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Interne Bregenz Bernhard Föger 16. Februar 2005 LKH Bregenz Stellenwert rekombinanter Insuline in der Therapie des Typ 2-Diabetes.

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1 Interne Bregenz Bernhard Föger 16. Februar 2005 LKH Bregenz Stellenwert rekombinanter Insuline in der Therapie des Typ 2-Diabetes

2 Fortschritte bei Typ 2 DM 1995 bis 2005 Interne Bregenz umfassende Behandlung (4S, UKPDS HTN, LIFE, Steno-2, CARDS….) konsequenter Zielwertorientierung Entwicklung diabetesspezifischer Zielwerte kontinuierliche Eskalation antihyperglykämischer Therapien weil progressive Erkrankung orale Kombinationen und OA/Insulin-kombinationen empowerment

3 Steno-2 Interne Bregenz Steno-2 Studie (Gaede et al, NEJM, 2003) Intensivierte Therapie des Diabetes mellitus Hyperlipidämie Hypertension Microalbuminurie ASS Reduktion des micro- und macrovaskulären Risikos um 50 %

4 Pathogenese DM Typ 2 Interne Bregenz Insulinsekretion Blutzucker Normal Gestörte Zuckertoleranz Diabetes mellitus Zeit Insulinresistenz

5 FFS und Glukosetransport Insulin IRS-1/IRS-2 Ser/Thr- P lierung IRS-1/IRS-2 Tyr- P lierung PKC Ser/Thr-K Fettsäure LC-Acyl-CoA DAG PI-3 K Glukose GLUT-4

6 Diabetes-diagnose Interne Bregenz According to Flegal K (NHANES III), National Center for Health Statistics, 1997; Diabetes Care 1997; 20: Fasting Postprandial HbA 1c Fasting blood glucose Postprandial blood glucose HbA 1c Retinopathy risk (%) Starting from a threshold, the retinopathy risk increases dramatically. mg/dL %

7 Auswahl von Antidiabetika Pathophysiologie Evidenz Akzeptanz Interne Bregenz

8 Process of Change Modell (nach Prochaska, Di Clemente) Pre-contemplation Contemplation Implementation Maintenance Failure

9 Pathophysiologie Typ 2- Diabetes (1) Klassifikation Typ 2 Diabetes korrekt ? GAD-AK ? pankreopriv ? Hepatogener DM ? Steroid-DM ? MODY ?

10 Pathophysiologie Typ 2- Diabetes (2) Diabetes-stadium ? Fett-distribution C-peptid, Insulin, HbA1c, HOMA Hyperglykämie postabsorptiv oder postprandial ? Response auf versch. Antidiabetika ? Dosis versch. Antidiabetika ? Hyperosmolare bzw. ketoazidotische Entgleisungen ? ED (Diabetes-laufzeit) ? Mikro-, Makro-angiopathie ? Hypoglycemia unawareness ?

11 Pathophysiologie Antidiabetikum ? postprandiale Hyperglykämie Acarbose Sulfonylharnstoffe Glinide Normal-Insulin Rasch-wirkende Analoga früher Typ 2-DM (A, B) später Typ 2-DM nach Korrektur der NBZ-werte Steroid-DM, hepatogener DM

12 Pathophysiologie Antidiabetikum ? postabsorptive Hyperglykämie Metformin Glitazone Basal-Insulin lang-wirkende Analoga später Typ 2-DM

13 Kombination von Antidiabetika bei Typ 2 DM Acarbose Sulfonylharnstoffe Glinide Normal-Insulin Rasche Analoga & Metformin Glitazone Basal-Insulin lange Analoga postprandial nüchtern

14 Typische Fehler in der Diabetes-thx glucozentrisch Optimierung der - Glykämie - Hypertonie - Lipidprofil - Thrombozytenfunktion - Albuminurie - Komplikationen

15 Vor/Nachteile von Antidiabetika (1) weniger β-zell-erschöpfung: Acarbose Metformin Glitazone mehr β-zell-erschöpfung: Sulfonylharnstoffe Glinide Insulin + Analoga ? β-zell-erschöpfung

16 UKPDS: DM Typ 2-eine progrediente Erkrankung HbA1c (%) Konventionell Glibenclamid Chlorpropamid Metformin Insulin 0 Jahre UKPDS 33. Lancet 1998; 352:

17 Tripod-studie: -zell Protektion nach GDM (1) Buchanan TA, Diabetes 51: 2796 (2002) Frauen nach GDM Placebo (n=133) TRO 400mg/d (n=133) Randomisierung Follow-up: FPG alle 3 Monate IVGTT zu Monat 3 OGTT jedes Jahr

18 Tripod-studie: -zell Protektion nach GDM (2) Buchanan TA, Diabetes 51: 2796 (2002) Placebo Troglitazon PLACEBO TRO Diabetesinzidenzrate (%/a) -55% (!) letzter OGTT 8 Monate nach Ende der doppelblinden Medikationsgabe

19 Vor/Nachteile von Antidiabetika (2) weniger Gewichtszunahme: Acarbose Metformin III. Gen.-Sulfonylharnstoffe Glinide Lispro, Aspart, Glulisine Glargine, Detemir mehr Gewichtszunahme: Glitazone (qual ?) II. Gen.-Sulfonylharnstoffe Normal-Insulin NPH-Insulin Gewichtszunahme

20 UKPDS: Gewichtszunahme

21 KG unter Insulin Detemir in Phase III-Studien Studies in type 2 diabetes ### StandlVagueDe Leeuw Pieber Home Russell- Jones Herm ansen RašlováHaak Körpergewichtsänderung (kg) Insulin Detemir NPH Insulin *********** *p<0.05, Insulin Detemir vs NPH Insulin

22 Vor/Nachteile von Antidiabetika (2) weniger Hypoglykämie: Acarbose Metformin Glitazone III. Gen.-Sulfonylharnstoffe Glinide Lispro, Aspart, Glulisine Glargine, Detemir mehr Hypoglykämie: II. Gen.-Sulfonylharnstoffe Normal-Insulin NPH-Insulin Hypoglykämie

23 UKPDS: Hypoglykämien alle Hypoglykämien schwere Hypoglykämien adipöse Patienten (pp) Jahre nach Randomisierung Insulin Glibenclamid Chlorpropamid Metformin Konventionell

24 Vor/Nachteile von Antidiabetika (2) mehr antiatherogen: Acarbose Metformin Glitazone weniger antiatherogen: Sulfonylharnstoffe Glinide Insulin + Analoga antiatherogen

25 CV Risiko: HbA1c vs. Glc-spitzen? 135 mg/dl HbA 1c 7.8 % HbA 1c 7.8 % Zeit Nach Breuer H-WM, St.Carolus Hospital Görlitz, 2000

26 UKPDS 34: Herzinfarkt

27 RSG die In-stent Restenose bei DM Typ 2 Sung HC, Diabetes 52: A19 (2003) Placebo RSG 4mg/d PLACEBO RSG Restenoserate (%/6 Mo) -75% (!) N=100; QCA nach 6 Mo (Def. >50%) KG, Glc idem; FFA, TG, hsCRP niedriger 47% 12%

28 Stufenplan zur antihyperglykämischen Thx des DM Typ 2 Basierend auf DDG 2003 ÖDG 2004 Arzt & Vernunft 2004 ADA 2005 IDF 1999 EDPG 1998

29 ADA: Glykämische Kontrollziele ParameterNormalZielIntervention Glukose (mg/dl) Nüchtern Plasma Prä-prandial Vollblut Bedtime Vollblut Postprandial Vollblut <110 <100 <110 < >150 >140 >160 >180 HbA1c (%) <6 <7 >8 ADA; Diabetes Care (2004) 25: S33

30 IDF: Glykämische Kontrollziele IDF; Diabetic Medicine (1999) 16: S1 Parameter Low Risk Arterial Risk Microvascular Risk Glukose (mg/dl) Nüchtern Plasma Prä-prandial Vollblut <110 <100 >110 >100 >125 >110 Postprandial Vollblut<135>135>160 HbA1c (%) <6.5 <7.5

31 UKPDS 34: mikrovaskuläre EP adipöse Patienten (pp) Jahre nach Randomisierung

32 DM Typ 2 B: step 1 BMI>26, IR-stigmata, HG pp/pa HbA1c 7-9,5 Metformin Interne Bregenz

33 DM Typ 2 B: step 2 BMI>26, IR-stigmata, HbA1c 7-8,5 auf Metformin HG pa: Metformin + TZD HG pp: Metformin + SHST Interne Bregenz

34 DM Typ 2 B: step 3a BMI>26, IR-stigmata, HbA1c >7,5 auf Met und TZD Restdefekt = HG pa: TZD ex; Metformin und bed-time NPH oder Metformin und morning glargine Interne Bregenz

35 DM Typ 2 B: step 3b BMI>26, IR-stigmata, HbA1c >7,5 auf Met und SHST Prädominierender Rest-defekt ? HG pa: Met, SHST + Basal-insulin oder M, SHST + TZD* HG pp: SHST ex; M + prandiales Insulin Interne Bregenz *für triple-OA dzt. noch keine EMEA-zulassung

36 DM Typ 2 B: step 4 BMI>26, IR-stigmata, HbA1c >7,5 auf Thx 3a oral: Metformin +/- SHST und MIT oder 2-3 x tgl. Fixmischungen oder NIS/FIT Interne Bregenz

37 Stufenplan zur Thx des DM Typ 2 Lepore M et al, Diabetes 2000; 49:

38 Stufenplan zur Thx des DM Typ 2 *HMR 1964 = Insulin Glulisin (kurzwirksam) **NN 304 = Insulin Detemir (langwirksam) Gly Arg Insulin Glargin Insulin Lispro Insulin Aspart HMR 1964 * Insulin Glargin NN 304 ** Lys Glu Pro Thr Asn A-Kette Asn ProLysThr B-Kette Fettsäure Lys Asp Lys

39 HOE 901/4001: one pill, one shot Design Initial dose calculation: (baseline FBG [mg/dL] – 50)/10 Dose titration target: FBG 100 mg/dL Bedtime NPH insulin + breakfast glimepiride (3 mg) Bedtime insulin glargine + breakfast glimepiride (3 mg) Morning insulin glargine + breakfast glimepiride (3 mg) Screening phase Week –4 to Week –1 Week 0 (baseline) Week 24 (endpoint) Titration/treatment phase 2 days Observation n=697 DM Typ 2, SHST mono or combi (>3mg Amaryl), HbA1c 7,5 bis 10 A Fritsche, M-A Schweitzer, H-U Häring and the HOE901/4001 Study Group; Diabetes 2002; 51 (Suppl 2): A54

40 HOE 901/4001: Baseline

41 HOE 901/4001: I° EP Bedtime NPH insulin Bedtime insulin glargine Morning insulin glargine = –0.82% = –0.95% = –1.26% p = p = Mean HbA 1c (%) Baseline Endpoint A Fritsche, M-A Schweitzer, H-U Häring and the HOE901/4001 Study Group; Diabetes 2002; 51 (Suppl 2): A54

42 HOE 901/4001: II° EP 40% 50% 60% Bedtime NPH insulin Bedtime insulin glargine Morning insulin glargine 43.9% 53.8% 57.9% p = p = Proportion of patients (%) A Fritsche, M-A Schweitzer, H-U Häring and the HOE901/4001 Study Group; Diabetes 2002; 51 (Suppl 2): A54 Responder rates: HbA1c <8%

43 HOE 901/4001: II° EP Proportion of patients (%) 0% 10% 20% 30% 40% 50% Bedtime NPH insulin Bedtime insulin glargine Morning insulin glargine 38.2% 22.9% 16.5% p=0.07 (ns) p=0.001 A Fritsche, M-A Schweitzer, H-U Häring and the HOE901/4001 Study Group; Diabetes 2002; 51 (Suppl 2): A54 nächtliche Hypoglykämien

44 HOE 901/4001: Ergebnis verbessertes HbA1c (-0,44%) bei glztg. halbierter Frequenz an nächtlichen Hypoglykämien Glargine erster Fortschritt im Basalinsulinersatz seit Einführung von NPH morgendliche Gabe von Glargine bsd. effektiv und sicher bei fortgeschrittenem DM Typ 2 ist eine Optimierung der Glykämie ausschliesslich durch Basalinsulinersatz nicht möglich prandialer Insulinersatz bei spätem DM Typ 2 sinnvoll

45 HOE 901/4002: TTT-Studie Week 24 (endpoint) NPH insulin + continued OHAs Insulin glargine + continued OHAs Screening phase Week –4 to week –1 Week 0 (baseline) Treatment phase Insulin starting dose: 10 IU/day Dose titration target: FPG 100 mg/dL n=764 DM Typ 2, OA (SU, MET, TZD), HbA1c 7,5 bis 10 (mean 8,6) Matthew C Riddle, Julio Rosenstock and the HOE901/4002 Study Group; Diabetes 2002; 51 (Suppl 2): A113

46 HOE 901/4002: TTT-Studie Baseline Endpoint n=367 n=389

47 TTT-Studie: Mittlere Basalinsulindosis (Studienende = 6 Monate)

48 TTT-Studie: symptomatische nächtl. Hypoglykämien p <0.002 Insulin glargine NPH insulin Number of symptomatic nocturnal hypoglycemia events

49 TTT-Studie: symptomatische nächtl. Hypoglykämien

50 HOE 901/4002: Ergebnis bei äquivalenter glykämischer Kontrolle führt die Verwendung von Lantus zu einer Reduktion der Frequenz nächtlicher Hypoglykämien um -40%

51 INITIATE: Design Week 24 (endpoint) Bipahsic Insulin Aspart 30/70 + Metformin 2550mg Insulin glargine (beditme) + Metformin 2550mg Screening phase Week –4 to week –1 Week 0 (baseline) Treatment phase Insulin starting dose: 10 IU/day Dose titration target: FPG 100 mg/dL n=233 DM Typ 2, OA, HbA1c >8 (mean 9,7) Raskin P, Diabetes Care 28(2), (2005):

52 INITIATE: Results Raskin P, Diabetes Care 28(2), (2005): BiAsp: HbA1c 6,9 +/-1,2 HbA1c -2,79 +/-0,11 Subjects >8,5%: HbA1c -3,13 +/-1,63 < 7%: 66% Minor hypo: 3,4 KG: 5,4 Insulin Dose: 78 U Glargine: HbA1c 7,41 +/-1,2 HbA1c -2,36 +/-0,11 Subjects >8,5%: HbA1c – 2,6 +/- 1,5 < 7%: 40% Minor hypo: 0,7 KG: 3,5 Insulin Dose: 51 U all p<0,05

53 INITIATE: Ergebnis insbesondere bei Ausgangswerten >8,5% HbA1c auf optimierter oraler Therapie stellt eine 2-3x tgl. Thx mit analogen Insulin-Mischungen eine weitere sinnvolle Option der Therapie- intensivierung dar.

54 Take Home Message rasch wirksame Analoga: klare Vorteile Konvenienz, KG, Hypoglykämie moderate Vorteile Glykämie (Fixmischungen + NIS) lang wirksame Analoga: klare Vorteile Konvenienz, KG, Hypoglykämie moderate Vorteile Glykämie obige Vorteile sind am klarsten bei DM Typ 1 zu demonstrieren, sind jedoch auch bei DM Typ 2 fassbar Interne Bregenz

55 Interne Bregenz Danke !


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