Vorwort: Nachfolgende Präsentation einer wissenschaftlichen Arbeit durch Dr. Marlene Auer behandelt die Auswirkungen des Embryotransfers nach IVF. Viele.

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1 Vorwort: Nachfolgende Präsentation einer wissenschaftlichen Arbeit durch Dr. Marlene Auer behandelt die Auswirkungen des Embryotransfers nach IVF. Viele Kinderwunschpaare legen Wert auf den sofortigen Erfolg und übersehen, dass der Transfer von mehreren Embryonen bei folgenden höhergradigen Mehrlingen (Drillinge, Vierlinge) auch immense Gefahren sowohl für die werdende Mutter als auch für die Kinder beinhaltet. Die nachfolgende Arbeit wurde bei jährlichen IVF-Kongress in Eisenstadt mit dem begehrten Ferring – Preis ausgestatten und ist daher sowohl für mich als betreuenden Professor dieser Präsentation als auch für die begleitende Universitätsklinik Wien eine große Ehre. Der eigentliche Erfolg dieser Untersuchung gebührt natürlich der Verfasserin, Dr. Marlene Auer. Dazu gratulieren wir sehr herzlich.

2 Marlene Auer, Eisenstadt, Oktober 2016
Die Entwicklung der transferierten Embryonen als Spiegelbild der Mehrlingsproblematik Marlene Auer, Eisenstadt, Oktober 2016

3 Assistierte Reproduktion
1978: Geburtsjahr von Louise Joy Brown Seitdem intensive Forschung und Optimierung der Techniken Weltweit mehr als 5 Millionen Menschen Während noch vor wenigen Jahrzehnten die Kinderlosigkeit als Schicksalsschlag akzeptiert werden musste, besteht heute für Paare, die sich ihren Kinderwunsch auf natürlichem Wege nicht erfüllen können, die Möglichkeit der assistierten Reproduktion. Seit 1978, dem Geburtsjahr von Louise Brown, welche weltweit das erste Retortenbaby war, wurde im Bereich der Reproduktionsmedizin intensiv geforscht. Die Techniken wurden genauso wie die Versorgung mit Hormonpräparaten optimiert. Mittlerweile verdanken weltweit mehr als 5 Millionen Menschen ihr Leben der künstlichen Befruchtung. Das Thema ist medizinisch wie ethisch spannend, aber auch umstritten. Medizinische Universität Wien, Marlene Auer

4 Mehrlingsschwangerschaften
Häufigste und schwerwiegende Komplikation Problemstellung: Mehr Embryonen  höhere Erfolgschance  höheres Risiko, dass sich mehrere Embryonen einnisten Weltweit stark steigende Anzahl an Mehrlingsgeburten Kritische Stimmen werden nach wie vor immer wieder laut, vor allem wenn es um die Anzahl der transferierten Embryonen geht. Sowohl Arzt als auch Patient wollen die höchstmögliche Erfolgsquote erreichen, weshalb häufig mehrere Embryonen in den Uterus der Pateintin transferiert werden. Dabei erreicht man neben einer etwas höheren Chance auf eine Schwangerschaft aber vor allem eine höhere Wahrscheinlichkeit, dass sich mehrere Embryonen einnisten und es zu einer Mehrlingsschwangerschaft kommt. Rate an Zwillingsgeburten in natürlich konzipierten Schwangerschaften: 1:85, Anteil bei Kindern, die mit künstlicher Befruchtung gezeugt wurden wesentlich höher. Im Jahr 2006 waren etwa 20% der Geburten nach künstlicher Befruchtung Mehrlingsgeburten, was einer Rate von 1:5 entspricht. Medizinische Universität Wien, Marlene Auer

5 Risiken für die Mutter [5]
Während der SS Anämie, schwangerschaftsinduzierte Hypertonie Präeklampsie, HELLP, Gestationsdiabetes, Plazentationsstörungen, Varizen, Stauungsödeme Geburtshilflich Fehlgeburt, Sectio, post-partale Blutungen, erhöhte Mortalität Postnatal Infektionen, Blutungen, Isolation, Stress, Depressionen, Probleme beim Bonding Medizinische Universität Wien, Marlene Auer

6 Medizinische Universität Wien,
Risiken für das Kind [5] Während der SS Wachstumsrestriktion, intrauteriner Fruchttod eines Zwillings, fetofetales-Transfusions-Syndrom, Malformationen, Zervixinsuffizienz, Nabelschnurkomplikationen Perinatal Frühgeburtlichkeit (Atemnotsyndrom, rezidivierende Bradykardien, nekrotisierende Enterokolitis, Frühgeborenenretinopathie), geringes Geburtsgewicht, erhöhte Mortalität, Morbidität Langzeit-Risiken Zerebralparese, mentale Retardierung, Lernschwierigkeiten,.. Schon bei Zwillingen ist die perinatale Sterberate etwa 4 mal größer als bei Einlingsgeburten, bei höhergradigen Mehrlingsgeburten steigt sie noch weiter an. Der Hauptgrund für die erhöhte Mortalität sind Frühgeburten. Das Hauptproblem bei Kindern, die wesentlich zu früh auf die Welt kommen, ist dass die Organsysteme noch nicht vollständig funktionsfähig sind. Davon am stärksten betroffen ist die Lunge, welshalb das Atemnotsyndrom als Todesursache sehr frühgeborener, unreifer Babys an erster Stellt steht. Es betrifft etwa 1% der reifen Neugeborenen, bis zu 10% aller Frühgeburten vor der 37. abgeschlossenen SSW und sogar bis zu 50% aller Kinder, die vor der 30. SSW geboren werden. Als Folge einer Unreife des zentralen Nervensstems kann es zu zentralen Regulationssörungen kommen, welche sich durch rezidivierende Bradykardien oder Apnoe-Anfälle bemerkbar machen. Zerebralparese: Für Zwillinge um das 5-fache, für Drillinge sogar um das 17-fache erhöht. Medizinische Universität Wien, Marlene Auer

7 Durchschnittliche Schwangerschaftsdauer Einlinge, Zwillinge, Drillinge
Anteil der vor der abgeschlossenen 37. SSW geborenen Kinder 2012: Einlinge 25,34%, Zwillinge: 91,03%, Drillinge 100% Quelle: eigene Darstellung in Anlehnung an Daten des Deutschen IVF-Registers, Jahrbuch 2013 [6] Medizinische Universität Wien, Marlene Auer

8 Medizinische Universität Wien, Marlene Auer
Fragestellungen Wie stark wird die Erfolgschance durch das Einsetzen mehrerer Embryonen erhöht? Rechtfertigt eine gering höhere Erfolgsrate beim Einsetzen mehrerer Embryonen das höhere Komplikationsrisiko?  Literaturrecherche Retrospektive und deskriptive Analyse der IVF-Jahresberichte IVF Jahresberichte Österreichs Deutsches IVF-Register Obwohl diese Problemstellung bereits bekannt ist, scheint sich der Single Embryo Transfer immer noch nicht vollständig durchgesetzt zu haben. Dies kann auf verschiedene Gründe zurückgeführt werden. Die Patientin möchte natürlich möglichst früh schwanger werden, da der Prozess mit enormen psychischen Belastungen für sie und ihren Partner einhergeht. Zusätzlich ist auch der finanzielle Faktor nicht unwesentlich. In Österreich wird die Unterstützung mithilfe des IVF-Fonds gewährleistet, allerdings ist pro Versuch ein Selbstbehalt aufzubringen. Es liegt auch im Interesse des Arztes, möglichst früh Erfolge zu erzielen. In Einrichtungen, in denen die Erfolgsrate unter 18% liegt, müssen Ärzte um ihre Genehmigung fürchten und setzen aus diesem Grund häufig mehrere Embryonen ein. In den letzten Jahren wurden zu diesem Thema viele verschiedene Studien veröffentlicht, deren Ergebnisse nicht immer übereinstimmen. Dies hat dazu geführt, dass eine Vielzahl an Informationen vorliegt, weshalb es das Ziel dieser Arbeit ist, einen Literaturüberblick zu schaffen. Medizinische Universität Wien, Marlene Auer

9 Ergebnisse der Literaturrecherche
Ein Zyklus Single Embryo Transfer versus ein Zyklus Double Embryo Transfer Rate an Lebendgeburten in der SET Gruppe signifikant niedriger als in der DET Gruppe [3,7,8] Wahrscheinlichkeit eines lebend geborenen Kindes pro Embryonentransfer nach Single Embryo Transfer gleich hoch wie nach Double Embryo Transfer [9,10] Double Embryo Transfer: in allen Studien deutlich höhere Rate an Mehrlingsschwangerschaften [3,8,10,11] Dies warf die Frage auf, wie man dieses Risiko umgehen könne, ohne dabei die Erfolgsraten zu vermindern. Interessant erscheint dabei der Ansatz mehrerer Studien, die Schwangerschaftsraten von einem wiederholten Single Embryo Transfer mit denen eines Double Embryo Transfers verglichen. Hierbei wurde an einen Zyklus Single Embryo Transfer mit einem frischen Embryo ein weiterer Zyklus Single Embryo Transfer angeschlossen, bei welchem man entweder wieder einen frischen oder einen kryokonservierten Embryo transferierte. Medizinische Universität Wien, Marlene Auer

10 Systematischer Review, Pandian et.al., 2013 [3]
Wiederholter Single Embryo Transfer versus Double Embryo Transfer Rate an Lebendgeburten Rate an Mehrlingsgeburten Repeated SET 31-44% 0-2% Single DET 42% 13% Quelle: eigene Darstellung in Anlehnung an Daten des Reviews von Pandian et.al., 2013 Einmaliger Single Embryo Transfer versus einmaliger Double Embryo Transfer Insgesamt 14 randomisierte kontrollierte Studien in den Review miteinbezogen (2165 Patientinnen). Hierbei wurde an einen Zyklus SET mit einem frischen Embryo ein weiterer Zyklus SET angeschlossen,, bei welchem man entweder wieder einen frischen oder einen kryokonservierten Embryo transferierte. Die Folge war eine kumulative Rate an Lebendgeburten, welche mit derjenigen nach DET durchaus zu vergleichen war. Verschiedene Arbeiten konnten aufzeigen, dass ein wiederholter SET das Risiko für Mehrlingsgeburten so wesentlich reduzieren kann, ohne die Wahrscheinlichkeit einer Lebendgeburt zu verringern. Rate an Lebendgeburten Rate an Mehrlingsgeburten Single SET 24-33% 1-3% Single DET 45% 14% Quelle: eigene Darstellung in Anlehnung an Daten des Reviews von Pandian et.al., 2013 Medizinische Universität Wien, Marlene Auer

11 Ergebnisse der retrospektiven Studie – IVF-Register Österreich
Die SS-Rate ist in den ersten Jahren stark angestiegen, in den ersten 2 Jahren etwa bereits von 22,8% (2001) auf 29,5% (2003). Auch in den folgenden Jahren konnte sie noch auf 33,9% im Jahre 2010 angehoben werden. Ab dem Jahr 2011 ist die Rate allerdings wieder etwas gesunken auf 30,9% im Jahr Diese Veränderung geht einher mit einer verminderten Anzahl der durchschnittlich transferierten Embryonen, welche in den letzten Jahren von 2,0 (2006) auf 1,4 (2014) gesunken ist. Während einiger Jahre wurde also eine geringere Erfolgsrate bei IVF-Versuchen in Kauf genommen, um die Rate an Mehrlingsgeburten niedrig zu halten. Quelle: eigene Darstellung in Anlehnung an Daten des GÖG/ÖBIG 2015, IVF-Register [15] Medizinische Universität Wien, Marlene Auer

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Schwangerschaftsrate pro Transfer, differenziert nach der Anzahl an transferierten Embryonen Die Differenz der Schwangerschaftsraten konnte minimiert werden. Dies zeigt, dass die Technik des Single Embryo Transfers in den letzten Jahren erfolgreich optimiert wurde Quelle: eigene Darstellung in Anlehnung an Daten des GÖG/ÖBIG 2015, IVF-Register [15] Medizinische Universität Wien, Marlene Auer

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2014: 1,4 2014: 1,9 Quelle: eigene Darstellung in Anlehnung an Daten des GÖG/ÖBIG 2015, IVF-Register [15] Medizinische Universität Wien, Marlene Auer

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Internationaler Vergleich Die Unterschiede in den verschiedenen europäischen Ländern sind sehr groß. Während sich zum Beispiel Finnland und Schweden im letzten Bericht der ESHRE in mehr als 70% aller Versuche für einen Single Embryo Transfer entschieden, transferierten Griechenland, Serbien und Montenegro in mehr als der Hälfte drei oder mehr Embryonen. Dass sich der SET in manchen Ländern besser durchsetzen kann als in anderen, kann mit Sicherheit auf die rechtliche und finanzielle Situation der künstlichen Befruchtung in dem jeweiligen Land zurückgeführt werden. In Ländern, in denen eine finanzielle Unterstützung für Paare mit Kinderwunsch gegeben ist, erscheint es einfacher, den Transfer von nur einem Embryo durchzusetzen. In Belgien werden beispielsweise sechs IVF Zyklen finanziert, wobei bei den ersten beiden Zyklen bei Frauen unter 37 Jahren verpflichtend ein SET durchzuführen ist. Medizinische Universität Wien, Marlene Auer

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Diskussion Kinderwunsch häufig so stark, dass Mehrlingsschwangerschaften sogar gerne in Kauf genommen werden Wissen der Patientinnen und ihrer Partner um die Komplikationen bei Mehrlingsschwangerschaften und –geburten verstärken!  Ausführliche Gespräche, umfassende Aufklärung! Der Kinderwunsch ist häufig so stark ausgeprägt, dass eine Mehrlingsschwangerschaft sogar gerne in Kauf genommen wird. Paare, die noch keine Kinder haben und gerne zwei Kinder hätten, bevorzugen in manchen Fällen sogar Zwillingsschwangerschaften. [64,80] Über die Risiken, die das Paar damit auf sich nimmt, weiß es oft nicht Bescheid. Dies bringt den Mediziner in ein ehtisches Dilemma: Soll er die Autonomie seiner Patientin und dessen Partner respektieren und den Wunsch, mehrere Embryonen zu transferieren, erfüllen, obwohl dies für Mutter und Kinder ein enorm erhöhtes Risiko für eine komplikationsreiche Schwangerschaft und Geburt bedeutet? Medizinische Universität Wien, Marlene Auer

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Ausblick Finden neuer Wege, den Erfolg zu messen Schwangerschaftsrate pro Zeiteinheit „Gutes perinatales Outcome“ Gering höhere Erfolgsrate kann höheres Komplikationsrisiko häufig nicht rechtfertigen Emotionale Belastung, Finanzielle Herausforderungen Patientin als Ganzes – Entscheidung anhand ihrer persönlichen Kriterien Um den Trend in Richtung Single Embryo Transfer zu verstärken, könnte es hilfreich sein einen neuen Weg zu finden, den Erfolg der künstlichen Befruchtung zu messen. Bisher wurde dieser meistens anhand der Schwangerschaftsrate pro Versuch gemessen. Laut einer Studie von Gelbaya et.al. könnte man die SSR niccht pro Versuch, sondern pro Zeiteinheit (z.b. ein Jahr) bestimmen, n welcher die Patientin im Rahmen eines wiederholten Single Embryo Transfers auch mehr als einen Zyklus durchlaufen könnte. Dadurch würden sich die Patientinnen von den niedrigeren Erfolgsraten nach einem einmaligen Zyklus Single Embryo Transfer nicht so abschrecken lassen. Genereller Single Embryo Transfer: Nachteil für viele Frauen mit eingeschränkter Prognose Empfehlung bezüglich Single Embryo Transfer lässt sich nicht für alle Frauen aussprechen Patientin als Ganzes – Entscheidung anhand ihrer persönlichen Kriterien Alter, Embryonenqualität, hormonelle Reserve, Anzahl bereits durchgeführter Versuche Medizinische Universität Wien, Marlene Auer

18 Danke für die Aufmerksamkeit!
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Quellen [1] Zhao, Y., et al., In vitro fertilization: four decades of reflections and promises. Biochim Biophys Acta, (9): p [2] Österreichische Gesellschaft für Reproduktionsmedizin und Endokrinologie, 30 Jahre IVF in Österreich. Journal für Reproduktionsmedizin und Endokrinologie, (4): p [3] Pandian, Z., et al., Number of embryos for transfer after IVF and ICSI: a Cochrane review. Hum Reprod, (10): p [4] Shebl, O., et al., Multiple pregnancies after ART: problems and possible solutions. Gynakol Geburtshilfliche Rundsch, (1): p. 3-8. [5] Fauser, B.C.J.M., P. Devroey, and N.S. Macklon, Multiple birth resulting from ovarian stimulation for subfertility treatment. The Lancet, (9473): p [6] AGRBM, et al., DIR-Jahrbuch Journal of Reproductive Medicine and Endocrinology, Sonderheft 2014: p [7] McLernon, D. and K. Harrild, Clinical effectiveness of elective single versus double embryo transfer: meta-analysis of individual patient data from randomised trials, in British Medical Journal [8] Gelbaya, T.A., I. Tsoumpou, and L.G. Nardo, The likelihood of live birth and multiple birth after single versus double embryo transfer at the cleavage stage: a systematic review and meta-analysis. Fertility and Sterility, (3): p [9] Gerris, J., et al., A real‐life prospective health economic study of elective single embryo transfer versus two‐embryo transfer in first IVF/ICSI cycles. Human Reproduction, (4): p [10] Bechoua, S., et al., How to demonstrate that eSET does not compromise the likelihood of having a baby? Human Reproduction, (12): p [11] Martikainen, H., et al., One versus two embryo transfer after IVF and ICSI: a randomized study. Human Reproduction, (9): p [12] Kissin, D., et al., Number of embryos transferred after in vitro fertilization and good perinatal outcome. Obstetrics and Gynecology, (2): p [13] Veleva, Z., et al., Elective single embryo transfer in women aged years. Hum Reprod, (8): p [14] Niinimaki, M., et al., Elective single-embryo transfer in women aged years. Hum Reprod, (2): p [15] GÖG/ÖBIG, IVF Register Jahresbericht [16] AGRBM, et al., DIR-Jahrbuch Journal of Reproductive Medicine and Endocrinology, Sonderheft 2014: p Medizinische Universität Wien, Marlene Auer