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Arzneimittelrückstände im Wasserkreislauf – methodische Konzepte zur Risikobewertung Tamara Grummt Umweltbundesamt, Dienstgebäude Bad Elster 2. Treffen.

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1 Arzneimittelrückstände im Wasserkreislauf – methodische Konzepte zur Risikobewertung Tamara Grummt Umweltbundesamt, Dienstgebäude Bad Elster 2. Treffen des Mitteldeutschen Netzwerkes für Innovative Umwelttechnik FH-Anhalt in Köthen, 29. März 2010

2 2 Niedrigdosis-Bereich=Wirkung?! Quelle: Bodensee Würfel- zucker Homöopathie - PotenzierungModerne Umweltanalytik

3 3 Ökologischer Faktor Ökonomischer Faktor Zwei Seiten der Medaille Fragestellung: Zwei Seiten der Medaille! Hoher Lebensstandard Hohe Lebenserwartung Umweltprobleme Arzneimittel Nanopartike l Kosmetika PFT … Metabolite Isomere … Freisetzungs- Umwandlungs- Produkte Wohlstand und Gesundheit Gefahr für Umwelt und Mensch

4 4 Wasserdargebot und Wassernutzung Fragestellung: Wasserdargebot und Wassernutzung Wasserdargebot ist nicht das Problem. Nutzungskonkurrenz wird das Problem! Landwirtschaft Industrie Freizeit Trinkwasser

5 5 Neue Umweltschadstoffe - Gleichgewicht Nutzen Risiko Steuerungselemente Neue Umweltschadstoffe Risikowahrnehmung Risikobewertung Risikomanagement

6 6 Neue Umweltschadstoffe Neue Umwelt- schadstoffe Problematische Stoff- eigenschaften Komplexes Schutzgut Unzureichendes Wissen innerhalb der Kausalkette Ursache(n)-Wirkung(en) Flächenhafte Exposition Warnsignale aus der Ökotoxikologie Unkenntnis über zeitliche Reichweite möglicher Wirkungen und Anzahl der Betroffenen

7 7 Teufelskreis Innovation Wohlstand und Gesundheit Konstruktiver Dialog Datenkrise

8 8 Motivation Krebs mit > 3,2 Mio. diagnostizierten Fällen pro Jahr die häufigste Erkrankung in der EU Gesundheitsvorsprung ein unterschätzter Wachstumshebel Kampf gegen Krebs gesunde Ernährung Kampf gegen Tabak- rauch 3 wirksame Hebel: langfristiges Denken notwendig und Kooperationsallianz Vorsorge auch in den nächsten Jahrzehnten wirksamstes Mittel Healthy Old Europe Zahl der Erkrankungen steigt nicht, aber Zunahme der Mortalität

9 9 Theoretisches Konzept Lösungsweg Produkt- entwicklung Toxikologisches Risiko Effekt-Dosis Umwelt Toxikologische Sicherheit Niedrig-Dosis- Bereich

10 10 Anforderungen an die Trinkwasserbeschaffenheit Anforderungen an Trinkwasser Trinkwasser muss rein und genusstauglich sein. Die TrinkwV fordert ein Wasser für den menschlichen Gebrauch, das durch seinen Genuss oder Gebrauch eine Schädigung der menschlichen Gesundheit nicht besorgen lässt. = Ausdruck eines Qualitätsanspruchs, der nicht allein auf die Abwehr bekannter und wissenschaftlich quantifizierbarer Gefährdungspotenziale abstellt, sondern zugleich die Vorsorge gegen solche Gefährdungspotenziale einfordert. §

11 11 Bewertung der Anwesenheit teil- oder nicht bewertbarer Stoffe im Trinkwasser aus gesundheitlicher Sicht Bundesgesundheitsblatt 2003, 46, Nichtbewertbare Substanzen (UBA-Empfehlung 2003) Empfehlung des Umweltbundesamtes Bewertungsbasis (Pragmatischer) GOW = 0,1 µg/l Keine oder unvollständige Daten; kein Grenzwert, Regelung nach § 6 1 TrinkwV 2001 (Minimierungsgebot) GOW 0,3 µg/lStoff nachweislich nicht gentoxisch; keine exp.-toxikologischen Daten GOW 1 µg/lStoff nachweislich nicht gentoxisch; In-vivo- und In-vitro Daten zu Neuro- toxizität und Keimzellschädigung GOW 3 µg/lStoff weder gentoxisch, noch keimzellschädigend oder neuro- toxisch; In-vivo Daten vorhanden

12 12 Anteil positiver Befunde im Untersuchungsprogramm "Rhein/Wahnbachtalsperre" Positive Befunde Rhein

13 13 Anteil positiver Befunde im Untersuchungsprogramm "Rhein/Wahnbachtalsperre" Positive Befunde Rhein + Frühwarnsystem Frühwarnsystem !

14 14 Gentoxizität als Messparameter Gentoxizität als Messparameter (Sigi Folie) 2002 – 03/2008: 140 Publikationen zur Gentoxizität in europäischen Oberflächengewässern

15 15 Gentoxizität als Messparameter Gentoxizität als Messparameter + bekanntes Unwissen 2002 – 03/2008: 140 Publikationen zur Gentoxizität in europäischen Oberflächengewässern Bekanntes Unwissen

16 16 Sachstand Arzneimittel ng/L µg/L Konzentrationen in ng/L bis µg/L in Fließgewässern nachweisbar ng/Lµg/L Konzentrationen in ng/L und vereinzelt von µg/L in Trinkwässern (Uferfiltrat, angereichertes Grundwasser) nachweisbar Bildung von Transformationsprodukten nach Ozonung

17 17 Sonderfall Arzneimittel Zwei Gesichtspunkte von grundsätzlicher Bedeutung: 1.Die wissenschaftliche Bewertung unerwünschter Schadwirkungen, die unabhängig von der ge- wünschten Hauptwirkung auftreten können, und 2.die Berücksichtigung des Paradigmenwechsels in der regulatorischen Toxikologie, in dessen Folge Informationen über Wirkmechanismen verstärkt in die Risikobewertung einzubeziehen sind.

18 18 Fallbeispiel/Onkologie Fallbeispiel / Abwasser Onkologie Beprobungsplan Krankenhausabwässer

19 19 Biologische Testverfahren (Ames und Comet) Biologische Testverfahren AMES-Test Teststamm: Salmonella typhimurium TA 98, TA 100,TA 1535 ± metabolische Aktivierung COMET-Assay Primäre Hepatozyten gentoxischpositiv

20 20 Kausalität (2): Ergebnisse quartäre AmmoniumverbindungenErgebnisse: Quartäre Ammonium- verbindungen induzieren gentoxische Effekte in umweltrelevanten Kon- zentrationen Kausalität

21 21 Ferk et al. 2009: Genotoxic effects of wastewater from the oncological ward. Water Res. 672, Water Research 672(2), 2009, Genotoxic effects of wastewater from the oncological ward F. Ferk a, M. Mišík a, T. Grummt b, B. Majer a, M. Fuerhacker c, C. Buchmann a, M. Vital a, M. Uhl d, K. Lenz c, B. Grillitsch e, W. Parzefall a, A. Nersesyan a, S. Knasmüller a a Institute of Cancer Research, Department of Medicine I, Medical University of Vienna, Austria b German Environmental Protection Agency, Bad Elster, Germany c University of Natural Resources and Applied Life Sciences, Vienna, Austria d Federal Environment Agency Austria, Vienna, Austria e University of Veterinary Medicine, Laboratory of Ecotoxicology, Vienna, Austria

22 22 Grunddilemma Testbatterie Datenlücken Präzedenzfälle Reparatur Theoretisches Konstrukt Vorsorge Grunddilemma

23 23 Teststrategie und Methoden in Gentoxizitätsprüfung In-vitro-Kurzzeittest Zytotoxizität Plating efficiency Apoptose Neutralrot-Test p53-Induktion Bakterieller Test Ames-Test Zellkultur Chromosomen- aberrationen Teststrategie und Methoden in der Gentoxizitätsprüfung KontrolleGentoxisch Mikrokerne

24 24 Summarische Bewertung von Arzneimittelmetaboliten

25 25 Von molekularer Störung zum Tod des Organismus Systembiologie – Von molekularer Störung zum Tod des Organismus Zelle Molekül Physiologische Signale Funktionsstörungen Gewebe Organ Organismus Pathologische Veränderungen Krankheit Tod Reversibilität Zeit Präkursor-Ereignisse ExpositionKumulatives Risiko

26 26 Zusammenfassung – pragmatischer Ansatz Für biologisch reaktive Substanzen könnte das neue Paradigma für die Risikobewertung im Niedrigdosis-Bereich gelten, wonach als primäre Wirkung die Beeinflussung verschiedener zellulärer Mechanismen mit eigenen Dosis- Wirkung-Beziehungen und Wirkkaskaden zu definieren ist. Eine systematische Charakterisierung dieser Präkursor-Ereignisse wird zu einer Neubewertung von Spurenstoffen führen.

27 27 Multiple Wirkmechanismen ZNS, Nerven Hormone Immunsystem Gene Neurotoxisch Endokrine Disruptoren Reprotoxisch Immunotoxisch Gentoxisch Reproduktives System 79 % 48 Vertreter im Test 50 % 52 % 81 % Regelkreise Neuartige Wirkungen Literatur: J. Toxocol. Environ. Health Part B, 7 (2004) 1-24

28 28 Das Beispiel der hormonabhängigen Tumore Hormonabhängiger Tumor Tumor Gesunde Zellen Imbalance im Hormonsystem Primäre Noxe(n)

29 29 Das Beispiel der hormonabhängigen Tumore Hormonabhängiger Tumor Tumor Gesunde Zellen Imbalance im Hormonsystem Noxe(n) … führt die Biologie ! Primäre Noxe(n)

30 30 Vorsorgeprinzip beim Schutzgut Mensch Schutzgut Mensch – Vorsorgeprinzip + Biomarker Exposition Wechselnde Präkursoren GesundheitKrankheit Manifestation Leben mit der Vergangenheit Kind Erwachsener Biomarker Testsysteme Chromosomen- aberrationen Enzymmuster DNA-Reparatur OMICS

31 31 Methodischer Ansatz Methodische Möglichkeiten Interne wirkungsbezogene Analytik Multitox Primäre Zellen, humanifizierte Zelllinien Modifikatoren Externe Analytik z. B. Krebs Exposition adverser Effekt Struktur-Wirkung- Beziehungen In vivo / in vitro Endpunkt Zytotoxizität Metabolismus Zellproliferation Zellkommunikation Zelldifferenzierung Gentoxizität In vivo / in vitro

32 32 Reduktionistischer Ansatz - Prozesskontrolle - Gesamtfracht - Einzelstoffe Ja / Nein Testsysteme ? Screening - Einzelstoffe Quantitativ Bewertungs- kriterien ? Dosis- Wirkung und Wirk- Mechanis- mus - Prozesskontrolle - Gesamtfracht - Einzelstoffe ? Black box Bio- logischer Endpunkt Zielorgan Exposition Toxikologische Bewertung

33 33 Toxikologische Sicherheit All Ding sind Gift und nichts ohn Gift; allein die Dosis macht, dass ein Ding kein Gift ist. Eine alte Erkenntnis bleibt:


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