vocational Implications

32 32 Diabetestherapie Ernährungsumstellung -Reduktion der Glucose-Aufnahme Gewichtsreduktion orale Antidiabetika (NIDDM) Insulintherapie -Standard-Insulintherapie -Intensivierte Insulintherapie -Continuous Subcutaneous Insulin Infusion (CSII) Diabetes mellitus

33 33 Intensivierte Insulintherapie langwirksames Insulin als Basis kurzwirksames Insulin zur Abdeckung der Mahlzeiten 12:0006:0018:0024:00 Bolus Basis Plasma Insulin Diabetes mellitus ähnlich: David A. Joyce 2002: Management of Diabetes: Insulin & Oral Hypoglycaemic Drugs

34 34 Insulinpumpe Continuous Subcutaneous Insulin Infusion (CSII) ca Anwender weltweit Diabetes mellitus Netter Collection of Medical Illustration Vol. 4; ISBN:

35 35 zelluläre Modelle Glucose Beta cells Glc Ca 2+ ? Insulin -Cell Insulin Modellierung (figure 4.5 S. 85 ) nach M. Bakovic: Insulin and Glucagon Christopher P. Fall, Eric S. Marland, John M. Wagner, John J. Tyson: Computational Cell Biology. Springer Verlag

36 36 zelluläre Modelle Sekretionsregulation (figure 4.5 S. 85) -spannungsabhängige Ca 2+ -Kanäle -Glc -GluT Modellierung Christopher P. Fall, Eric S. Marland, John M. Wagner, John J. Tyson: Computational Cell Biology. Springer Verlag

37 37 Glucose-Transporter (GluT) passiver transmembranärer Transporter -Wärmeenergie und Konzentrationsgefälle als Antrieb -Michaelis-Menten-Kinetik -langsamer als Kanal Modellierung (figure 3.1 S. 55) siehe Benjamin Cummings 2003: Pearsons Education Inc. Christopher P. Fall, Eric S. Marland, John M. Wagner, John J. Tyson: Computational Cell Biology. Springer Verlag

38 38 GluT-Isotypen GluT1, GluT3 -alle Gewebe -basale Glucoseaufnahme mal schneller als einfache Diffusion GluT2 -Pankreas-ß-Zellen, Leber Modellierung siehe Benjamin Cummings 2003: Pearsons Education Inc.

39 39 GluT4 -Fettzellen, Muskelzellen -wichtigster insulinabhängiger Transporter -durch Fusion der GluT4-Vesikeln mit Zellmembran -Speicherung bei sinkender Insulinkonzentration Glucose-Transporter (GLuT4) Modellierung K.A. Sukalski 2002: CHO Metabolism: Digestion and Absorption, Glycolysis

40 40 2 Ca 2+ Muskel-SERCA membrane domain cytosolic domain Sarco(Endo)plasmic Reticulum Ca 2+ -ATPase Verringerung der intrazytoplasmatischen Ca 2+ - Konzentration energieabhängiger Transport aus der Zelle oder ins Endoplasmatische Retikulum endoplasmatisches Retikulum und Plasmazellmembran (SERCA-Pumpe) Modellierung Joyce J. Diwan 2000: Membrane Transport

41 41 SERCA-Pumpe ausführliches kinetisches Modell (figure 3.14 S. 72 ) Modellierung Christopher P. Fall, Eric S. Marland, John M. Wagner, John J. Tyson: Computational Cell Biology. Springer Verlag

42 42 SERCA-Pumpe Schema für zelluläre Modellierung (figure 5.1 S. 102, 5.18 S. 130) Modellierung Christopher P. Fall, Eric S. Marland, John M. Wagner, John J. Tyson: Computational Cell Biology. Springer Verlag

43 43 vom Insulin zum Modell Glucose Beta cells Glc Ca 2+ Insulin -Cell 12:0006:0018:0024:00 Bolus Basis Plasma Insulin Modellierung


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