Differentialdiagnose der Hämaturie und Proteinurie im Kindesalter

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1 Differentialdiagnose der Hämaturie und Proteinurie im Kindesalter
Lutz T. Weber

2 Differentialdiagnose des „roten“ Urins
Endogen Medikamente Nahrungsmittel Erythrozyten Hämoglobin Myoglobin Porphyrin Amorphe Urate ("Ziegelmehl") Antipyrin Phenytoin Phenolphthalein Rifampizin Deferoxamin Rote Beete Rhabarber Brombeeren Infektion Serratia marcescens Farbstoffe

3 Definition der Hämaturie im Kindesalter
Mikrohämaturie: > 5 Erythozyten pro µl frisch gelassenen, unzentrifugierten Urins Makrohämaturie: Sichtbare Beimischung von Blut im Urin ( 1 ml pro L)

4 Diagnose der Hämaturie
Teststreifen haben hohe Sensitivität, unterscheiden aber nicht vs. Myoglobin => Initial Mikroskopie (Kammerzählung) Verlaufskontrolle mittels Teststreifen (Combur 3E®), Dokumentation!

5 Häufigkeit der Hämaturie
Bei Reihenuntersuchungen hatten 4% der Kinder eine asymptomatische Mikrohämaturie in 1 von 3 in wöchentlichen Abständen gewonnenen Urinproben 0.5% der Kinder hatten 3/3 positive Urinproben Von diesen 0.5 % der Kinder hatten noch % nach 1 Jahr % nach 5 Jahren eine Mikrohämaturie Die Kombination Hämaturie und Proteinurie war selten. Diven et al., Pediatr Nephrol 2000

6 Differentialdiagnose Mikro- vs Makrohämaturie

7 Differentialdiagnose der Mikrohämaturie mittels Phasenkontrastmikroskopie
Nicht-glomerulär: eumorphe Erythrozyten Glomerulär: dysmorphe Erythrozyten

8 Differentialdiagnose der Mikrohämaturie im Urinsediment
Nicht-glomerulär: eumorphe Erythrozyten Glomerulär: Erythrozyten-Zylinder

9 Hämaturie: Extraglomerulär vs. glomerulär
Urinfarbe Koagel Proteinurie Ery-Morphologie Ery-Zylinder rot oder rosa möglich < 300 mg/m²/Tag normal fehlend rot-braun,Cola-farben keine > 300 mg/m²/Tag dysmorph

10 Ursachen der Hämaturie im Neugeborenenalter
Renale Ursachen: - Fehlbildungen (z.B. polyzystische Nierenerkrankung) - Gefäßprozesse (z.B. Nierenarterienembolie, -venenthrombose,- rindennekrose) - Tumoren - Pyelonephritis - Geburtstrauma Extrarenale Ursachen: - Hämorrhagische Diathese - Harntransportstörung

11 Ursachen der Hämaturie: Tubulointerstitielle Erkrankungen
Kongenital: Polyzystische Nierendegeneration, juvenile Nephronophtise, Zystinose, Oxalose, Nierendysplasie (Ask- Upmark-Niere), Nephrokalzinose (z.B. renal-tubuläre Azidose), Sichelzell- Anämie Erworben: Medikamenten-Toxizität (Aminoglykoside, CyA, Cisplatin) Interstitielle Nephritis (Medikamente) Nephrolithiasis (idiopathische Hyperkalziurie, Hyperuricämie), Nierentumoren, leukämoide Infiltrate Schwermetalle (Blei, Hg), Bestrahlung, Kontrastmittel

12 Ursachen der Hämaturie: Erkrankungen der ableitenden Harnwege
Pyelonephritis (4-26%) Urolithiasis (2-7%), Hydronephrose, Ureterozele und andere Harnwegsmißbildungen Trauma (0-7%) Periureteritis bei Appendizitis Cystitis haemorrhagica, Blasentumor (0-1%), Blasenstein Urethritis, Fremdkörper in Urethra oder Harnblase Gerinnungsstörungen: Hämophilie, Thrombozytopenie, Antikoagulantien

13 Erkrankungen mit isolierter glomerulärer asymptomatischer Hämaturie
Jogger-Hämaturie Idiopathische benigne rekurrierende Hämaturie Benigne familiäre Hämaturie Alport-Syndrom Poststreptokokken- Glomerulonephritis IgA-Nephropathie

14 „Jogger“-Hämaturie

15 Idiopathische benigne rekurrierende Hämaturie
Definition: isolierte asymptomatische Mikrohämaturie nicht-familiär, häufig intermittierend Prävalenz: 1% der Mädchen, 0,5% der Jungen Histologie: Keine bis leichte Glomerulusveränderungen (mesangiale Proliferation, fokal-segmentale Glomerulonephritis) Prognose: Günstig, Spontan-Verlauf beobachten Spontane Remissionen: 30% pro Jahr

16 Benigne familiäre Hämaturie
Definition: Isolierte asymptomatische, familiäre Mikrohämaturie 10% intermittierende Makrohämaturie selten leichte Proteinurie (<1 g/m²/Tag) Prävalenz: 39% der Kinder mit persistierender Mikrohämaturie bis zu 5% der Bevölkerung Erbgang: In der Regel autosomal dominant, Chromosom 2, Kollagendefekte (COL4A3/COL4A4)

17 Benigne familiäre Hämaturie
Histologie: Syndrom der dünnen Basalmembran GBM nm (normal ) Prognose: meist günstig => Spontanverlauf abwarten Selten fokal-segmentale Glomerulosklerose, tubuläre Atrophie, Nierenfunktionsstörung

18 Progrediente hereditäre Nephritis (Alport-Syndrom)
Definition: progressive glomeruläre Erkrankung, assoziiert mit - progredienter Innenohrschwerhörigkeit (65%) und - Augenveränderungen (20%), Katarakt, Lenticonus anterior, perimakuläre weißliche Granulationen Häufigkeit: 6% der Kinder mit terminaler Niereninsuffizienz Erbgang: 95% X-chromosomal dominant (Frauen heterozygot, mit mildem Verlauf) 5% autosomal rezessiv <1% autosomal dominant (benigne fam. Hämaturie)

19 Patho-Histologie beim Alport-Syndrom
zunächst "Verdünnung" der GBM, dann progrediente "Aufsplitterung und Verdickung" (39% mit 10 J, 90% mit 30 J)

20 IgA-Nephropathie Definition - Häufige Glomerulonephritis (25% der bioptisch gesicherten GNs bei Erwachsenen) - Diffuse granuläre mesangiale IgA-Ablagerungen - i.d.R. sporadisch, selten familiär Pathologie - Ablagerungen von IgA, C3 und IgG im Mesangium und den Glomeruluskapillaren - Fokale / diffuse mesangiale Proliferation, Matrix-Expansion. - Segmentale Halbmondbildung

21 IgA-Nephropathie Klinik: % rezidiv. Makrohämaturie 1-3 Tage nach Infekt - Flankenschmerz durch Kapseldehnung % Mikrohämaturie und milde Proteinurie - 10% akute GN mit Ödemen, Hypertonie, ANI Therapie: - ACE-Inhibition bei großer Proteinurie, RR , progressiver NI - Fischöl (?), Tonsillektomie (?) - Steroide, Cyclophosphamid, ivIgG,Plasmapherese bei RPGN

22 Prognose der IgA-Nephropathie
Patienten mit isolierter Hämaturie gute Prognose, auch bei rezidiv. Makrohämaturie. Bei Proteinurie und/oder Hypertonie langsame Progredienz: 15% der Pat. mit IgA Nephropathie nach 10 Jahren 25% nach 20 Jahren dialysepflichtig! Risikofakoren: - Proteinurie, Hypertonie, NI glomeruläre Verödung, tubuläre Atrophie interstitielle Fibrose, Halbmondformation Rezidiv im Transplantat: Histologisch in 50-80% der Fälle TPL-Verlust nur in 10%

23 Akute Poststreptokokken-Glomerulonephritis (GN)
Definition Akute, exsudativ-proliferative Immunkomplex-GN, 1-3 Wochen nach Infektion mit -hämolysierenden Streptokokken der Gruppe A (und C) Epidemiologie Gipfel im Winter und Frühjahr 2/3 Jungen Jahre Infektion mit nephritogenen Streptokokken im Nasen-Rachen-Raum oder Haut GN in ca. 10% (?) der genannten Infektionen

24 Diagnose der Poststreptokokken-GN
Labor Glomeruläre Erythrozyturie, Zylindrurie, leichte Leukozyturie Proteinurie C3 erniedrigt ( 8 Wochen) pos. Streptokokken-AK: - Antistreptolysin (ASL) Antihyaluronidase Antideoxyribonuklease B (ADNase) Differentialdiagnose Andere postinfektiöse GN (Staph aureus, Pneumokokken, Coxsackie, ECHO...) C3  : SLE, MPGN IgA-Nephropathie

25 Akute Poststreptokokken-Glomerulonephritis
Therapie: - Penicillin (Erythromycin) - Körperliche Schonung - Einschränkung der Na- und Flüssigkeitszufuhr bei Ödemen - in seltenen Fällen Dialyse - Penicillin-Prophylaxe nach GN nicht indiziert Prognose: - In 95% gut, keine Progression zu chronischer GN - Selten: Schwere Akutphase mit glomerulärer Hyalinisation und CNI - Rezidive sehr selten Prävention: - Kultur bei Kontaktpersonen und ggf. Penicillin-Therapie

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27 Urinschau – Proteinurie
Proteinurie – beeinflussende Faktoren schaumiger Urin bei Proteinurie Proteinkonzentration im Plasma glomeruläre Filtration tubuläre Rückresorption tubuläre Sekretion Exkretion durch Uroepithel ist die Differenzierung und Quantifizierung der Proteinurie

28 Proteinquantifizierung im Urin
semiquantitativ Protein/ g Kreatinin (24h) Sammelurin Definitionen normal: <100 mg/m2 x d kleine Proteinurie: mg/m2 x d große Proteinurie: >1000 mg/m2 x d

29 glomeruläre Proteinurie
Gesamteiweiß im Urin 1-Mikroglobulin (MG: Da) Albumin (MG: Da) IgG (MG: Da) tubuläre Proteinurie glomeruläre Proteinurie AlbuminSerum / AlbuminUrin x IgGUrin / IgGSerum Weitere Marker einer proximalen Tubulusschädigung? <0,1 selektiv >0,2 unselektiv

30 Proteinurie Definition: > 100 mg/m²/Tag Eiweißausscheidung im Urin
Kleine Proteinurie: < 1g/m²/Tag Große Proteinurie: > 1g/m²/Tag Selektive Proteinurie: nur Albuminurie Unselektive Proteinurie: auch hochmolekulare Eiweiße

31 Isolierte Proteinurie
Orthostatische Proteinurie - nur intermitttierend bei aufrechter Haltung, meist < 1 g/m²/d - Stenose der Nierenvene? - 3 x Tag-/Nacht getrennt Urin sammeln - Ausschluß anderer GNs - Prognose wohl gut, Langzeitbeobachtungen fehlen im Kindesalter

32 Nephrotisches Syndrom (NS)
Definition - große Proteinurie - Hypalbuminämie (<25g/L) fakultativ, aber meist vorhanden - Ödeme - Hypertriglyceridämie Inzidenz des idiopathischen NS: 1-7/ Kinder <16 Jahre -> Neuerkrankungen/Jahr in Deutschland

33 Klinik des Nephrotischen Syndroms

34 Wichtige Komplikationen
Intravasale Hypovolämie (kolloid-onkotischer Druck sinkt) Immundefizienz (zelluläre/humorale Immunität gestört) Thromboserisiko (Ungleichgewicht von Gerinnungsfaktoren, Hämokonzentration) Hypothyreose (u.a. durch Verlust von Thyroxin-bindendem Globulin) Hypertriglyzeridämie und Hypercholesterinämie (Synthese in der Leber gesteigert, Metabolismus verändert) Die Komplikationen umfassen die Entwicklung einer Immundefizienz, ein erhöhtes Thromboserisiko und insbesondere die progrediente Verschlechterung der Nierenfunktion, die in die terminale Niereninsuffizienz münden kann. Histologisch findet man beim sg. « idiopathischen NS » zu 85% nur minimale Veränderungen im Sinne der minimal change GN, in etwa 10% eine fokal segmentale Glomerulosklerose und seltener eine mesangiale Proliferation. Während die Mehrzahl der minimal change GN gut mit Steroiden zu behandeln sind, sind etwa 80% der FSGS-Kinder steroid-resistent.

35 Ätiologie Minimal Change Glomerulonephritis (MCGN) 77 %
Fokal-segmentale Glomerulosklerose (FSGS) % Membranoproliferative Glomerulonephritis (MPGN) % Diffuse mesangiale Sklerose (DMS) % Membranöse Nephropathie (MN) % andere %

36 Ätiologie im Kindesalter
Primär/idiopathisch (90%) (INS) Sekundär (10%) 1. Im Rahmen immunologisch bedingter Systemerkrankungen (SLE, PSH, Sarkoidose u.a.) 2. Infektionen (TORCH, Hepatitis B/C, EBV, HIV, VZV, Parasitosen) 3. Medikamente/Toxine (NSAR, D-Penicillamin, Gold, Quecksilber u.a.) 4. Metabolische Erkrankungen (z.B. Diabetes mellitus, Lipodystrophie) 5. Neoplastische Erkrankungen (z.B. M. Hodgkin) 6. Allergische Reaktionen (Milch, Insektenstiche, Pollen, Hausstaub, Kontaktallergene), Impfungen

37 Manifestationsformen des INS nach Steroid-Ansprechen
15% Einmalige Manifestation 25% Seltene Rezidive 35% Häufige Rezidive 15% Steroidabhängiges NS 10% Steroidresistent

38 «Minimal change» FSGS Im Wesentlichen unauffällige Histologie, manchmal leichte Hyperzellularität Niere fokal betroffen, Glomeruli segmental sklerosiert

39 Histopathologie und Steroidsensitivität
Steroidsensibel Steroidresistent % Minimal Change GN 363 76.4% MesPGN 29 7.5% FSGS 27 6.9% Churg, Habib, White 1970, ISKDC 1981

40 FSGS: Progression zur Terminalen NI
NAPRTCS 2004

41 Nephrose-Behandlungsschemata (initial)
ISKDC-Schema Prednison 60 mg/m2/d für 4 Wochen, dann 40 mg/m2 alternierend für 4 Wochen APN-Schema Prednison 60 mg/m2/d für 6 Wochen, dann 40 mg/m2 alternierend für 6 Wochen

42 Nephrose-Rezidivbehandlung
Prednison 60mg/m2 bis Urin-Remission erreicht (3 Tage Eiweißfreiheit) dann 40mg/m2 alternierend für 28 Tage Wiederholung bei seltenen Rezidiven

43 Steroide: Nebenwirkungen
M. Cushing Wachstumsstörung Osteopenie Bluthochdruck Katarakt, Glaukom Hypertrichose beeinträchtigte Infektabwehr

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46 Ätiologie der IgA-Nephropathie
„Idiopathisch“, hereditäre Komponente? Postuliert wird eine Überproduktion von IgA durch - Exogene Antigene (Nahrung, Bakterien, Viren) - primäre Dysregulation des Immunsystems die zur Aktivierung des Komplements führt => Plasma-IgA in 50% erhöht Assoziationen mit - Hämophilus parainfluenzae - Leberzirrhose (IgA Clearance ) - Erhöhung der intestinalen Permeabilität (Gluten-Enteropathie) - "minimal change"-GN, HIV, M. Wegener

47 Akute Poststreptokokken - GN
Ätiologie und Pathogenese Immunkomplexnephritis mit Komplement-Aktivierung Theorie: Ein Antigen (Nephritis strain associated protein) der Streptokokken bindet an Glomerulus, an dieses bindet spezifischer AK, der enstandene Komplex aktiviert Komplement Pathologische Anatomie Granuläre Ablagerungen von Immunkomplexen und Komplement im Mesangium und auf der Basalmembran (“humps“= Buckel). Diffuse endokapilläre, exsudativ- proliferative GN. Selten extrakapilläre Epithelproliferationen (Halbmonde) n=150

48 Behandlungs-Option #1:
Glukokortikoide

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50 Urinmikroskopie auf Erythrozyten
Nicht-glomeruläre Hämaturie Teststreifen auf Blut Urinmikroskopie auf Erythrozyten dysmorphe Erythrozyten Erythrozytenzylinder Eumorphe Erythrozyten Sonographie Leukozyturie/ Erregernachweis Lithogene Substanzen pathologisch Normal Nephrolithiasis Nephrokalzinose Zystennieren Uropathien Tumoren Traumen Fremdkörper ja nein ja nein Harnwegs- infektion Tuberkulose Trichomonaden Hyperkalzurie Hyperoxalurie Hypozitraturie Zystinurie Hyperurikosurie Koagulopathien Medikamente Interstitielle Nephritis Münchhausen- Syndrom

51 Urinmikroskopie auf Erythrozyten
Glomeruläre Hämaturie Teststreifen auf Blut Urinmikroskopie auf Erythrozyten dysmorphe Erythrozyten Erythrozytenzylinder Proteinurie nein ja Familienanamnese Familienanamnese pos. neg. neg. pos. Benigne familiäre Hämaturie u.a. Idiopathische benigne Hämaturie IgA-Nephritis u.a. Verschiedene Glomerulo- nephritiden (Biopsie!) Alport- Syndrom u.a.

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53 Diagnostik bei persistierender Hämaturie
Standard-Diagnostik: BSG, Blutbild, SCrea, SUrea, Urinstatus, Urinkultur, 24 h-Urin (auf Protein, CCR, Calcium,...), Sonographie, Urin bei Familien-Angehörigen Glomeruläre Hämaturie: ASL, Komplement (C3), Rachenabstrich, ANA, Anti-DNA-AK, ANCA, IgA, Antibasalmembran-AK Indikation zur Nierenbiopsie: bei gleichzeitiger, großer Proteinurie, persistierender Hypertonie, Nierenfunktion, C3, rezidivierende Makrohämaturie, (?) persist. glomeruläre Mikrohämaturie > 1 Jahr Indikation zur Cystoskopie: "rote" Makrohämaturie, Dysurie, (z.B. Urethritis posterior beim Jungen)

54 Differentialdiagnose der Hämaturie nach Ausmaß und Dauer
Einmalige Episode von Makrohämaturie (Tage bis Wochen) gefolgt von abklingender Mikrohämaturie z.B. akute GN, Steinabgang Rezidivierende Makrohämaturie-Schübe (1 -7 Tage) mit intermittierender, rezidivierender oder persistierender Mikrohämaturie: z.B. IgA-Nephropathie, Alport-Syndrom Persistierende Mikrohämaturie z.B. benigne familiäre Hämaturie, chronische GN Rezidivierende oder intermittierende Mikrohämaturie z.B. Hyperkalziurie, Koagulopathie

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56 Ursachen der Hämaturie: Glomeruläre Erkrankungen
Hereditär: Alport-Syndrom, benigne familiäre Hämaturie Erworben: IgA Nephropathie, andere GN-Formen (“Minimal Change"-GN, fokal-segmentale Glomerulosklerose) (Para)-infektiös: Post-Streptokokken-GN, Shunt-Nephritis, Hepatitis B-assoziierte GN, kongenitale Syphilis, Malaria, Schistosomiasis, Filariasis, Toxoplasmose Systemerkrankungen: SLE, Purpura Schönlein-Henoch, Vaskulitiden, HUS, Goodpasture-Syndrom, Diabetes mellitus, Amyloidose

57 Pathogenese des Alport-Syndroms
Die GBM besteht aus Kollagen mit -3, -4 und -5 Ketten X-Chromosomaler Erbgang: Eine Mutation im Gen für die -5 Kette des Typ IV-Kollagens verhindert dessen Synthese Varianten: Autosomal rezessives und autosomal dominantes Alport-Syndrom mit Mutation der -3 oder -4 Kette (Chromosom 2) Pathophysiologie: "geschwächte" GBM, Synthese von pathologischen Kollagenen führt zu Fibrose/Sklerose

58 Progrediente hereditäre Nephritis (Alport-Syndrom)
Klinik: Symptom ist meist die asympt. Mikrohämaturie % entwickeln rezidiv. Makrohämaturie Im weiteren Verlauf Proteinurie (Jungen) Term. NI meist mit Jahren Diagnose: Klinik, Familienanamnese (in 15% negativ), Biopsie Therapie: Senkung des intraglomerulären Druckes durch ACE-Inhibition (+ Protein-Restriktion) TPL: 5% Anti-GBM-GN 1. Jahr nach TPL. Patienten mit Deletion entwickeln AK gegen normales Goodpasture- Antigen in der -5 Kette des Transplantates. Prognose ist dennoch gut.

59 Innenohrschwerhörigkeit mit Hochtonsenke

60 Alport-Syndrom: Immunfluoreszenz
Keine Bindung von anti-GBM-AK durch Abnormalität im Goodpasture-Antigen (Epitop der -3 Kette des Typ IV-Kollagens)

61 X-linked Alport: Mutation und Hörverlust (n = 144)
100 80 60 Deletion, Insertion Große Rearrangements 40 Splice Site Missense 20 Jahre 20 40 60 80 Jais, JASN 2000

62 X-linked Alport: Mutation und terminale Niereninsuffizienz (n = 315)
ESRD % 100 80 60 Deletion, Insertion Large Rearrangements 40 Splice Site Missense 20 Jahre 20 40 60 80 Jais, JASN 2000

63 n=150

64 Pathogenese der Minimal Change-Nephrose
Episodisches Auftreten, gehäuft nach Infekten, Allergien 40-60% Atopiker, IgE  90% steroid-sensibel Überstände kultivierter Lymphozyten von MCN-Patienten induzieren Proteinurie, Retraktion podozytärer Fußfortsätze Erhöhte Synthese von IL13 durch aktivierte TH2-Lymphozyten -> pathologischer Switch von TH1- zu TH2-Reaktion?