Botulinumtoxin bei Spastik

Botulinumtoxin bei Spastik
Additional Slide kit Botulinumtoxin bei Spastik

Autoren und Aktualisierung
Autor: Dr. med. Christian Kätterer Supervisor: Dr. med. Manuel Meyer Letzte Aktualisierung: Dezember 2012 BOTULINUMTOXIN BEI SPASTIK

Inhalt Definition, Ursache und Klinik Seite 06
Epidemiologie der Spastik 13 Therapieoptionen 17 Botulismus 27 Wirkungsmechanismus Botulinumtoxin 32 Zulassung und Indikationen 39 Präparate & Dosierungen 45 Definition des Behandlungsziels 56 Weitere praxisrelevante Aspekte der Therapie 63 Nachsorge 71 Sicherheit 75 Referenzen 77 BOTULINUMTOXIN BEI SPASTIK

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Spastik: Begriff und Ursachen
1. Definition, Ursache und Klinik Spastik: Begriff und Ursachen Spastik Aus dem Griechischen (spasmos, «Krampf»)  geschwindigkeitsabhängig erhöhter Dehnungswiderstand des willkürlich nicht aktivierten Skelettmuskels Synonym: Spastizität Ursachen Läsionen im Gehirn oder/und im Rückenmark (Schädigung des ersten Motoneurons der Pyramidenbahn) BOTULINUMTOXIN BEI SPASTIK 6 6 6

Spastik: Pathophysiologie
1. Definition, Ursache und Klinik Spastik: Pathophysiologie Läsion deszendierender motorischer Bahnen Verschiedene plastische Adaptationsprozesse setzen ein: Beeinträchtigte Reflexfunktionen Veränderte muskuläre Mechanismen Eine initial schlaffe Lähmung wird zunehmend spastisch. [Dietz und Sinkjaer, 2007] Die Übererregbarkeit des spinalen Dehnungsreflexes ist demnach nur ein (kleiner) pathophysiologischer Bestandteil der Mechanismen, die zur Spastik führen. Dietz V, Sinkjaer T. Spastic movement disorder: impaired reflex function and altered muscle mechanics. Lancet Neurol 2007;6:725– 733. BOTULINUMTOXIN BEI SPASTIK

1. Definition, Ursache und Klinik
Spastik: Diagnostik/1 Anamnese Identifikation möglicher Ursachen inklusive Traumata oder Infekte, die schon Monate zurückliegen können. Begleiterscheinungen erfragen, z.B. spinaler Läsionen. Neurologische Untersuchung Nebst der eigentlichen Identifikation der Spastik sind zwei Untersuchungsschritte massgeblich: 1. Topische Diagnostik (Lokalisation der Schädigung?) 2. Suche nach zentralnervösen Begleitsymptomen Cave: Zervikale Myelopathien beginnen häufig mit einer spastischen Paraparese der Beine. BOTULINUMTOXIN BEI SPASTIK

Spastik: Diagnostik/2 Zusatzuntersuchungen
1. Definition, Ursache und Klinik Spastik: Diagnostik/2 Zusatzuntersuchungen Folgende Untersuchungen können je nach anamnestischen Angaben und klinischen Befunden sinnvoll sein: Elektromyoneurographie Sensibel und motorisch evozierte Potentiale Computer-Tomographie, Magnetresonanz-Tomographie (Rückenmark, Schädel) Blutuntersuchungen, Lumbalpunktion Molekulargenetik BOTULINUMTOXIN BEI SPASTIK

Spastik: Diagnostik/3 Modifizierte Ashworth-Skala
1. Definition, Ursache und Klinik Spastik: Diagnostik/3 Modifizierte Ashworth-Skala Passive Durchbewegungen der zu untersuchenden Muskelgruppen. 0 Kein erhöhter Tonus 1 Leichte Tonuserhöhung, die an einem „catch and release“ erkennbar wird oder an einem minimalen Widerstand am Ende des Bewegungsausmaßes, wenn das betroffene Gliedmass in Flexion oder Extension bewegt wird. 2 Leichte Tonuserhöhung, die an einem „catch“ erkennbar wird, der gefolgt wird von einem minimalen Widerstand durch den restlichen (weniger als die Hälfte des) Bewegungsweg. 3 Stärker ausgeprägte Tonuserhöhung durch die meisten Anteile des Bewegungs- weges, die betroffenen Gliedmaßen sind aber leicht beweglich. 4 Erhebliche Erhöhung des Muskeltonus, passive Bewegung ist schwierig. BOTULINUMTOXIN BEI SPASTIK

Spastik: Diagnostik/4 Tardieu-Skala
1. Definition, Ursache und Klinik Spastik: Diagnostik/4 Tardieu-Skala Der Patient liegt entspannt auf dem Rücken. Rasche und langsame passive Bewegungen. 0 Kein Widerstand während der passiven Bewegung durch das volle Bewegungsausmass 1 Leichter Widerstand während der passiven Bewegung ohne klaren Stopp in einer bestimmten Winkelstellung 2 Klarer Stopp in einer bestimmten Winkelstellung, der die passive Bewegung unterbricht, aber dann nachlässt 3 Erschöpflicher Klonus in einer bestimmten Winkelstellung (der kürzer als 10 Sekunden dauert, wenn die Position gehalten wird) 4 Unerschöpflicher Klonus in einer bestimmten Winkelstellung (länger als 10 Sekunden, wenn die Position gehalten wird) BOTULINUMTOXIN BEI SPASTIK

Häufigkeit der Spastik am Beispiel des ischämischen Schlaganfalls
2. Epidemiologie der Spastizität Häufigkeit der Spastik am Beispiel des ischämischen Schlaganfalls Inzidenz des ischämischen Schlaganfalls: 150 – 200 pro 100‘000 [Wade 1992; Kolominsky-Rabas et al., 1998; Bakhai 2004] 24% Spastizität in der ersten Woche [Wissel et al., 2010] 19-38% Spastizität im ersten Jahr [Watkins et al., 2002; Sommerfeld et al., 2004] 4-9% Spastizität nach einem Jahr so schwerwiegend, dass sie behandelt werden sollte [Leathley et al., 2004] BOTULINUMTOXIN BEI SPASTIK 13 13 13

Prävalenz invalidisierender Spastik 1 Jahr nach Schlaganfall
2. Epidemiologie der Spastizität Prävalenz invalidisierender Spastik 1 Jahr nach Schlaganfall Angaben aus dem schwedischen Strokeregister: Datensammlung seit 1994 kontinuierlich mit beinahe 300‘000 Patienten; ca % aller Stroke Ereignisse sind damit erfasst. Inzidenz in Schweden: ca. 25‘000 Neuerkrankungen pro Jahr Auswertung mit Fragebogen nach 3 und nach 12 Monaten. Erfassung der Veränderungen über die Zeit in Lebensumfeld, Grundaktivitätendes Alltags, Co-Morbiditäten, erhaltener Therapieform Quelle: BOTULINUMTOXIN BEI SPASTIK

Bedeutung für die Praxis
2. Epidemiologie der Spastizität Bedeutung für die Praxis Die Prävalenz der Post-Stroke-Spastik (PSS) 1 Jahr nach Schlaganfall variiert zwischen 17 und 38%. [Lundström et al., 2008; Watkins et al., 2002] 1 Jahr nach Stroke [Watkins et al., 2002] Stroke Patienten mit Spastik sind signifikant funktionell mehr beeinträchtigt als solche ohne. Patienten mit PSS sind signifikant häufiger in Institutionen betreut als Patienten ohne PSS. [Leathley et al., 2004] Ein signifikant hoher Post-stroke Spastikanteil bedingt regelmässige Nachuntersuchungen von Patienten nach Schlaganfall, um eine Entwicklung von Kontrakturen früh zu erkennen und sie einer effizienten Kombinationsbehandlung mit Botulinumtoxin zuzuführen. Hierzu ist eine enge Kollaboration von Hausarzt, Physiotherapeuten und dem Botulinumtoxinbehandler erforderlich. Ambulatorien sollten regional und dezentral zur Behandlungsabdeckung geplant werden. Eine regelmässige Behandlung mit Botulinumtoxin kann bei noch gut selbstständigen Hemiplegiepatienten eine Heim- oder gar Spitaleinweisung verhindern. Die Führung entsprechender Behandlungsprotokolle im Verbund mit physiotherapeutischen Verlaufsberichten erleichtert die nächste Behandlungsplanung. BOTULINUMTOXIN BEI SPASTIK

Therapieoptionen bei Spastik – Übersicht
Spastisches Syndrom Funktionelle Einschränkung Ashworth Skala / Tardieu Skala Gelenkstatus Physikalische Therapie Physiotherapie Gips Johnson-Splintschiene Systemische Medikation Antispastika Muskelrelaxantien Sedativa Fokale Therapie Botulinumtoxin A intramuskulär (Phenylblockade) Neurolyse Tenotomien Die Therapie mit Botulinumtoxin kann oft auch der Wegbereiter sein für eine nachfolgende intensive physikalische Therapie; z.B. erst sekundär mögliche Adaption von Johnson-Splintschienen oder Angehen des Kontrakturanteils sekundär mit Circulärgipsen, was ohne Botulinumtoxin wegen Schmerzen und Drucksstellengefährdung oft kaum toleriert wird. BOTULINUMTOXIN BEI SPASTIK

Stufentherapie in Abhängigkeit der Lokalisation und Ausbreitung
3. Therapieoptionen Stufentherapie in Abhängigkeit der Lokalisation und Ausbreitung Generalisierte Spastik Regionale Spastik Fokale Spastik Physiotherapie Physiotherapie Physiotherapie Orale medikamentöse Therapie Intrathekale Baclofen- Therapie Botulinumtoxin Behandlungsdokumentation mit modified Asworth-Scale, ROM, standardisierbaren einfachen Gehtests (20m Strecke/Zeitbedarf); Laufbandgeschwindigkeit, maximale Gehdistanz; nine-hole peg Test [ Wissel et al., 2009] BOTULINUMTOXIN BEI SPASTIK

3. Therapieoptionen Physiotherapie Basis jeder Therapie ist Physiotherapie, je nach Patient auch Ergotherapie (auch additiv zu jeder Therapie) Evidenzgrad: Niedrig (unethisch, Physiotherapie den Patienten vorzuenthalten) Ziele: - Training motorischer Funktionen - Vermeidung von Kontrakturen Dauer: Je nach Verlauf der Spastik bis lebenslänglich, bei schwerer Spastik wöchentlich mindestens 2x Minuten, Anleitung zu selbständigen Übungen [Wissel et al., 2011] BOTULINUMTOXIN BEI SPASTIK

Orale und intrathekale Therapie/1
3. Therapieoptionen Orale und intrathekale Therapie/1 Orale Therapie Indikationen: - Schwere Spastik bei mehrheitlich immobilen Patienten - Unterstützung der Physiotherapie - Erleichterung der Pflege - Vermeidung von Kontrakturen Mechanismus: - Abnahme der Exzitation von Motoneuronen  rein symptomatisch Dosierung: - Baclofen: 3x5 mg bis mg täglich - Tizanidin: 3x2 mg bis mg täglich (cave: Überdosierung kann zu Zunahme der Funktions- einschränkung und zur Physiotherapie-Verunmöglichung führen) [Wissel et al., 2011] BOTULINUMTOXIN BEI SPASTIK

3. Therapieoptionen Orale und intrathekale Therapie/2 Intrathekale Infusions-Behandlung [Wissel et al., 2011] BOTULINUMTOXIN BEI SPASTIK

3. Therapieoptionen Orale und intrathekale Therapie/3 Intrathekale Infusions-Behandlung Indikationen: - Ausgeprägte und chronische Para- oder Tetraspastik spinaler oder zerebraler Genese - Medikamentöse Behandlung und Physiotherapie unzureichend wirksam oder toleriert Mechanismus: - Abnahme der Exzitation von Motoneuronen  rein symptomatisch Dosierung: - Baclofen intrathekal: Dosisanpassung nach monitorisierter (Atmung, Blutdruck) intrathekaler Bolusinjektion (meist µg)  individuell stark unterschiedliche Zieldosis [Wissel et al., 2011] BOTULINUMTOXIN BEI SPASTIK

Botulinumtoxin A (BoNT/A)
3. Therapieoptionen Botulinumtoxin A (BoNT/A) Grundsätzliche Aspekte einer Indikationsstellung für Botulinumtoxin Spastik ist schwer, beeinträchtigt Pflege oder Funktionen und verursacht Komplikationen. Andere Behandlungsstrategien (physikalisch, systemisch-medikamentös) sind ausgeschöpft, ineffizient oder führen zu Nebenwirkungen. Die Spastik zeigt ein fokales Muster. Behandlungs- und Erwartungsziele sind abgesprochen und realistisch (Goal-attainment). Etablierte Kontrakturen sind ein Behandlungsausschluss. Fachphysiotherapeutische Behandlung ist simultan gewährleistet. Behandlungs- und Folgefinanzierung ist sichergestellt. Behandlungsdokumentation und Verlaufskontrollen erfolgen standardisiert. - Über 70 klinische Studien stützen die Empfehlung zu BoNT/A - Der Einsatz von oralen Antispastika vor BoNT/A wird nicht mehr empfohlen. Behandlungsdokumentation mit modified Asworth-Scale, ROM, standardisierbaren einfachen Gehtests (20m Strecke/Zeitbedarf); Laufbandgeschwindigkeit, maximale Gehdistanz; nine-hole peg Test [Wissel et al., 2009] BOTULINUMTOXIN BEI SPASTIK

3. Therapieoptionen Botulinumtoxin A (BoNT/A) Allgemeine Behandlungsziele bei Spastik Kontrakturprophylaxe Schmerzreduktion Verbesserung der motorischen Funktionen und somit Pflege-Erleichterung BoNT A hat in mehreren kontrollierten Studien gezeigt, dass eine lokale Behandlung den spastischen Muskeltonus reduzieren und passive Funktionen verbessern kann. Studien, die individualisierte BoNT-A-Behandlungen mit abgestimmten Kombinationen in Verbindung mit anderen Therapien untersuchen, konnten größere Effekte und auch funktionelle Verbesserungen zeigen. Wissel J, Benecke R, Erbguth F, Heinen F, Jost WH, Naumann M, et al. Konsensus-Statement zur fokalen Behandlung der Spastizität mit Botulinumtoxin. Neurol Rehabil 2003;9:242– 243. [Wissel et al., 2003; Wissel et al., 2011] BOTULINUMTOXIN BEI SPASTIK

3. Therapieoptionen Wie wird die Behandlung mit BoNT/A-Injektionen zu einem Behandlungserfolg? Symptomadäquate Muskelauswahl  multi-professionelles Reha-Team Genaue Lokalisation der Injektionen  kontrollierte Injektion Einsatz zusammenwirkender Wirkprinzipien  multi-professionelles Reha-Team Realistische Behandlungsziele  Absprache mit Patient & Pflegenden: Zieldefinition! BOTULINUMTOXIN BEI SPASTIK

4. Botulismus Geschichte Hungersnöte und Zerfall der Ordnung und Hygiene zu Kriegszeiten Mysteriöse Krankheit nach Konsum von Würsten  Botulismus („botulus“ ist das lateinische Wort für Wurst) Napoleonische Kriegswirren BOTULINUMTOXIN BEI SPASTIK

4. Botulismus Geschichte Erstbeschreiber: Justinus Kerner (deutscher Arzt, ) Beschreibung der damalig epidemischen Erkrankung: Lähmung der Muskulatur Bewegungsstörung der Speiseröhre Hauttrockenheit Abnahme des Speichels u.a. Schrift von 1817: Krankheitserreger unterbricht Nervenleitungen Schrift von 1822: Vorwegnahme der therapeutischen Anwendung des Botulinumtoxins vorweg (bei Übererregung des Nervensystems, Verkrampfungen, Sialorrhoe) Erst 150 Jahre später wird seine Vision Realität. Justinus Kerner BOTULINUMTOXIN BEI SPASTIK

4. Botulismus Geschichte Identifikation des Krankheitserregers durch van Ermengen (1897) Bacterium Clostridium Botulinum Natürlich vorkommendes, harmloses Bakterium In Sauerstoff-freier Umgebung Produktion von 8 verschiedenen Toxinen Toxin Typ A hat grösste therapeutische Wirkung Grosse Moleküle (Glykoproteine) Medizin: aufwändige Isolation/Aufbereitung des Botulinum-Toxins BOTULINUMTOXIN BEI SPASTIK

Geschichte: Clostridium Botulinum
4. Botulismus Geschichte: Clostridium Botulinum Clostridium Botulinum BOTULINUMTOXIN BEI SPASTIK

Wirkungsmechanismus Endplattenregion Wirkmechanismus
5. Wirkungsmechanismus Botulinumtoxin Wirkungsmechanismus Endplattenregion Wirkmechanismus BoNT/A blockiert selektiv die Verbindung zwischen Nerv und Muskel an der an der motorischen Endplatte Muskel einer Maus Motorische Endplatte Synaptischer Spalt BOTULINUMTOXIN BEI SPASTIK

Botulinumtoxin blockiert präsynaptisch die ACh-Ausschüttung
5. Wirkungsmechanismus Botulinumtoxin Botulinumtoxin blockiert präsynaptisch die ACh-Ausschüttung Das Polypeptid Botulinumtoxin wird im Bakterium hergestellt und durch Peptidasen wie beispielsweise Trypsin in eine leichte und eine schwere Kette gespalten. Letztere ist verantwortlich für die Spezifität von Botulinumtoxin: sie dockt spezifisch am präsynaptischen Teil der neuromuskulären Endplatte an (rechtes Bild, unten) und sorgt dafür, dass das Toxin durch Endozytose in die synaptische Endigung aufgenommen wird. Hier spaltet sich die leichte Kette von dem Gift ab. Die leichte Kette wirkt enzymatisch und spaltet diverse Proteine des Vesikelfusions-Apparates (rechtes Bild, links). Somit wird die Exozytose der präsynaptischen Vesikel verhindert. Dieser Vorgang führt letztendlich dazu, dass die betroffene Nervenzelle teils irreversibel zerstört ist und die angebundene Muskelfaser nicht mehr erreicht werden kann. Die synaptischen Vesikel können nicht mehr ihren Transmitter Acetylcholin in den synaptischen Spalt ausschütten. Somit kommt es zur Parese des angesteuerten Muskels. Ca. 2 Tage nach i.m. Injektion und primärer Verteilung des Toxins durch Diffusion im Muskel setzt der Wirkmechanismus (klinisch gut manifest nach 4-7 Tagen frühestens) an der motorischen Endplatte ein: es kommt infolge Hemmung der präsynaptischen Ausschüttung von acetylcholinhaltigen Vesikeln zu einem signifikanten Abfall des Transmitters im Spaltraum und zu einer Instabilität der postsynaptischen Membran, welche sich spontan zu entladen beginnt (Chemodenervation, Auftreten pathologischer Spontanaktivität im EMG). Erzeugung eines dosisabhängigen Denervationsprozesses im behandelten Muskel mit vorübergehendem Abbau der präsynaptischen Strukturen. Ein Wirkungsmaximum wird in der Regel nach Tagen, manchmal bis nach 30 Tagen festgestellt. Wirkungsdauer Wochen bei vollständiger Reversibilität. [Abbildung in Anlehnung an Dickerson und Janda, 2006] BOTULINUMTOXIN BEI SPASTIK

5. Wirkungsmechanismus Botulinumtoxin
Proteinstruktur Botulinomtoxin Serotypen und ihre intrazellulären Zielpunkte Sero-Type Target-Protein A SNAP-25 B VAMP C1 SNAP-25 / Syntaxin D E F G BOTULINUMTOXIN BEI SPASTIK

Effekte auf zusätzliche Neurotransmitter
5. Wirkungsmechanismus Botulinumtoxin Effekte auf zusätzliche Neurotransmitter Substanz P Welch et al. Sensitivity of embryonic rat dorsal root ganglia neurons to Clostridium botulinum neurotoxins. Toxicon 2000; 38: Glutamat Cui et al., Subcutaneous administration of botulinum toxin A reduces formalin-induced pain. Pain 2004; 107: Calcitonin gene-related peptide (CGRP) Durham et al. Regulation of calcitonin gene-related peptide secretion from trigeminal nerve cells by botulinum toxin type A: implications for migraine therapy. Headache 2004; 44: BOTULINUMTOXIN BEI SPASTIK

Erkenntnisse aus der klinischen Anwendung
5. Wirkungsmechanismus Botulinumtoxin Erkenntnisse aus der klinischen Anwendung Verlässliche Substanz mit vielseitigem therapeutischem Einsatz Bislang keine wesentlichen Nebenwirkungen Nur vorübergehende und lokale Wirkung Vollständiger Abbau der Substanz Ungefährlich, weil kleinste Dosierung ( Nanogramm) Pharmakologische Grundsatz nach Paracelsus eingehalten Abstand der therapeutischen Dosis zur tödlichen Dosis grösser als bei Aspirin oder Insulin BOTULINUMTOXIN BEI SPASTIK

Antikörper-induziertes Therapie-Versagen
5. Wirkungsmechanismus Botulinumtoxin Antikörper-induziertes Therapie-Versagen Btx A Dysport® <1% [Naumann et al., 2012; Mejia et al., 2005] «old» BOTOX® 5% [Dressler et al., 2000] Btx B NeuroBloc® Bei Patienten mit Btx-A-Antikörpern >40% [Dressler et al., 2003] Bei de novo-Patienten >18% [Elan SPC] Geschwärzte Felder enthalten Fachinformationen, die für Ärzte bestimmt sind. Diese sind nur in der Datei sichtbar, die nach Registrierung als ärztliche Fachperson heruntergeladen werden kann. BoNT-A wirkt auch bei wiederholter Anwendung. Das Wirkmaximum ist jeweils ca. 3-6 Wochen nach Injektion zu beurteilen. Das Toxin kann im menschlichen Körper immunogen wirken. Durch Produktion von Toxin-Antikörpern und durch Neutralisierung des verabreichten Toxin-Komplexes kann eine Immunantwort zum Therapieversagen führen. Der Maus-Diaphragma-Test ist ein (nicht hochsensitiver) Test zum Nachweis von Antikörpern bei Therapieversagen. BOTULINUMTOXIN BEI SPASTIK

6. Zulassung und Indikationen Botulinumtoxin A (BoNT/A) Botulinumtoxin A-Zulassungen (Kompendium 2012) Dystonien: Blepharospasmus, Spasmus hemifacialis, fokale Dystonien, Torticollis Korrektur des Strabismus bei Patienten über 12 Jahren Fokale Spastik, einschliesslich der oberen Extremitäten, nach Schlaganfall Dynamische Spitzfussstellung (Equinus-Deformität) ohne Retraktion und ohne bedeutende Atrophie aufgrund spastischer Störungen bei Patienten mit infantiler Zerebralparese, die 2 Jahre und älter sind Primäre Hyperhidrosis axillae bei Erwachsenen Harninkontinenz infolge neurogener Detrusorhyperaktivität in Zusammenhang mit einer neurologischen Erkrankung (wie z.B. Rückenmarksverletzung, Multiple Sklerose) bei Erwachsenen Behandlungsdokumentation mit modified Asworth-Scale, ROM, standardisierbaren einfachen Gehtests (20m Strecke/Zeitbedarf); Laufbandgeschwindigkeit, maximale Gehdistanz; nine-hole peg Test BOTULINUMTOXIN BEI SPASTIK

Indikationen für eine Behandlung mit Botulinumtoxin
6. Zulassung und Indikationen Indikationen für eine Behandlung mit Botulinumtoxin Pädiatrie Neurologie Neuro-Urologie Neuro-Rehabilitation Ophthal-mologie Cerebral- paresen Fokale Spastik Spastizität - nach Stroke - nach Neuro- Trauma - bei MS (off-label) - bei spinalem Hemispasmus facialis Fokale Dystonien Detrusor- Sphinker- Dyssynergie NOD (off-label) Speichel- Management (off-label) Blepharo- spamus Strabismus Fokale Spastik mit einem Asworth- Wert von >3. Grundsätzliche Unterscheidung in funktionelle und pflegerische Indikationen. Physiotherapeutische Begleitbehandlung immer erforderlich. Abbau von Co-Medikationen (Schmerzmitteleinsparung) und Vermeidung systemischer Nebenwirkungen bei oralen Antispastika. Etablierte reine Kontrakturen sind per se eine klare Behandlungskontraindikation für Botulinumtoxin. Beurteilung komplexerer spastischer Bewegungsmuster (CP, Hemispastik) mit Ganganalyse und im interdisziplinären Team. DSD: Detrusor-Sphinkter-Dyssynergie BOTULINUMTOXIN BEI SPASTIK

Mögliche Einsatzgebiete von Botulinumtoxin (Auswahl)
6. Zulassung und Indikationen Mögliche Einsatzgebiete von Botulinumtoxin (Auswahl) Hemmung der neuro-glandulären Transmission Sialorrhoe Hemmung der Schweißproduktion Hyperhidrosis Kontraktionshemmung der glatten Muskulatur Analfissur, ant. Rektocele, Achalasie Kontraktionshemmung des M. detrusor Neurogene Blasenstörung Lähmung der quergestreiften Muskulatur Zerebralparese Dystonie Spastik BOTULINUMTOXIN BEI SPASTIK

Behandlung der Spastik: Evidenz nach Zielgebiet/1
6. Zulassung und Indikationen Behandlung der Spastik: Evidenz nach Zielgebiet/1 Lokalisation Effekt Studie/ Evidenzklasse Ätiologie Fallzahl Spastik der Hand Tonusreduktion 8 Klasse 1b 4 Klasse 1b 4 Klasse 1a Schlaganfall Schlaganfall, Trauma, MS ICP Metaanalysen (2-11 Studien) 24-148 20-52 Pflegeerleichterung 2 Klasse 1b Schmerzreduktion 1 Klasse 2b 1 Klasse 1a 24-126 126 Armbeuge-spastik 7 Klasse 1b 3 Klasse 1b Schlaganfall, Trauma, MS, ICP, Hypoxie, Tumor, degenerative Erkrankungen 21-52 Funktionsverbesserung 1 Klasse 1b Schlaganfall, Trauma, MS, degenerative Erkrankungen 50 [Wissel et al., 2012] BOTULINUMTOXIN BEI SPASTIK

Behandlung der Spastik: Evidenz nach Zielgebiet/2
6. Zulassung und Indikationen Behandlung der Spastik: Evidenz nach Zielgebiet/2 Lokalisation Effekt Studie/ Evidenzklasse Ätiologie Fallzahl Spastik der Schulter Tonusreduktion 1 Klasse 2b Schlaganfall 17 Schmerzreduktion 2 Klasse 1b 2 Klasse 2b 20-29 17-22 Verbesserung des pROM Adduktoren-spastik Kniestreck-spastik Tonusreduktion und Pflegeerleichterung 1 Klasse 1b MS 74 9 Spastischer Fuss Schlaganfall, Trauma 23 Schmerzreduktion und Funktionsverbesserung Schlaganfall, Tumor, Trauma, ICP, Hypoxie 45-235 23-52 [Wissel et al., 2012] BOTULINUMTOXIN BEI SPASTIK

Dysport® (Hersteller: Ipsen) Botox® (Hersteller: Allergan)
Geschwärzte Felder enthalten Fachinformationen, die für Ärzte bestimmt sind. Diese sind nur in der Datei sichtbar, die nach Registrierung als ärztliche Fachperson heruntergeladen werden kann. 7. Präparate & Dosierungen Botulinumtoxin Typ A Dysport® (Hersteller: Ipsen) Botox® (Hersteller: Allergan) Ausführliche Angaben zu den einzelnen Präparaten finden sich unter Lösung in NaCl Therapeutische Äquivalenz bei 3:1 (Trend zu 2:1 bis 2.5:1) BOTULINUMTOXIN BEI SPASTIK

Wirkungseintritt und pharmakologische Kenndaten
7. Präparate & Dosierungen Wirkungseintritt und pharmakologische Kenndaten Substanz EMG Toxindiffusion im Muskel nach i.m. Injektion innert 1-3 Tagen Wirkungseintritt innert 4-7 Tagen Wirkungsmaximum nach 14 Tagen bis 4 Wochen Wirkungsdauer Wochen Reinjektionsintervalle von 90 Tagen wegen Risiko der AK-Induktion (<0,5%) Verdünnung in NaCl 0.9% (2.5 ml) Nachweisbare Chemodenervation, resp. Polyphasie bei Reinervation / nach Injektion Applikation single point oder multipoint Elektrostimulation (niederfrequent) nach Injektion kann Wirkung von Botulinumtoxin verstärken [Frasson et al., 2005] Injektionstechnik nach anatomischen Richtlinien Ultraschallunterstützte Injektion (Pädiatrie, zunehmend auch Neurologie) BOTULINUMTOXIN BEI SPASTIK

7. Präparate & Dosierungen
Kontraindikationen Neuromuskuläre Erkrankungen (z.B. Myasthenia gravis oder Lambert Eaton Syndrom) Pharmaka mit Beeinträchtigung der neuromuskulären Übertragung (z.B. Aminoglycosid und Makrolidantibiotika) Schwangerschaft und Stillzeit Einnahme von Gerinnungshemmern, resp. Medikamenten, die Gerinnung beeinträchtigen Generalisierte oder polysegmentale Spastik Etablierte Kontrakturen Mangelnde Verfügbarkeit physiotherapeutischer Nachsorge Neurodegenerative Erkrankungen (Ausnahme ALS bei fokaler Spastik) Infekt mit systemischer Beteiligung (Fehlende Kostengutsprache) BOTULINUMTOXIN BEI SPASTIK

Dosierungen Botulinumtoxin Typ A
Geschwärzte Felder enthalten Fachinformationen, die für Ärzte bestimmt sind. Diese sind nur in der Datei sichtbar, die nach Registrierung als ärztliche Fachperson heruntergeladen werden kann. 7. Präparate & Dosierungen Dosierungen Botulinumtoxin Typ A Dysport® (Ipsen) Zulässige Höchstdosis Zervikale Dystonie: 500 Units Armspastik : 1000 Units Blepharospasmus: 120 Units / Auge Hemifacialer Spasmus: wie Blepharospasmus Dynamischer Spitzfuss (Kinder ab 2 Jahre): 10-max. 20 Units/kg KG, maximal 500 Units pro Patient Botox® (Allergan) Zulässige Höchstdosis pro Behandlungssitzung 400 Units (gemäss Registrierung) = 4 Violen à 100 Units (im Einzelfall kann eine Behandlungsdosis von 600 Units noch zulässig sein) Neuropädiatrie: 6 Units pro kg KG Dosierungen pro Muskel: von 5 - 7,5 Units M.orbicularis bis zu 150 Units (M. iliopsoas) gemäss Referenztabellen BOTULINUMTOXIN BEI SPASTIK

Dosierung der BoNT/A-Produkte
Geschwärzte Felder enthalten Fachinformationen, die für Ärzte bestimmt sind. Diese sind nur in der Datei sichtbar, die nach Registrierung als ärztliche Fachperson heruntergeladen werden kann. 7. Präparate & Dosierungen Dosierung der BoNT/A-Produkte Maximale empfohlene Dosis pro Injektionssitzung bezogen auf verschiedene BoNT- A-Präparate bei intramuskulärer Injektion MU Dysport® 600 MU Botox® Maximale empfohlene Dosis pro Injektionsstelle bezogen auf verschiedene BoNT-A- Präparate bei intramuskulärer Injektion 125 MU Dysport® 50 MU Botox® [Wissel et al., 2011] BOTULINUMTOXIN BEI SPASTIK

Dosierung der BoNT/A-Produkte/1
7. Präparate & Dosierungen Dosierung der BoNT/A-Produkte/1 Indikation Abotulinumtoxin A (MU) Onabotulinumtoxin A (MU) Spastik und Extremitätendystonie – Obere Extremität M. biceps brachii 40-120 M. brachialis 75-240 30-80 M. brachiordialis M. deltoideus 50-180 20-60 M. flexor carpi radialis 15-225 5-75 M. flexor carpi ulnaris 15-150 5-50 M. flexor digitorum profundus M. flexor digitorum superficialis M. flexor pollicis longus Mm. interossei manus je Muskel je Muskel M. pectoralis major 25-100 M. pronator teres 30-150 10-50 M. opponens pollicis 7.5-30 2.5-10 M. teres major 75-150 25-50 M. triceps brachii [Wissel et al., 2011] BOTULINUMTOXIN BEI SPASTIK

7. Präparate & Dosierungen Dosierung der BoNT/A-Produkte/2 Indikation Abotulinumtoxin A (MU) Onabotulinumtoxin A (MU) Spastik und Extremitätendystonie – Untere Extremität M. adduktor longus, brevis je Muskel* 50-75 je Muskel* M. adduktor magnus * 50-75* M. biceps femoris M. extensor digitorum longus 75-150* 25-50* M. extensor hallucis longus 75-225* 25-75* M. flexor digitorum longus M. flexor hallucis longus 60-120* 20-40* M. gastrocnemius med., lat je Kopf* 30-80 je Kopf* M. gracilis M. iliopsoas * 50-100* M. rectus femoris M. semimembranosus M. semitendineus M. soleus M. tibialis posterior M. Vastus medialis, intermedius, lateralis je Muskel* 25-75 je Muskel* [Wissel et al., 2012] BOTULINUMTOXIN BEI SPASTIK

7. Präparate & Dosierungen Dosierung der BoNT/A-Produkte/3 Indikation Abotulinumtoxin A (MU) Onabotulinumtoxin A (MU) Spastik bei infantiler Zerebralparese 15-30 Units/kg KG bei pes equinus und Adduktorenspastik* 4 Units/kg KG bei single level, z.B. pes equinus 20-30 Units/kg KG bei Multilevelansatz* Zervikale Dystonie M. levator scapulae 60-225 20-75 M. scalenus anterior, medius, posterior 60-90 je Muskel 20-30 je Muskel M. semispinalis capitis 60-150 20-50 M. splenius capitis 60-300 20-100 M. sternocleidomastoideus M. trapezius, pars ascendens Blepharospasmus M. orbicularis oculi je Auge 10-60 je Auge Kieferschlussdystonie M. masseter 30-150* 10-50* M. temporalis [Wissel et al., 2012] BOTULINUMTOXIN BEI SPASTIK

7. Präparate & Dosierungen Dosierung der BoNT/A-Produkte/4 Indikation Abotulinumtoxin A (MU) Onabotulinumtoxin A (MU) Kieferöffnungsdystonie M. pterygoideus lateralis 15-75* 5-25* M. digastricus, venter anterior 15-60* 5-20* Spasmodische Dysphonie Mm. vocalis/arytenoideus * * M. crioarytaenoideus posterior * * Hemifazialer Spasmus M. orbicularis oculi 15-150 5-50 Platysma 15-90 5-30 M. mentalis 7.5-15 2.5-5 Essenzieller Tremor M. splenius capitis 60-150* 20-50* M. semispinalis capitis M. flexor carpi radialis 30-120* 10-40* M. flexor carpi ulnaris 30-90* 10-30* M. extensor carpi radialis 30-60* 10-20* M. extensor carpi ulnaris [Wissel et al., 2012] BOTULINUMTOXIN BEI SPASTIK

7. Präparate & Dosierungen Dosierung der BoNT/A-Produkte/5 Indikation Abotulinumtoxin A (MU) Onabotulinumtoxin A (MU) Hyperhidrose Axilla 90-225* 30-75 Planta palmae 90-150* 30-50* Sialorrhö Glandula parotis 30-90* 10-30* Glandula submandibularis Neurogen überaktive Blase Detrusor vesicae * * Detrusor-Sphinkter Dyssynergie Sphinkter vesicae * * Chronische Migräne Hals- und Kopfmuskeln gesamt *Off-Label-Use (Stand August 2011) [Wissel et al., 2012] BOTULINUMTOXIN BEI SPASTIK

Formulierung des Behandlungsziels - Empfehlungen zur Dokumentation/1
8. Definition des Behandlungsziels Formulierung des Behandlungsziels - Empfehlungen zur Dokumentation/1 Vor einer BoNT-A-Therapie sollte eine standardisierte Evaluation in den Ebenen der ICF erfolgen und auf dieser Basis realistische Behandlungsziele formuliert werden. [Turner-Stokes & Ward, 2002] Erfassung des Muskeltonus (Spastizität) und der Gelenkbeweglichkeit: Quantitative Beurteilung des Muskeltonus mittels der Ashworth- [AS] oder der mod. Ashworth-Skala [MAS] oder der Resistance to Passive Movement Skala [REPAS] [Bohannon & Smith 1987; Brashear et al. 2002; Platz et al. 2008] Quantitative Beurteilung der Gelenkbeweglichkeit: Range of Motion (passive und aktive ROM) ICF: Internationale Klassifikation der Funktionsfähigkeit, Behinderung und Gesundheit (Referenz: World Health Organization, International Classification of Functioning, Disability and Health: ICF. Geneva. WHO 2001. BOTULINUMTOXIN BEI SPASTIK 56 56 56

8. Definition des Behandlungsziels Formulierung des Behandlungsziels - Empfehlungen zur Dokumentation/2 Schmerz und Mobilität Quantitative Beurteilung des Schmerzes: Visuelle Analogskala (VAS) oder 11-Point-Box-Skala (11PB) [Jensen et al., 1998] Quantitative Beurteilung der Mobilität mit und ohne Hilfsmitel: Functional Ambulation Classification (FAC); Esslinger Transfer-Skala (ETS); 10- Meter-Test (Zeit/ Schritte); 3- bzw. 6-Minuten-Gehstrecke; Timed-Up-And-Go-Test (TUG) [Holden et al., 1984; Podsiadlo et al., 1991; Runge et al., 2001] BOTULINUMTOXIN BEI SPASTIK 57 57 57 57

8. Definition des Behandlungsziels Formulierung des Behandlungsziels - Empfehlungen zur Dokumentation/3 Erfassung „passiver Funktionen“ und der Pflegefähigkeit Semiquantitative Erfassung „passiver Funktionen“ mittels der Disability Assessment Skala (DAS) Semiquantitative Pflegeskalen: Handhygiene oder Intimhygieneskala, Caregiver Burden Fragebögen BOTULINUMTOXIN BEI SPASTIK 58 58 58

8. Definition des Behandlungsziels Formulierung des Behandlungsziels - Empfehlungen zur Dokumentation/4 Erfassung der Handfunktion und der Zielerreichung Standardisierte Handfunktionstests (Box-Block-Test [B&BT], Action Research Arm Test [ARAT], Nine-Hole-Peg-Test [NHP], Jebsen-Taylor Test [JTT ], Upper extremity performance test for the elderly [TEMPA] Mindestens ein klinisch & zeitlich definiertes Ziel mit dem Patienten/ Pflegenden formulieren, das dem Behandler realistisch erscheint: Geeignete Skala zur Abbildung von Individualzielen ist die Goal Attainment Skala (GAS) [Bakheit et al., 2004; Ashford & Turner-Stokes, 2006] BOTULINUMTOXIN BEI SPASTIK 59 59 59 59

Beispiel: Spastik nach Schlaganfall
8. Definition des Behandlungsziels Beispiel: Spastik nach Schlaganfall 126 Patienten bei Z.n. Schlaganfall und Spastizität mit fokaler Behinderung: Wahl des primären Interventionsziel: Vereinbarung vor BoNT/A Behandlung [Brashear et al., 2002] BOTULINUMTOXIN BEI SPASTIK

8. Definition des Behandlungsziels
Goal Attainment Scale Zieldefinition mit der Zielerreichungsskala Goal Attainment Scale = GAS Die individuellen Ziele sollen SMART sein: S pezifisch (für den Patienten spezifisch sein) M essbar (beurteilbare messbare Ziele abbilden) A ngemessen (i.S. von erreichbar und realistisch sein) R essource sensitive (mit den Ressourcen erreichbar sein) T imed (im angemessenen Zeitraum erreichbar sein) Das Individual-Ziel wird mit einer validen & reliablen Methode erfasst. Gute Korrelation mit Standardverfahren (z.B. Barthel Index, MMSE) Gute Inter-Rater Reliabilität und hohe Sensitivität für Änderungen Messung auf dem Aktivitätsniveau (nicht auf der Funktionsebene) [Wissel et al., 2011] BOTULINUMTOXIN BEI SPASTIK

Injektionspunkte obere Extremität/1
9. Weitere relevante Aspekte der Therapie Injektionspunkte obere Extremität/1 Injektionspunktwahl nach klinischen, ultrasonographischen und elektromyographischen Kriterien (ggf. mit Stimulation zur Lokalisation der Nadelpositionierung) Injektions-Guide, z.B. „Anatomic Guide for the Electromyographer“ Delagi, Perrotto et al., 1975 und by Charles C Thomas Publisher (Springfield , Illinois, USA) ISBN [Abb. in Anlehnung an «Anatomic Guide for Electromyographer»] BOTULINUMTOXIN BEI SPASTIK

Injektionspunkte obere Extremität/2
9. Weitere relevante Aspekte der Therapie Injektionspunkte obere Extremität/2 [Abb. in Anlehnung an «Anatomic Guide for Electromyographer»] BOTULINUMTOXIN BEI SPASTIK

Injektionspunkte untere Extremität
9. Weitere relevante Aspekte der Therapie Injektionspunkte untere Extremität [Abb. in Anlehnung an «Anatomic Guide for Electromyographer»] BOTULINUMTOXIN BEI SPASTIK

Methoden für kontrollierte BoNT Injektionen
9. Weitere relevante Aspekte der Therapie Methoden für kontrollierte BoNT Injektionen Anatomisch Anatomische Landmarken, Inspektion & Palpation Nadelbewegung während der Bewegung des Gelenkes Neurophysiologie EMG Elektrische Muskelstimulation Bildgebung Röntgen CT / MRI Sonographie BOTULINUMTOXIN BEI SPASTIK

Muskelauswahl, Dosierung und Injektion
9. Weitere relevante Aspekte der Therapie Muskelauswahl, Dosierung und Injektion Injektionsmethoden M. pronator teres M. flexor carpi radialis Anatomische Lokalisation, Elektromyographie, Elektrostimulation, Bildgebung (Sonographie, CT, MRT) [Wissel, Fheodoroff & Huber, 2002] BOTULINUMTOXIN BEI SPASTIK

Muskelauswahl, Dosierung und Injektion
9. Weitere relevante Aspekte der Therapie Muskelauswahl, Dosierung und Injektion Sonographische Injektionskontrolle: Unterarm [Wissel, Fheodoroff & Huber, 2002] BOTULINUMTOXIN BEI SPASTIK

BoNT/A Behandlung – Injektionsvolumen und Injektionstechnik
9. Weitere relevante Aspekte der Therapie BoNT/A Behandlung – Injektionsvolumen und Injektionstechnik Verdünnung: 1–5 ml NaCl 0,9% / Viole (bei funktionellem Ziel, kleinen Muskeln / einzelnen Faszikeln: kleinere Volumina) Endplattenregion bekannt: Gezielte Injektionen empfohlen (soweit es der Patientenkomfort zulässt) Muskeln mit diffuser / unbekannter Endplattenverteilung: Höhere Anzahl von Injektionsstellen und größere Volumina empfohlen [Gracies et al., 2009] Injektionen nach klinischen Kriterien nicht ausreichend genau [Chin & Graham, 2003] EMG-kontrollierte Injektionen: Kein Nachweis einer besseren Lokalisationsgüte bei Spastizität. Empfohlene Techniken: Repetitive elektrische Stimulation oder Muskelsonographie Muskelsonographie wird als Referenzmethode diskutiert [Berweck & Heinen, 2004, Molloy et al., 2002] BOTULINUMTOXIN BEI SPASTIK 69 69 69

Regelmässige Konsultationen
10. Nachsorge Regelmässige Konsultationen MMAS (Modified Modified Ashworth Scale) GAS (Goal Attainment Scale) Macht Schluss mit dem 1+ Rating (Hauptgrund von Irrtümern und Uneinstimmigkeit) Sehr gute Inter-rater reliability (Vergleichbarkeit) Klare Definitionen für Anwender, leicht in der Anwendung [Ansari et al., 2009] Misst die Erreichbarkeit individueller Behandlungsziele Patient und Therapieteam legen 2 persönliche Zielsetzungen/ Aktivitäten fest Messung basierend auf einer 5 Punkte Skala in festgelegten Zeitabständen [Mc Crory et al., 2009] BOTULINUMTOXIN BEI SPASTIK

Evaluation bei nicht erreichtem Therapieziel
10. Nachsorge Evaluation bei nicht erreichtem Therapieziel War die Muskelauswahl angemessen? Wurden die Muskeln getroffen? War die Dosierung ausreichend? Standen bindegewebig fixierte Bewegungssegmente der Zielerreichung im Weg? Waren die Behandlungsziele unrealistisch? Liegen BoNT-Antikörper vor? [Wissel und Kempf, 2012] BOTULINUMTOXIN BEI SPASTIK

Post-stroke Spastikbehandlung – Nachsorge
Ambulante Patienten nach Stroke alle 3 Monate im Follow up beurteilen - PSS relevant? Einfache Untersuchungsprotokolle und standardisierte Dokumentation verwenden [Brashear et al., 2003] Videodokumentation! Spastikuntersuchung unter Ruhebedingungen ist nicht geeignete Basis für Therapieplanung mit BoNT. Botulinumtoxin-Therapie sollte zunächst beginnen mit der Abschwächung assoziierter Spastikmuster an der OE¹¹ [Ward et al., 2005] Laufende Nachanpassung des Injektionsprotokolls nach funktionellem Verlauf BOTULINUMTOXIN BEI SPASTIK

Sicherheit der BoNT/A Behandlung
Die hohe Sicherheit von BoNT/A konnte in Meta-Analyse (37 kontrollierte klinische Studien) und im Langzeitverlauf nachgewiesen werden. [Naumann & Jankovic, 2004; Mejia et al., 2005] In kontrollierten Studien keine BoNT/A-assoziierten Todesfälle In großen kontrollierten Studien sowie Meta-Analyse keine signifikanten unterschiedlichen Häufigkeiten von Nebenwirkungen im Vergleich zu Placebo und bislang keine produktspezifisch erhöhten Nebenwirkungsraten nachzuweisen [Rosales und Chua-Yap, 2008] Inzidenz neutralisierender AK gegen BoNT/A: Sehr niedrige Raten [Yablon et al., 2007; Muller et al., 2009] Mindestabstand zweier BoNT/A-Behandlungen: 3 Monate weiterhin zu empfehlen [Dressler, 2004] BOTULINUMTOXIN BEI SPASTIK 75 75 75

Referenzen 12. Referenzen BOTULINUMTOXIN BEI SPASTIK
Arzneimittelkompendium der Schweiz 2011 ( Anatomic Guide for the Electromyographer“ Delagi, Perrotto et al., 1975 und 1980 by Charles C Thomas Publisher (Springfield , Illinois, USA), ISBN Ansari NN.et al. NeuroRehabilitation.2009; 24(3): Ashford & Turner-Stokes, 2006 Bakhai 2004 Bakheit et al., 2004 Berweck & Heinen, 2004 Bohannon RW, Smith MB: ROM, Range of Movements Physical Therapy 1987; 67: Brashear et al Brashear Allison :Use of botulinum toxin type A in posttroke spasticity Expert Review of Neurotherapeutics, May 2003, Vol.3, No 3 Pages Chin & Graham, 2003 Cui et al., Subcutaneous administration of botulinum toxin A reduces formalin-induced pain. Pain 2004; 107: Dickerson JT, Janda KD. The Use of Small Molecules to Investigate Molecular Mechanism and Therapeutic Targets for Treatment of Botulinum Neurotoxin A Intoxication. ACS Chem Biol 2006; 1(6): Dietz V, Sinkjaer T. Spastic movement disorder: impaired reflex function and altered muscle mechanics. Lancet Neurol 2007;6:725– 733. Dressler et al., 2000 Dressler et al., 2003 Dressler et al., 2004 Durham et al. Regulation of calcitonin gene-related peptide secretion from trigeminal nerve cells by botulinum toxin type A: implications for migraine therapy. Headache 2004; 44: Elan SPC Frasson Emma et al., Mov Disorder 2005 May; 20 (5): Nerv stimultation boosts Botulinum Toxin Action in spasticity Gracies et al., 2009 Holden et al., 1984 Jensen et al., 1998 Kolominsky-Rabas et al., 1998 Leathley MJ. et al., Clin Rehabil.2004;18(4): Lundström E. et al., Eur.J Neurol.2008; 15(6): Mc Crory P. et al., J.Rehabil Med.2009;41(7) Mejia et al., 2005 Molloy et al., 2002 Muller et al., 2009] Nakayama H. et al., Arch Phys Med Rehabil. 1994:75 (4): Naumann et al., 2003 Naumann & Jankovic, 2004 BOTULINUMTOXIN BEI SPASTIK

Referenzen 12. Referenzen BOTULINUMTOXIN BEI SPASTIK
Parker VM et al., Int.Rehabil.Med.1986:8(8): Patrick Emily et al., School of Physiotherapy, The University of Sydney, Sydney, Australia, The Tardieu Scale differentiates contracture from spasticity whereas the Ashworth Scale is confounded by it; Clin Rehabil February 2006 vol. 20 no Platz et al. 2008 Podsiadlo et al., 1991 Runge et al., 2001 Sommerfeld et al., 2004 Perceptions-FinalSurveyResults-2006 Turner-Stokes & Ward, 2002 Wade 1992 Ward A. et al., Cost-effectiveness of botulinum toxin type a in the treatment of post-stroke spasticity. J Rehabil Med 2005;37:252–257 Watkins CL. et al., Clin Rehabil. 2002;16(5): Welch et al. Sensitivity of embryonic rat dorsal root ganglia neurons to Clostridium botulinum neurotoxins. Toxicon 2000; 38: Wissel, Fheodoroff & Huber, 2002 Wissel J, Benecke R, Erbguth F, Heinen F, Jost WH, Naumann M, et al. Konsensus-Statement zur fokalen Behandlung der Spastizität mit Botulinumtoxin. Neurol Rehabil 2003;9:242– 243. Wissel Jörg et al., J Rehabil Med 2009; 41: European Consensus table on the use of Botulinum Toxin Type A in adult Spasticity Wissel et al., 2010 Wissel et al., 2011 Wissel und Kempf, 2012 Yablon et al., 2007 BOTULINUMTOXIN BEI SPASTIK

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