Das innovative Verhütungspatch

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1 Das innovative Verhütungspatch

2 Die ungeplanten Schwangerschaften
1995: 31% der Geburten sind ungeplant 22% kommen zur „falschen Zeit“ 9% sind ungewollt Nur 6% geben an, keine kontrazeptive Methode verwendet zu haben National Survey of Family Growth 1996

3 ungeplante Schwangerschaften
Die ungeplanten Schwangerschaften 3.000 Schwangerschaften 1.034 ( 34,5%) ungeplante Schwangerschaften 1.966 ( 65,5%) Geplante Schwangerschaften 65% Anwendung v. Verhütungsmittel 35% kein Verhütungsmittel 60% wurden schwanger durch Vergessen der Pille 21% Pille 21% Natürliche Methode 12% Kondom 9% IUD’s Bajos N et al, Human Reproduction 2003

4 Der Unterschied zwischen theoretischer und praktischer Wirksamkeit der Verhütungsmethoden
0.1 Versager pro 100 Frauenjahre 5.0 Versager Minipille 85.0 Versager Nichts 6.0 Versager 26.0 Versager Spermizid 14.0 Versager Präservativ Pille Theorie (Perfekte Anwendung) Praxis (Uebliche Anwendung)

5 Die Schwierigkeiten mit der Pille
Fehlerhafte Anwendung der Pille oder Absetzen sind für 20% der SS Abbrüche verantwortlich 47% vergessen 1 Pille , 22% vergessen mehrere Pillen Rosenberg et al 1999 61% der ungeplanten Schwangerschaften betreffen Frauen, die mit der Pille aufhören; von diesen Frauen benuten 2/3 keine andere Methode und 1/3 wechseln auf unsicherere Methoden Rosenberg et al 1995

6 Fehlende Compliance als Hauptursache für ungewollte Schwangerschaften
Ursachen für ungewollte Schwangerschaften während Einnahme der Pille 34% Einnahme vergessen 19% Weiß nicht 8% Antibiotika-Einnahme 8% Erbrechen / Durchfall 3% Am falschen Tag begonnen 2% Versagen der Pille 1% Präparatewechsel Wußte nicht wie zu nehmen 1% % n=10317 (Europa) D. Serfaty, Oral Contraceptive Compliance during Adolescence, Ann N Y Acad Sci 1997;816:422-31

7 Die „Pille“ wird weit öfter vergessen als die Anwenderinnen meinen
% der Frauen 50 40 laut Tagebuch 30 laut elektronischer Entnahmekontrolle 20 10 1 2 >3 Anzahl der vergessenen Pillen (Zyklus 3) Potter et al, Family Planning Perspectives, Vol 28. No. 4; 1996; n=103 (USA)

8 Wöchentliche Einnahme wird bevorzugt:
1996: Beurteilung von möglichen zukünftigen Verhütungsregimen % Fuchs N, et al. The European J of Contraception and Reprod. Healthcare. 1996; : Täglich: jeden Tag ohne Unterbrechung Wöchentlich: einmal pro Woche an einem bestimmtren Tag Monatlich: einmal im Monat, bestimmt durch den individuellen Zyklus Methode: Semi-strukturierte Interviews in Deutschland, Großbritannien und Frankreich an 1201 Frauen im Alter von 16 bis 45 Jahren. Anwendung N= 1201, Alter Jahre, aus Deutschland Großbritannien, Frankreich Fuchs N, et al. The European J of Contraception and Reprod. Healthcare. 1996;

9 Einführung von EVRA April 2002 in den USA
November 2003 in der Schweiz

10 EVRA Konstante Hormonspiegel
Konstante Diffusion während 24h 150 µg Norelgestromin (NGMN) 20 µg Ethinyl Estradiol (EE) *keine direkten Vergleichsdaten Tage EE Serum Konzentration (pg/mL) 2.1 1.8 1.5 1.2 .9 .6 150 125 100 75 50 25 NGMN Serum Konzentration (ng/mL) .3 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Evra entfernt Referenzbereich EE NGMN Ethinyl Estradiol / Norelgestromin Serumkonzentrationen (pg/ml)* Cileste Evra Delivers constant levels of NGMN and EE compared to the peaks and troughs of OCs Delivers NGMN 150 μg/day and EE 20 μg/day to the systemic circulation Following application, the patch delivers steady-state levels of norelgestromin and EE throughout the wear period The reference range was established based on the systemic exposure of norgestimate and EE in subjects taking ORTHO-CYCLEN This illustration shows patch data overlaid with data from oral dosing. One can see the peaks and troughs associated with oral administration versus steady-state delivery Abrams L. S. et al, Fertility and Sterility, Vol 77. No. 2; Suppl 2; Feb 2002

11 Kontrazeptive Effizienz
Bei (3 319 Frauen, Zyklen) Zyklen Schwanger- schaften (n) Pearl Method (n) Index* Pearl** Smallwood et al CONT-002 10994 6 0.71 0.59 Hedon et al CONT-003 5921 4 0.88 Audet et al CONT-004 5240 5 1.24 EVRA® total 22155 15 0.7 0.99 0.66 vs. Mercilon® 4667 2 0.56 0.28 vs. Trinordiol® 4167 7 2.18 1.25 OC’s 8834 9 1.32 0.74 A number of different patch sizes with differing amount s of ee and norelgestromin were tried and the 20cm2 patch was chosen as the best for use. Amoun of ee and ngmn absorbed form the patch is proportional to the patch size 20cm2 patch selected for development Ovulation suppression comparable to –Cilest Cycle control comparable to –Cilest Patient compliance with EVRA was superior to OC comparator PK studies included: does proportionality in relation to patch size. Bioavailability, single and multiple dose applications, various sites of application, different conditions of wear- heat , humidity, exercise and cool water immersion Delivers continuous doses of ee and norelgestromin Matrix patch with 3 layers = outer protective layer of polyester; medicated adhesive middle layer; clear polyester release liner that is removed prior to patch application * Anwenderfehler plus Methodenfehler ** Schwangerschaften trotz korrekter Anwendung.

12 Schwangerschaften in den Studien
Total 15 Schwangerschaften mit EVRA™ 5 Schwangerschaften bei 83 Frauen mit einem Körpergewicht von über 90 kg (3% der Studienpopulation) 10 Schwangerschaften bei 3236 Frauen mit einem Körpergewicht von unter 90 kg Schwellenwert von 90 kg Körpergewicht durch statistische Analysen bestätigt Pearl Index bei Gewicht < 90kg:

13 Mit welcher Dosierungsstärke (EE) von OC’s kann man EVRA® vergleichen?
Kein direkter Vergleich der Norelgestromin- und Ethinylestradiol Dosen von EVRA® und oralen Kontrazeptiva möglich  unterschiedliche Darreichungsformen AUC von EVRA (20mg EE/ Tag) ist vergleichbar mit Cilest (35mg EE/Tablette und Tag) Messung über einen Zyklus (AUC= area under curve, entspricht der Menge, die insgesamt in den Blutkreislauf gelangt)

14 Evra wird 1x wöchentlich gewechselt
Wöchentliche Applikation 3 Wochen lang Wechsel immer am selben Wochentag Woche 4 ist pflasterfrei

15 Wann und wie kann man mit EVRA® starten?
Bisher keine hormonelle Verhütungsmethode 1. Zyklustag 2. – 5. Zyklustag zusätzliche Kontrazeption über 7 Tage nötig Wechsel von OC’s Nach der letzten wirkstoffhaltigen Tablette ohne Pause Alternativ am 1. Tag der Abbruchblutung Nach 1. Tag zusätzlich Kontrazeption während 7 Tagen

16 2 Tage Dosisreserve bei Anwendung über mehr als 7 Tage
EE (pg/ml) NGMN (ng/ml) Tag 15: Vorgesehener Pflaster-Wechsel 100 Start Pflaster 1 Tag 8 Pflaster 2 80 1.2 60 1.0 0.8 40 The patch can maintain serum concentrations of NGMN and EE in target range through 9 full days, a 2-day forgiveness The serum concentration level is similar in weeks 1, 2, and 3 with no accumulation Activities with various conditions of heat and humidity do not have substantial effects on pharmacokinetics 0.6 20 2 Tage vergessen 0.4 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Time (days) Abrams L, et al. Int J Gyn & Obstet. 2000;70(suppl 1):78.

17 ORTHO EVRA® Extended Versus Cyclic Protocol
CAPSS-208 ORTHO EVRA® Extended Versus Cyclic Protocol Extended Regimen ORTHO EVRA® ORTHO EVRA® Up to Day -28 Screening Visit 1 7 14 21 28 35 42 49 56 63 70 77 84 91 98 105 112 Visit 1 2 3 4 5 Final Cyclic Regimen ORTHO EVRA® ORTHO EVRA® ORTHO EVRA® ORTHO EVRA® Up to Day -28 Screening Visit 1 7 14 21 28 35 42 49 56 63 70 77 84 91 98 105 112 Visit 1 2 3 4 5 Final Study Visits Indicated by Arrows

18 (Study CAPSS-208: Perfectly Compliant Completer Population)
Percentage of Subjects with Bleeding and/or Spotting for Day 1 through 112 (Study CAPSS-208: Perfectly Compliant Completer Population) % of Subjects

19 Welches sind die Applikationsstellen für EVRA?
100 10 7 8 9 1 2 3 4 5 6 25 50 75 EE Serumkonzentration (pg/mL) Tage Bauch Arm Gesäß Oberkörper (ohne Brust) A pharmacokinetics study was conducted to determine the therapeutic equivalence of the patch on four different application sites The absorption of norelgestromin (NGMN), 17-deacetylnorgestimate and ethinyl estradiol (EE) was determined to be therapeutically equivalent for application on the abdomen, arm, buttock, and torso Skee D, et al. Clin Pharm Ther. 2000;67:159.

20 Wie sind die Hafteigenschaften des EVRA®-patches?
(3 319 Frauen, getragene Pflaster) Die wichtigste, von den Frauen gestellte Frage Klebeeigenschaften wurden in verschiedenen Situationen getestet (Dusche, Sport, Sauna, tropisches Klima) Im Fall der Ablösung: Kontrazeptiver Schutz während 24h A number of different patch sizes with differing amount s of ee and norelgestromin were tried and the 20cm2 patch was chosen as the best for use. Amoun of ee and ngmn absorbed form the patch is proportional to the patch size 20cm2 patch selected for development Ovulation suppression comparable to –Cilest Cycle control comparable to –Cilest Patient compliance with EVRA was superior to OC comparator PK studies included: does proportionality in relation to patch size. Bioavailability, single and multiple dose applications, various sites of application, different conditions of wear- heat , humidity, exercise and cool water immersion Delivers continuous doses of ee and norelgestromin Matrix patch with 3 layers = outer protective layer of polyester; medicated adhesive middle layer; clear polyester release liner that is removed prior to patch application Die Hafteigenschaften von EVRA sind bedeutend besser als diejenigen von HRT-Pflastern (6-13% Ablösung)

21 EVRA® haftet hervorragend auf der Haut
Die Anwendung gut erklären auf saubere, trockene Haut aufkleben, ohne Creme 10 Sekunden fest andrücken Center for Drug Evaluation and Research, Medical Review NDA Table 20; FDA data on file

22 Zusätzliche Kontrazeption
Bei Vergessen des Patch-Wechsels: Situation Was tun? Patch-Wechseltag Zusätzliche Kontrazeption Vergessen bei Tag1, d.h. bei Zyklusstart Patch kleben sobald bemerkt Neuer Tag 1 beginnt und somit neuer Wechseltag Ja, während den ersten 7 Tagen des neuen Zyklus Vergessen bei Tag8 oder 15, d.h. in der Mitte des Zyklus: - innerhalb 48h - später als 48h Alter Patch entfernen und neuen aufkleben Bleibt gleich Nein Ja, während den ersten 7 Tagen des neuen Zykl. Vergessen am Ende des Zyklus Patch entfernen sobald bemerkt

23 Was macht man bei Vergessen des Patchwechsels und bei abgelösten Patchs?
Bei teilweise oder ganz abgelöstem Patch: Situation Was tun? Patch-Wechseltag Zusätzliche Kontrazeption? Innerhalb 24h bemerkt Wieder aufkleben oder neuer Patch Bleibt gleich nein Erst nach mehr als 24h bemerkt Neuer Patch Neuer Tag 1 beginnt und somit neuer Wechseltag Ja, während den ersten 7 Tagen des neuen Zyklus A number of different patch sizes with differing amount s of ee and norelgestromin were tried and the 20cm2 patch was chosen as the best for use. Amoun of ee and ngmn absorbed form the patch is proportional to the patch size 20cm2 patch selected for development Ovulation suppression comparable to –Cilest Cycle control comparable to –Cilest Patient compliance with EVRA was superior to OC comparator PK studies included: does proportionality in relation to patch size. Bioavailability, single and multiple dose applications, various sites of application, different conditions of wear- heat , humidity, exercise and cool water immersion Delivers continuous doses of ee and norelgestromin Matrix patch with 3 layers = outer protective layer of polyester; medicated adhesive middle layer; clear polyester release liner that is removed prior to patch application

24 (812 Frauen mit EVRA und 605 Frauen mit Pille)
Verträglichkeit (812 Frauen mit EVRA und 605 Frauen mit Pille) Behandlungsabbruch wegen Nebenwirkungen Gleich wie bei der Pille (inklusive Brustspannen) Betrifft weniger als 2 Frauen pro 100 Gründe für Abbruch (% Frauen) EVRA (n = 812) OC (n = 605) p Kopfschmerzen Uebelkeit Hautreaktionen Brustspannen Dysmenorrhoe 1,5 1,8 2,6 1,0 0,3 0,8 - 0,2 NS Sibai BM et al, Fertil Steril 2002, 77 (2) : S19-26.

25 Anwenderinnen mit Zwischenblutungen nach 3 Zyklen
1 2 3 1: Creasy G W et al. Seminars in Reproductive Medicine 2001; Volume 19, Number 4, p373 2: Hedon B et al. Int J Gyn Obstet 2000;70(suppl 1):78 (Abstract) 3: Audet M C et al. JAMA May 2001, Vol 285, No. 18 p2349

26 EVRA® versus orale Kontrazeptiva?
Nebenwirkungen EVRA® versus orale Kontrazeptiva? Brustspannen 16 EVRA 14 EVRA und “Pille” vergleichbar ab 3. Zyklus Trinordiol 12 10 Frauen (%) 8 6 4 2 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Zyklus Audet M

27 Kann EVRA® eine Latex-Allergie auslösen?
Naturlatex: 50-60% wässriger Anteil, 30-40% Kautschuk, 5-8% Fette/Eiweiße/Mineralien/Harze. Eiweisse sind Auslöser der Allergie. Kreuzallergien sind häufig: (sub)tropische Früchte wie Bananen, Kiwis und Avocado EVRA® enthält weder Latex noch Guar gum: Beige Deckschicht Kontakt-Klebeschicht Schutzfolie - Polyester - Polyethylen - Polyisobutylen, Polybuten (Klebstoff) Crospovidon, Polyesterfasern (Strukturbildner) Lauryl-lactat EE/ NGMN - PET (Polyethylen- Terephthalat)

28 Hat EVRA® das gleiche Interaktionspotential wie OC’s?
Viele hormonelle Verhütungsmittel werden hauptsächlich über das CytP450 3A4 verstoffwechselt. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln beruhen hauptsächlich auf diesem Effekt: EVRA® hat das gleiche Interaktionspotential wie andere OC‘s Eine Ausnahme: Tetracyclin A number of different patch sizes with differing amount s of ee and norelgestromin were tried and the 20cm2 patch was chosen as the best for use. Amoun of ee and ngmn absorbed form the patch is proportional to the patch size 20cm2 patch selected for development Ovulation suppression comparable to –Cilest Cycle control comparable to –Cilest Patient compliance with EVRA was superior to OC comparator PK studies included: does proportionality in relation to patch size. Bioavailability, single and multiple dose applications, various sites of application, different conditions of wear- heat , humidity, exercise and cool water immersion Delivers continuous doses of ee and norelgestromin Matrix patch with 3 layers = outer protective layer of polyester; medicated adhesive middle layer; clear polyester release liner that is removed prior to patch application

29 Sichere Verhütung ohne Einfluss auf das Körpergewicht
Keine statistisch signifikanten Unterschiede zu Placebo Etwa 9 von 10 Frauen nehmen nicht zu oder verlieren Gewicht Gewichtsveränderung (% Frauen) Evra Patch placebo  stark (> 10%)  Leicht bis mittel (5 à 10%) Unverändert  Leicht bis mittel (5 à 10%)  stark (> 10%) 2,2 87,0 8,7 2,3 4,5 81,8 6,8 % In a 9-cycle placebo-controlled trial there was no difference between patch and placebo in mean change in body weight from baseline to the end of treatment Sibai B, et al. Fertil Steril. 2001;76:S188. Abstract P-225.

30 Evra führt zu besserer Compliance in allen Altersgruppen
812 Frauen mit EVRA, 605 Frauen mit OC Bei EVRA immer besser als bei der Pille, vor allem bei jungen Frauen ( weniger als 20 bis 29 Jahre) Compliance konstant 90% für EVRA® und signifikant besser als bei OC‘s P<0.001 P<0.001 P<0.001 P<0.008 P<0.005 P<0.006 % Zyklen mit Compliance Usage of the patch resulted in increased compliance across all age groups Compliance rates were similar for all age groups using the patch, whereas the rates varied among the age groups for OCs Therefore, the increased compliance seen with the patch is a potential benefit to a wide range of women Alter (Jahre) 15-20% Unterschied! Archer D, et al. Fertil Steril. 2001;76:S20. Abstract O-50.

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