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Qualitätsrezeptur – individuelle Arbeitsvorlagen Teil III Holger Reimann Pharmazeutisches Laboratorium des NRF, Eschborn

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Präsentation zum Thema: "Qualitätsrezeptur – individuelle Arbeitsvorlagen Teil III Holger Reimann Pharmazeutisches Laboratorium des NRF, Eschborn"—  Präsentation transkript:

1 Qualitätsrezeptur – individuelle Arbeitsvorlagen Teil III Holger Reimann Pharmazeutisches Laboratorium des NRF, Eschborn

2 Grundsätze zur Inprozessprüfungen keine Herstellung ohne Prüfung Inprozessprüfungen wichtiger als abschließende Inaugenscheinnahme nur nicht-zerstörende Prüfungen oder Minimalentnahme oder Mehransatz berücksichtigen nur sinnvolle Prüfungen Unterschiede zu Arzneibuchprüfungen Verbindung von Inprozessprüfung und Validierung standardisierte, PC-gestützte Ausführung

3 Beispiele für Inprozessprüfungen in der Rezeptur pH-Tüpfelung (Flüssigkeiten, Gele, Cremes?) Tropfverhalten (orale Liquida) Farbe (allgemein) Klarheit (Liquida, Gele) Beschaffenheit (Pulver, Suspensionen, Emulsionen, Salben, Cremes, Gele) Mikroskopische Feinheit/Homogenität (Pulver, Suspensionen, Emulsionen, Salben, Cremes, Gele) Gleichförmigkeit der Masse (Kapseln, Zäpfchen?) Masse (Kapseln) Integrität – Aussehen/Transparenz (Zäpfchen, Vaginalzäpchen) Blasendruck (Bakterienfiltration)

4 Homogenität und Wirkstofffeinheit bei Halbfesten: Weder Mikroskop noch Auge sind ideal zur Prüfung

5 Ist das Mischverfahren geeignet?

6 Inprozessprüfungen bei Zäpfchen Massegleichförmigkeit bei Suspensionzäpfchen kein Hinweis auf richtige Dosierung, wichtiger sind Lichtundurchlässigkeit in Gießfolie und ausreichender Rest in der Gießschale

7 Inprozessprüfungen bei Hartkapseln Inprozessprüfungen sind eng verbunden mit der Validierung (Schüttdichte, Kalibriervolumen), Massegleichförmigkeit kann nicht-zerstörend geprüft werden.

8 Gleichförmigkeit der Masse

9 < –5 % –5 % – 0 % 0 % – +5 % > +5% Gleichförmigkeit der Masse von Kapseln

10 Gesetzte Muster zur Inprozessprüfung nach Kapselbrettverteilung? Gesetzte Muster zur Inprozessprüfung nach Kapselbrettverteilung? zufällig gezogengesetzt

11 Nichtzerstörende Hartkapselprüfung (Standardabweichung) ist in Holland seit Jahrzehnten im Rezepturbetrieb Routine

12 AB-Test – Gleichförmigkeit einzeldosierter Arzneiformen (Gehalt oder Masse) Der Massetest ist eigentlich ein Test auf Gehaltseinheitlichkeit, bei dem angenommen wird, die Arzneistoffkonzentration im Füllgut sei einheitlich. Aus den damit errechneten Einzelgehalten wird die Standardabweichung s berechnet und geht neben Ist- und Sollgehalt additiv in die Formel ein (Gehaltsabweichung und Streuung verknüpft). Etwas vereinfacht gilt: AV = Sollgehalt – Istgehalt + k s Meist gilt: AV 10 = 98,5 – Istgehalt + 2,4 s 10 AV 30 = 98,5 – Istgehalt + 2,0 s 30 Kriterien: Akzeptanzwert AV (n=30). Ist AV 10 >15, Berechnung des AV 30 (n=30) mit kleinerem k; es muss gelten: AV Und zugleich: kein relativer Einzelwert x i außerhalb der 75- und 125-%-Grenzen um Sollwert.

13 Inprozessprüfung, Übung, Validierung bei Hartkapseln Neuer Gehaltseinheitlichkeitstest (Ph. Eur. 5.2 ff ): schwer zu erfüllende Forderung durch Mischparameter aus –Streuung (Standardabweichung) –Gehalt –Stabilität Homogenität gewährleisten (s rel < 2 %): Validierung, Lösemethode, sorgfältige Verreibung gleichmäßige Befüllung (s rel möglichst < 5 %): Schmelzverfahren (Thalidomid, Dronabinol), gut fließfähige Pulver, sorgfältige Verteilung auf dem Kapselbrett, Übung Vermeidung von Mindergehalten (möglichst < 5 %): nicht zu kleine Ansätze, Sorgfalt, ggf. keine raue Reibschale, Produktionszuschlag? Inprozessprüfung: nicht zerstörend, Einzelwertabweichungen und/oder s rel, strenger als Test , EXCEL-Kalkulation (Vorlage)

14 Freie Individualrezeptur: Triamcinolon-Chlorhexidin-Creme Triamcinolon 0,1 % Chlorhexidin 0,5 % Nichtionische hydrophile Creme zu 30,0 Richtiger Stoff, richtig dosiert, kompatibel, wie realisieren? – Triamcinolonacetonid 0,03 g ? – Triamcinolonacetonid-Reisstärke (1+9) 0,3 g ? Welcher Stoff, richtig dosiert, kompatibel, wie realisieren? – Chlorhexidindiacetat 0,15 g oder 0,186 g? – Chlorhexidindigluconat-Lösung 2,65 g oder 4,66 g? DAB oder SR DAC, kompatibel, wie realisieren? – DAB, aber ohne Sorbinsäure / – DAC, ohne K-Sorbat frisch herstellen, Konservierung überflüssig – Eintopfansatz mit Schale oder TUBAG? – erst Creme, Aufstockung in Schale? – erst Creme, Zipfeltechnik mit TUBAG? – erst Creme, Sandwich-Technik mit TopiTec? – erst Creme, Sandwich-Technik mit Unguator?

15 Rubriken: Themen – Qualitätssicherung

16 BAK-Leitlinie: Herstellung und Prüfung der nicht sterilen Rezeptur- und Defekturarzneimittel: nicht standardisierte Herstellungsvorschrift... erfordert die genaue Überprüfung auf Plausibilität der Zusammensetzung aller Bestandteile... Die einzelnen Herstellungsschritte und die individuellen betriebs- und rezepturspezifischen Festlegungen, wie z. B. Auswahl der geeigneten Waage, Wägetechnik und Gerätewahl, werden nach Rücksprache mit dem diensttuenden Apotheker festgelegt und in einer Herstellungsanweisung schriftlich fixiert. Im Wiederholungsfall kann auf die schriftliche Herstellungsanweisung zurückgegriffen werden, der Herstellende muss jedoch... vor Beginn der Herstellung die einzelnen Arbeitsschritte festlegen und vom diensttuenden Apotheker bestätigen lassen (vgl. NRF-Kapitel II sowie NRF-Abschnitte... Die Bestätigung kann bei Wiederholung identischer Verordnungen entfallen. Während der Herstellung sind die Einwaagen bzw. Abmessungen zu dokumentieren, z. B. auf der Kopie der Verordnung, in einem Rezepturbuch oder mit einem elektronischen Drucker.

17 BAK-Leitlinie: Herstellung und Prüfung der nicht sterilen Rezeptur- und Defekturarzneimittel: standardisierte Herstellungsvorschrift Auch wenn die Rezeptur nach standardisierten Herstellungsvorschriften angefertigt wird, sind individuelle betriebs- und rezepturspezifische Festlegungen, z. B. zur Ansatzgröße, Auswahl der geeigneten Waage, Wägetechnik und Gerätewahl, zu treffen. Aus diesem Grund muss der Herstellende vor Beginn der Herstellung die einzelnen Arbeitsschritte festlegen und vom diensttuenden Apotheker bestätigen lassen (vgl. NRF-Kapitel II sowie NRF-Abschnitte... Die Bestätigung kann bei Wiederholung identischer Verordnungen entfallen. Während der Herstellung sind die Einwaagen bzw. Abmessungen zu dokumentieren, z. B. auf der Kopie der Verordnung, in einem Rezepturbuch oder mit einem elektronischen Drucker.

18 Identifikationscode Bezeichnung Vorschriftenzitat Einheitsformel Bestandteile mit Qualität/Code Ansatzmenge/Sollmenge, Ausbeute Soll-/Ist-Einzelmengen Visum: Einwaage (Rezeptar) Inprozessprüfungen/Schrittkontrolle sonstig Bemerkungen

19 Verpackung Haltbarkeit Beschriftung Datum/Visum: Ausführung (Rezeptar) Datum/Visum: Freigabe (Apotheker)

20 Weitere mögliche Eintragungen in Protokollvorlagen Reihenfolge Zeitdauer Geräteangabe Reihenfolge Zeitdauer Geräteangabe Sterilarbeit, Blutzubereitung etc. Taraspeicher/-dokumentation Arbeitsschutz Waagentyp Wägemodus Geräteangabe BtM detaillierter Arbeitsschutz detaillierte Berechnungen Plausibilitätskontrolle (Dosis, Funktion der Bestandteile)

21 Arbeitsschutz in der Apotheke Handlungshilfen der Bundesapothekerkammer Umsetzung der Gefahrstoffverordnung in Apotheken Stand der Revision: 18. April 2007 keine arbeitssicherheitstechnischen Anweisungen mehr im NRF Ansprechpartner für Apotheken: zuständige Landesapothekerkammern

22 BAK-Leitlinie: Herstellung und Prüfung der nicht sterilen Rezeptur- und Defekturarzneimittel

23 Zentrales Ablaufschema: standardisierte Rezeptur Rezepturwaage nach Ablesegenauigkeit und Höchstlast auswählen, eventuell zusätzliche Hilfswaage Wägetechnik (Zuwaage-, Tara- oder Differenzmodus) für jeden Wägeschritt festlegen Sollwerte für Display der Rezepturwaage für jeden Wägeschritt notieren Vier-Augen-Prinzip befolgen: Arbeitsvorlage von zweiter sachkundiger Person durchsehen lassen Ansatzgefäßmasse und Istwerte notieren, Inprozessprüfungen und Endprüfung während der Anfertigung protokollieren Freigabe nach Inaugenscheinnahme der Rezeptur und Durchsicht der Unterlagen durch Apotheker Variablen der Rezeptur (Ansatzmenge, Stärke, Konservierung usw.) festlegen Besonderheiten bestimmter Bestandteile (Faktorisierung, Rezepturkonzentrate, Teilansätze, Fertiggrundlagen usw.) festlegen Herstellungstechnik und Packmittel (manuelles oder maschinelles Rühren, Rolliertechnik usw.) auswählen, Ansatzgefäßmasse schätzen Reihenfolge für Verarbeitung und Wägung festlegen Massen aller Bestandteile berechnen zulässige Abweichung in Gramm für jeden Bestandteil aus notwendiger prozentualer Wägegenauigkeit berechnen

24 Zentrales Ablaufschema: standardisierte Rezeptur Menge, Stärke, Konservierung Faktorisierung, Grundlagen, Konzentrate, Teilansätze Mischtechnik und Behältnis zulässige Abweichung (aus prozentualer Genauigkeit) Massen aller Bestandteile Reihenfolge Rezepturwaage Wägetechnik Sollwerte Freigabe, Protokolldokumentation herstellungsbegleitend Istwerte und Prüfungen protokollieren Arbeitsvorlage für Herstellung, Vier-Augen-Prinzip Spezifische individuelle Arbeitsvorlage nach NRF-Kapitel II (Vorlagen auf CD-ROM) in Präzisierung der BAK-Leitlinie

25 Polihexanid-Macrogolsalbe 0,04 % / 0,1 % NRF Seite 1 Menge [g]:Stärke [%]: Rezeptcode: Herstellungstechnik und Verpackung Verfahren: Salbenschale und Pistill Tubag-Rollierer anderes: Behältnis: Alutube Tubag anderes: Qualität: Waagen GenauigkeitsklasseModellHöchstlast Max [g] Ablesegenauigkeit, Teilungswert d [g] I – Feinwaage (Analysenwaage) (F) II – Präzisionswaage (P) andere: Herstellungsplanung (Bemerkungen / Berechnungen) Arbeitssicherheit: BAK-Rezepturstandard: f Einwaagekorrektur (Polihexanid-Lsg. 20 %) : Herstellungsdatum:Aufbrauchsfrist Tab. I.4.-3: Enddatum Aufbrauchsfrist: der standardisierte (elektronische) Schmier- zettel als Arbeits- vorlage in NRF- Kapitel II

26 Polihexanid-Macrogolsalbe 0,04 % / 0,1 % NRF Seite 2 BestandteilePrüf-Nr. Reihen- folge Menge [g] gef. Genauigkeit Waagen- Typ Wäge- modus Waagenanzeige [%][g]Soll [g] Ist [g] Macrogol 4000 Macrogol 400 Polihexanid-Lösung 20 % Wasser für Injektionszwecke Wasser für Injektionszwecke (Verdunstungsverlust) Masse Ansatzgefäß [g]:Masse Ansatz [g]: Inprozessprüfungen: AusführungsbestätigungFreigabe Paraphe Rezeptar Datum, Unterschrift Apotheker der standardisierte (elektronische) Schmier- zettel als Arbeits- vorlage in NRF- Kapitel II

27 Vorbereitungs- und Arbeitsvorlagen im NRF NRF: Rezepturen (44; 18,3%) NRF: Grundlagen und Rezepturkonzentrate (23; 100%) NRF: Fertigarzneimittel (1) NRF: Standgefäßfertigware (u.a. Methadon-Lösung, Kapseln, Zäpfchen, Dermatika) Blanko: Rezeptur halbfest/steril (aural, oromucosal, kutan, nasal, rektal, vaginal) (1) Blanko: Rezeptur halbfest/steril (aural, okular, urethral, vaginal, vulneral) Blanko: Rezeptur flüssig/unsteril (aural, inhalativ, oromucosal, kutan, nasal, per os, rektal, vaginal) Blanko: Rezeptur flüssig/steril (endodental, intravesikal, okular, urethral, vaginal, vulneral) Blanko: Rezeptur Parenteralia Blanko: Rezeptur Zäpfchen, Vaginalzäpfchen Blanko universal : Rezeptur Blanko universal : Fertigarzneimittel- Defektur Blanko universal: Standgefäß-Defektur

28 Stufen der PC-Nutzung im Rezepturbetrieb PC-gestütztvon Hand gedruckte Vorlage Vorbereitung Protokollierung Vorlagendruck Vorbereitung Protokollierung Vorbereitung/Reduktion Vorlagendruck Protokollierung Vorbereitung/Reduktion Speicherung Wiederaufruf Vorlagendruck Protokollierung Vorbereitung/Reduktion (automatische Abfrage/Hilfen: Plausibilitätsprüfung, Einwaagekorrektur, Überschuss, Waagen) Speichermöglichkeit Code-Übernahme aus Prüfdaten Waagensteuerung/Wägeprotokoll Inprozessprüfungen Etikettierung Protokollierung (mit Ausführungs- und Freigabesignatur) Warenwirtschaft Taxation Statistik * * derzeitiger Stand beim NRF 2007


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