Therapeutische Hypothermie in der Kardiologie

Präsentation zum Thema: "Therapeutische Hypothermie in der Kardiologie"—  Präsentation transkript:

1 Therapeutische Hypothermie in der Kardiologie
Bernhard Metzler Universitätsklinik für Innere Medizin III / Kardiologie Innsbruck

2 Allgemeines zur „therapeutische Hypothermie“
Therapeutische Hypothermie nach CPR Fallbeispiel Therapeutische Hypothermie bei Myokardinfarkt Kryoablationen bei Vorhofflimmern

3 Allgemeines zur „therapeutische Hypothermie“
Therapeutische Hypothermie nach CPR Fallbeispiel Therapeutische Hypothermie bei Myokardinfarkt Kryoablationen bei Vorhofflimmern

4 Milde therapeutische Hypothermie bewirkt
Senkung der Herzfrequenz Anstieg des systemischen Gefäßwiderstandes positiv inotroper Effekt Senkung des Serum-Kalium milde Koagulopathie Hyperglykämie Senkung des Sauerstoffverbrauches/Metabolismus pro survival signaling: ERK, Akt/PI3Kg, mTOR, mPTP Reduktion der Infarktgröße um 8%/°C

5 Beobachtungen während der Napoleonischen Kriege
Historische Betrachtung Hippokrates ( vor Chr.) Beobachtungen während der Napoleonischen Kriege (ca. 1800)

6 Allgemeines zur „therapeutische Hypothermie“
Therapeutische Hypothermie nach CPR Fallbeispiel Therapeutische Hypothermie bei Myokardinfarkt Kryoablationen bei Vorhofflimmern

7 Herzstillstand Keine effektive Behandlung für das Gehirn !!!
60% der wiederbelebten Patienten sterben vor der Entlassung ca. 30% der Patienten haben ein schlechtes neurologisches Outcome Nur ca. 10% der Patienten überleben mit einem guten neurologischen Outcome! Keine effektive Behandlung für das Gehirn !!!

8 Mechanismen der zerebralen Ischämie
Produktion von O2-Radikalen Zerstörung der Zellmembran elektrische Depolarisation Ischämie- getriggert Gefäßpermeabilität/ Ödembildung Zusammenbruch der Blut-Hirn-Schranke Freisetzung von Neurotransmittern Temperatur beeinflusst alle diese Effekte

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10 Europäische Studie: HACA (Hypothermia after Cardiac Arrest)
- 275 Patienten, randomisiert in Hypothermie (137) oder Normothermie (138) - Kühl Methode: Kühl-Matten und -Zelte - Zeit vom Wiedereinsetzen des Spontan-Kreislaufs bis zur initialen Kühlung: 1h 45 min - Erreichen der Zieltemperatur (32°C-34°C) nach Wiedereinsetzen des Spontan- Kreislaufs: nach 8 Stunden - Dauer der Kühl-Erhaltungsphase: 24 Stunden - Erwärmungsphase (passiv) auf über 36°C: 8 Stunden Ergebnisse: Normothermie Hypothermie p-Value Gutes neurol. Outcome 39 % 55 % 0,009 Mortalität 55 % 41 % 0,02 Holzer, NEJM 2002

11 Australische Studie 77 Patienten, randomisiert in Hypothermie (43) und Normothermie (34) Kühlmethode: Ice packs (0,9°C/Std.) Zieltemperatur: 33°C Dauer der Kühl-Erhaltungsphase: 12 Std. Erwärmungsphase (aktiv; Luft-Wärmedecken): 6 Std. Ergebnisse: Normothermie Hypothermie p-Value Gutes neurolog. Outcome: 26% 49% 0,011 Mortalität: 68% 51% 0,145 Bernard, NEJM 2002

12 Nielsen N. et al. NEJM 2013

13 Hypothermie – Klinische Indikationen
Evidenz-Klasse: I (ILCOR) reanimierte Pat. mit Z.n. beobachtetem Herz-Kreislaufstillstand Intervall bis zur Ankunft der Rettung: max. 15 min initialer Rhythmus (bei Ankunft der Rettung): Kammerflimmern oder VT ROSC innerhalb von 60 min

14 Hypothermie – Kl anhaltender kardiogener Schock Reaktion auf Ansprache
anhaltende Hypoxie terminale Erkrankung

15 Wann beginnen mit Kühlung?
So schnell wie möglich!! Ziel: Erreichen der Zieltemp. innerhalb von 4h ev. präklinische Kühlung

16 Komplikationen bei therapeut. Hypothermie
CAVE: mögliche Komplikationen bei therapeut. Hypothermie Infektionen Hyperglykämie Bradykardie, QT-Verlängerung Thrombozytopenie Elektrolyt-Entgleisungen Medikamenten-Clearance

17 Womit kühlen? externe Kühlverfahren 2) invasive Verfahren Kaltluft
Kältematten Eispackungen eiskalte Infusionen (ca. 1-2 l NaCl 0,9%/30min) 2) invasive Verfahren endovaskuläre Kühlkatheter state of the art

18 Vorteile der endovaskulären Kühlung
deutlich höhere Kühlleistung (im Vergleich zu Kühlmatten u. -Zelt) nur minimale Temperaturschwankungen (± 0,3°C) kontrolliertes Wieder-Erwärmen auf Normaltemperatur minimaler Arbeitsaufwand für das Klinik-Personal: Einstellen der Zieltemperatur Einstellen der Kühlrate Katheter-Anlage sehr einfach (wie ZVK) die ges. Körperoberfläche des Pat. bleibt frei zugänglich

19 CoolGard 3000

20 Icy™ Katheter 8,5 Fr wird in die Vena Femoralis gelegt
geschlossenes Kühlsystem

21 Hypothermie Protokoll nach Herzstillstand
37°C Erwärmen Kühlen, max. Leistung (über 8-16 Stunden) z.B. mit IcyKatheter 1 – 2 °C/h 0,2-0,4°C/h 33°C Erhaltungsphase (bis zu 24 Stunden) Zeit (Stunden)

22 therapeutische Hypothermie
Kammerflimmern/CPR suspektes (Ischämie)- EKG ja nein Herzkatheteruntersuchung CT (Schädel und Thorax) Stenose Blutung/Dissektion ja nein nein ja PTCA Chirurgie/OP therapeutische Hypothermie

23 Ist die therapeutische Hypothermie eine
effiziente Therapie? NNT bei therapeutischer Hypothermie: 6 Vergleich: NNT in der 4-S-Studie: 30 NNT: AICD bei CMP: ca. 15

24 Allgemeines zur „therapeutische Hypothermie“
Therapeutische Hypothermie nach CPR Fallbeispiel Therapeutische Hypothermie bei Myokardinfarkt Kryoablationen bei Vorhofflimmern

25 71 jähriger Mann (ohne wesentliche Vorerkrankungen)
Kammerflimmern/Herzstillstand (NSTEMI) während eines Fahrrad-Ausfluges Laienreanimation über ca.20 min 2x Defibrillation durch Notarzt Therapeutische Hypothermie Durchgangssyndrom Mehrgefäß-KHK mit Indikation zur Bypass-OP

26 Aufnahme-EKG

27 d1 d2

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32 Entlassung 14 Tage nach Reanimation und
therapeutischer Hypothermie OHNE neurologische Beeinträchtigung möglich dann erfolgreiche Bypass-OP

33 Zusammenfassung 1 effiziente Methode einfache Methode
schnelle Kühlung, langsames Wiedererwärmen Prävention bzw. frühe Behandlung der ev. Nebenwirkungen noch offene Fragen: Dauer der Kühlung Aufwärmzeit weitere Indikationen präklinische Kühlung optimale Methode

34 Allgemeines zur „therapeutische Hypothermie“
Therapeutische Hypothermie nach CPR Fallbeispiel Therapeutische Hypothermie bei Myokardinfarkt Kryoablationen bei Vorhofflimmern

35 AAR (area at risk) - Penumbra

36 Pathophysiologie der Ischämie/Reperfusion
intrazelluläre Kalziumüberladung (Na+/K+ ATPase und Na+/Ca++) Akkumulation osmotisch wirksamer Kataboliten Bildung von Sauerstoffradikalen Yellon D., NEJM 2007

37 Hypothermie zur Behandlung des MI:
Experimentelle Daten Control Hypothermia LAD-Ligatur bei Schweinen 34° C über 40 von 60 min Ischämie Ischemia 60 min Reperfusion 3 h. Hypothermia 55 min Start after 20 min ischemia End 15 min after reperfusion Slow warm up 2 h 80% relative Reduktion der Infarktgröße (p < 0.001) xxx Dae MW et al., Am J Physiol 2002

38 Milde therapeutische Hypothermie bewirkt
Tissier R. et al. Cardiovasc Res. 2011

39 Infarkt-Größe/area at risk
~ 5-10 min für < 35ºC mit NaCl und endovaskulärer Kühlung Götberg et al., CardiovascDisorders 2008

40 Zeitfenster für Kühlung
REPERFUSION Ischämie Post-Ischämie REPERFUSION Ischämie Post-Ischämie 40

41 COOL - MI TCT, September 2003

42 Hypothermie beim akuten MI
Zwei negative größere Studien (COOL-MI und ICE-IT) ”falscher Zeitpunkt”

43 (Safety & Feasibility study in man)
RAPID MI-ICE The Rapid Intravascular Cooling in Myocardial Infarction as Adjunctive to Percutaneous Coronary Intervention study (Safety & Feasibility study in man) 18 Patienten VW-STEMI Schmerz-Delay: <6 Stunden Schnelle Infusion 1-2 Liter 4°C NaCl Endovaskuläre Kühlung mit Philips InnerCool endovaskulärem System mit Accutrol Katheter, Beginn vor PCI, Kühlung bis 3 h nach PCI Herz MRI: Tag 4±2, infarct size/ myocardium at risk Primärer Endpunkt: Safety and Feasibility Sekundärer Endpunkt: Reduktion der Infarktgröße Götberg, Circ Cardiovasc Interv 2010

44 Initiation of cold saline infusion
Feasibility Arrival at cath lab ECG Patient Info Randomization Time of reperfusion Initiation of cold saline infusion Initiation of endovascular cooling Patient prep, catheterization Angiography, PCI End of PCI 14 ± 5 min 14 ± 6 min 15 ± 3 min 40 ± 6 min Hypothermia Control Um 3 min verlängerter Eingriff bis zur Reperfusion Temp: 34.7 ± 0.3°C bei Reperfusion Alle Patienten erreichten die Zieltemperatur Götberg, Circ Cardiovasc Interv 2010

45 Kombinations-Hypothermie
Pressurized cold saline (4ºC) IV infusion to ”kick start” cooling Endovascular cooling catheter with temperature sensor placed in vena cava This is the Bulleted List slide. To create this particular slide, click the NEW SLIDE button on your toolbar and choose the BULLETED LIST format. (Top row, second from left) The Sub-Heading and footnote will not appear when you insert a new slide. If you need either one, copy and paste it from the sample slide. If you choose not to use a Sub-Heading, let us know when you hand in your presentation for clean-up and we’ll adjust where the bullets begin on your master page. Also, be sure to insert the presentation title onto the BULLETED LIST MASTER as follows: Choose View / Master / Slide Master from your menu. Select the text at the bottom of the slide and type in a short version of your presentation title. Click the SLIDE VIEW button in the lower left hand part of your screen to return to the slide show. (Small white rectangle) Anterior: 10 mL/kg Inferior: 20 mL/kg InnerCool RTx Endovascular Cooling System (Philips Healthcare) 45

46 Hypothermie und STEMI Götberg, Circ Cardiovasc Interv 2010

47 RAPID MI-ICE Pilot Study
Infarct size(IS)/Myocardium at Risk (MaR) measured with cardiac MRI was reduced by cold saline and endovascular cooling MRI IS/ MaR p = 0·04 Hypothermia Control 10 20 30 40 50 60 70 80 Δ = 38% Infarct size / Myocardium at risk This is the Bulleted List slide. To create this particular slide, click the NEW SLIDE button on your toolbar and choose the BULLETED LIST format. (Top row, second from left) The Sub-Heading and footnote will not appear when you insert a new slide. If you need either one, copy and paste it from the sample slide. If you choose not to use a Sub-Heading, let us know when you hand in your presentation for clean-up and we’ll adjust where the bullets begin on your master page. Also, be sure to insert the presentation title onto the BULLETED LIST MASTER as follows: Choose View / Master / Slide Master from your menu. Select the text at the bottom of the slide and type in a short version of your presentation title. Click the SLIDE VIEW button in the lower left hand part of your screen to return to the slide show. (Small white rectangle) MaR IS Götberg, Circ Cardiovasc Interv 2010 47

48 CHILL-MI Studie

49 Protokoll Patienten erhalten 1-2 l kalte (4° C) NaCl-Infusion bis zum Eintreffen ins Katheterlabor, gleichzeitig Buspiron und Meperidin (gegen Kältezittern) Endovaskuläre Kühlung beginnt VOR diagnostischer CAG bzw. PCI Nach Reperfusion wird Kühlung für eine weitere Stunde belassen, dann auf CCU spontan wiedererwärmen 120 Patienten in 9 europäischen Zentren 49

50 CHILL-MI: Study Design
Anterior and Inferior STEMI 120 Patients < 6 hrs of symptom onset R 1:1 Primary PCI + Hypothermia 1-2L cold saline & endovascular cooling Primary PCI Primary Endpoint: Infarct size/myocardium at risk (IS/MaR) assessed by cardiac MRI at 4±2 days Key Secondary Endpoints: IS/MaR in patients with anterior and inferior infarctions IS/MaR assessed by cardiac MRI at 6 months Death & Heart Failure within 45 days Safety Endpoints: Incidence of heart failure, pulmonary edema, infections and bleeding (TIMI definition) within 45 days This is the Bulleted List slide. To create this particular slide, click the NEW SLIDE button on your toolbar and choose the BULLETED LIST format. (Top row, second from left) The Sub-Heading and footnote will not appear when you insert a new slide. If you need either one, copy and paste it from the sample slide. If you choose not to use a Sub-Heading, let us know when you hand in your presentation for clean-up and we’ll adjust where the bullets begin on your master page. Also, be sure to insert the presentation title onto the BULLETED LIST MASTER as follows: Choose View / Master / Slide Master from your menu. Select the text at the bottom of the slide and type in a short version of your presentation title. Click the SLIDE VIEW button in the lower left hand part of your screen to return to the slide show. (Small white rectangle) 50

51 CHILL-MI: Study organisation
Co-Principal Investigators: David Erlinge, Lund, Sweden Göran Olivecrona, Lund, Sweden Sponsor: Philips ARO and CEC: Uppsala Clinical Research Center (UCR), Sweden MRI core-lab: Imacor, Lund, Sweden DSMB (chairman): Dan Atar, Oslo, Norway Participating sites: Lund, Sweden, Coordinating Vienna, Austria PI: Irene Lang & Michael Holzer Uppsala, Sweden PI: Stefan James Karolinska, Sweden PI: Ulf Jensen Gothenburg, Sweden PI: Elmir Omerovic Copenhagen, Denmark PI: Peter Clemmensen Aarhus, Denmark PI: Hans Erik Bötker Innsbruck, Austria PI: Bernhard Metzler Ljubljana, Slovenia PI: Marko Noc This is the Bulleted List slide. To create this particular slide, click the NEW SLIDE button on your toolbar and choose the BULLETED LIST format. (Top row, second from left) The Sub-Heading and footnote will not appear when you insert a new slide. If you need either one, copy and paste it from the sample slide. If you choose not to use a Sub-Heading, let us know when you hand in your presentation for clean-up and we’ll adjust where the bullets begin on your master page. Also, be sure to insert the presentation title onto the BULLETED LIST MASTER as follows: Choose View / Master / Slide Master from your menu. Select the text at the bottom of the slide and type in a short version of your presentation title. Click the SLIDE VIEW button in the lower left hand part of your screen to return to the slide show. (Small white rectangle) 51

52 CHILL-MI: Cath Lab Work Flow
Time Arrival in Cath Lab Arterial Access Angio PCI/Reperfusion Ischemia Reperfusion This is the Bulleted List slide. To create this particular slide, click the NEW SLIDE button on your toolbar and choose the BULLETED LIST format. (Top row, second from left) The Sub-Heading and footnote will not appear when you insert a new slide. If you need either one, copy and paste it from the sample slide. If you choose not to use a Sub-Heading, let us know when you hand in your presentation for clean-up and we’ll adjust where the bullets begin on your master page. Also, be sure to insert the presentation title onto the BULLETED LIST MASTER as follows: Choose View / Master / Slide Master from your menu. Select the text at the bottom of the slide and type in a short version of your presentation title. Click the SLIDE VIEW button in the lower left hand part of your screen to return to the slide show. (Small white rectangle) Initiate anti-shivering (pethidine & buspirone) and cold saline infusion Insert Accutrol Catheter in femoral vein Check Core Temp Cool for ~1 hour post reperfusion in cath lab TCT, Oktober 2013 52

53 CHILL-MI: Medication & Procedures
Variable Hypothermia (n=61) Control (n=59) Initial TIMI flow 0/1 54 (89%) 48 (81%) Initial TIMI flow 2/3 7 (11%) 11 (19%) TIMI 3 flow post PCI 57 (93%) 53 (90%) Thrombectomy 35 (59%) 41 (69%) GpIIb/IIIa 14 (23%) 22 (34%) Bivalirudin 35 (57%) 31 (52%) Ticagrelor/Prasugrel 67 (84%) Aspirin 61 (100%) 59 (100%) Buspirone 30 mg 44 (71%) Meperidine/Pethidine 114 ± 67 mg DES 44 (75%) 50 (86%) This is the Bulleted List slide. To create this particular slide, click the NEW SLIDE button on your toolbar and choose the BULLETED LIST format. (Top row, second from left) The Sub-Heading and footnote will not appear when you insert a new slide. If you need either one, copy and paste it from the sample slide. If you choose not to use a Sub-Heading, let us know when you hand in your presentation for clean-up and we’ll adjust where the bullets begin on your master page. Also, be sure to insert the presentation title onto the BULLETED LIST MASTER as follows: Choose View / Master / Slide Master from your menu. Select the text at the bottom of the slide and type in a short version of your presentation title. Click the SLIDE VIEW button in the lower left hand part of your screen to return to the slide show. (Small white rectangle) p-values not significant for any variable TCT, Oktober 2013 53

54 CHILL-MI: Primary endpoint Infarct Size/Myocardium at Risk at 4±2 days
100 All patients RR = 13% 80 60 IS%/MaR P=0.15 40 This is the Sample Column Chart slide. To create this particular slide, copy and paste the sample in the Slide Sorter view as follows: Select View / Slide Sorter Highlight the Sample Column Chart page and select Edit / Copy Place the courser where you want the new slide to be and select Edit / Paste Double-click on the pasted-in slide to return to Slide view To access the column chart, right/click on the chart and select chart object / open from the menu. This will open the chart in Microsoft Graph. You can make any changes to the chart and spreadsheet here. When you are finished making your changes, select File / Exit and return to… from the menu bar. THIS METHOD IS PREFERRED TO DOUBLE-CLICKING THE GRAPH AND OPENING IT IN POWERPOINT. Double-clicking the graph can sometimes reformat the sizes, colors, animations and fonts in your graph. 20 Control Hypothermia n= n=49 TCT, Oktober 2013

55 CHILL-MI: Secondary endpoint Infarct size by location 4±2 days
Inferior STEMI RR 9% Anterior STEMI RR 27% 100 100 P=0.76 P=0.22 80 80 60 60 IS%/MaR 40 40 This is the Sample Column Chart slide. To create this particular slide, copy and paste the sample in the Slide Sorter view as follows: Select View / Slide Sorter Highlight the Sample Column Chart page and select Edit / Copy Place the courser where you want the new slide to be and select Edit / Paste Double-click on the pasted-in slide to return to Slide view To access the column chart, right/click on the chart and select chart object / open from the menu. This will open the chart in Microsoft Graph. You can make any changes to the chart and spreadsheet here. When you are finished making your changes, select File / Exit and return to… from the menu bar. THIS METHOD IS PREFERRED TO DOUBLE-CLICKING THE GRAPH AND OPENING IT IN POWERPOINT. Double-clicking the graph can sometimes reformat the sizes, colors, animations and fonts in your graph. 20 20 Control Hypothermia Control Hypothermia n = n = 15 n = n = 34 TCT, Oktober 2013

56 CHILL-MI: Infarct size by location Symptom onset to PCI of 0-4 hrs
Exploratory analysis All patients <4h RR = 21% Inferior <4h RR = 13% Anterior <4h RR = 33% 100 100 100 P=0.049 P= NS P=0.046 80 80 80 60 60 60 IS%/MaR This is the Sample Column Chart slide. To create this particular slide, copy and paste the sample in the Slide Sorter view as follows: Select View / Slide Sorter Highlight the Sample Column Chart page and select Edit / Copy Place the courser where you want the new slide to be and select Edit / Paste Double-click on the pasted-in slide to return to Slide view To access the column chart, right/click on the chart and select chart object / open from the menu. This will open the chart in Microsoft Graph. You can make any changes to the chart and spreadsheet here. When you are finished making your changes, select File / Exit and return to… from the menu bar. THIS METHOD IS PREFERRED TO DOUBLE-CLICKING THE GRAPH AND OPENING IT IN POWERPOINT. Double-clicking the graph can sometimes reformat the sizes, colors, animations and fonts in your graph. 40 40 40 20 20 20 Control Hypothermia Control Hypothermia Control Hypothermia n= n=42 n = n = 30 n = n = 12 TCT, Oktober 2013

57 CHILL-MI: Adjudicated Death & Heart failure
Main clinical endpoint 15 P=0.047 10 Co n t r o l Hy p h e m ia (8 events) (2 events) %Death & Heart Failure 5 This is the Sample Column Chart slide. To create this particular slide, copy and paste the sample in the Slide Sorter view as follows: Select View / Slide Sorter Highlight the Sample Column Chart page and select Edit / Copy Place the courser where you want the new slide to be and select Edit / Paste Double-click on the pasted-in slide to return to Slide view To access the column chart, right/click on the chart and select chart object / open from the menu. This will open the chart in Microsoft Graph. You can make any changes to the chart and spreadsheet here. When you are finished making your changes, select File / Exit and return to… from the menu bar. THIS METHOD IS PREFERRED TO DOUBLE-CLICKING THE GRAPH AND OPENING IT IN POWERPOINT. Double-clicking the graph can sometimes reformat the sizes, colors, animations and fonts in your graph. 10 20 30 40 Da y s e l a p s e d No mortality TCT, Oktober 2013

58 Gepoolte Daten: CHILL-MI & RAPID MI-ICE
All patients RR = 15% Anterior <4h RR = 31% 100 100 P=0.046 P=0.01 80 80 60 IS%/MaR 60 40 40 20 20 Control Hypothermia Control Hypothermia n= n=57 n = n = 17

59 Zusammenfassung 2 einfache und sichere Methode
Kühlung ohne sign. Verlängerung der d2b-Zeit möglich primärer Endpunkt in CHILL-MI nicht erreicht Vorderwandinfarkte mit kurzem delay (0 - 4h) scheinen zu profitieren (RR 33%) Herzinsuffizienz-Events werden signifikant reduziert (nach 45 Tagen und nach 6 Monaten) gepoolte Daten von RAPID-MI und CHILL-MI zeigen signifikante Reduktion der Infarktgröße

60 „Da steh ich nun, ich armer Tor, und bin so klug als wie zuvor.“
Johann Wolfgang von Goethe

61 Allgemeines zur „therapeutische Hypothermie“
Therapeutische Hypothermie nach CPR Fallbeispiel Therapeutische Hypothermie bei Myokardinfarkt Kryoablationen bei Vorhofflimmern

62 Vorhofflimmern Auslöser
Haissaguerre M et al.; New England J Med 1998; 339: FOX 09

63 Pulmonalvenenisolation
Vorhofflimmern Pulmonalvenenisolation Haissaguerre M et al.; New England J Med 1998; 339: FOX 09

64 Pulmonalvenenisolation mit Kryoballonkatheter
Vorhofflimmern Pulmonalvenenisolation mit Kryoballonkatheter FOX 09

65 FOX 09

66 Kryoablation p m • p0 pu FOX 09

67 FOX 09

68 FOX 09

69 Zusammenfassung klare Indikation bei reanimierte Patienten mit Kammerflimmern Pat. mit Vorderwand-Herzinfarkt scheinen zu profitieren Kryoablation bei Vorhofflimmern ev. neue Methode

70 Danke

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