Haut und Leber Gesellschaft der Ärzte in Wien 14.5.2008 „Targeted Therapies“ beim hepatozellulären Karzinom Kutane Nebenwirkungen Beatrix Volc-Platzer Dermatologische Abteilung Donauspital im SMZ Ost Wien

Arzneimittelreaktionen durch Cytostatika/Chemotherapeutika Akneiforme Läsionen Akrale Erytheme Alopezie Aphthen – Aphthöse Stomatitis – erosive Stomatitis Hand-Fuß Syndrom Nagelveränderungen Neutrophile ekkrine Hidradenitis Phototoxische Reaktionen

Neue Chemotherapeutika Substanzklasse Chemotherapeutic agent Signaltransduktionsinhibitoren „Epidermal growth factor receptor“ Antagonisten „small molecules“ - Gefitinib, Erlotinib, monoklonale Antikörper - Cetuximab, Panitumumab Multikinase-Inhibitoren - Imatinib, Dasatinib, Nilotinib - Sorafenib - Sunitinib Proteasome Inhibitoren Bortezomib Mitosehemmer Taxanes - Docetaxel and Paclitaxel Vinca Alkaloide Vinorelbin Antimetabolite Purinanaloga - Fludarabin, Cladribin Pyrimidinanaloga - Capecitabin, Tegafur, Gemcitabin, Pemetrexed Genotoxische Substanzen Alkylierende Substanzen: - Carboplatin, Oxaliplatin Anthracycline liposomales Doxorubicin, liposomales Daunorubicin, Idarubicin Topoisomerase I Inhibitoren Topotecan, Irinotecan

Inhibitoren verschiedener Kinasen mit häufig auftretenden kutanen Nebenwirkungen Imatinib (GleevecR) c-KIT BCR/ABL PDGFRß (platelet-derived-growth-factor-receptor beta) Sorafenib (NexavarR) Raf Proteine VEGFR (vascular-endothelial-growth-factor) 2. 3 PDGFRß FLT3 Sunitinib (SutentR) BVP 10/07

Imatinib (GleevecR) Kutane Nebenwirkungen häufig Multikinase Inhibitor BCR-ABL c-KIT PDGFRß Indikationen Chronisch Myeloische Leukämie (CML) GastroIntestinale STromatumoren (GIST) Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)? Kutane Nebenwirkungen häufig Juckreiz Ödem makulopapulöse Exantheme Follikuläre akneiforme Eruptionen BVP 10/07

Kutane Nebenwirkungen von Imatinib Seltene kutane Nebenwirkungen Stephens-Johnson Syndrom Exfoliative Erythrodermie Akute Generalisierte Exanthematische Pustulose (AGEP) Pityriasis-rosea ähnliches Exanthem Sweet Syndrom Hypo- und Depigmentierungen von Haut und Hautanhangsgebilden Palmoplantare Hyperkeratosen und Nageldystrophie BVP 10/07

Kutane Nebenwirkungen von Imatinib BVP 10/07

Kutane Nebenwirkungen von Imatinib Seltene kutane Nebenwirkungen Stephens-Johnson Syndrom Exfoliative Erythrodermie Akute Generalisierte Exanthematische Pustulose (AGEP) Pityriasis-rosea ähnliches Exanthem Sweet Syndrom Hypo- und Depigmentierungen von Haut und Hautanhangsgebilden Palmoplantare Hyperkeratosen und Nageldystrophie Arch Dermatol 2006 C-kit = stem cell factor receptor BVP 10/07

Inhibitoren verschiedener Kinasen mit häufig auftretenden kutanen Nebenwirkungen Imatinib (GleevecR) c-KIT BCR/ABL PDGFRß (platelet-derived-growth-factor-receptor beta) Sorafenib (NexavarR) Raf Kinase  Ras Signaltransduktionskaskade VEGFR (vascular-endothelial-growth-factor) 2, 3 PDGFRß FLT3 Sunitinib (SutentR) VEGFR (vascular-endothelial-growth-factor) 2. 3 BVP 10/07

Nebenwirkungen unter Sorafenib (NexavarR) Müdigkeit 73% „Exantheme mit Desquamation“ 66% Hand-Fuß-Syndrome 62% Schmerzen 58% Diarrhoe 58% Grad I-II Toxizität Alopezie 53% Stomatitis/Pharyngitis 35% Xerose 23% Flushing 16% Ödem 15% „Seborrhoische Dermatitis“ Perforierende Follikulitiden und Perifollkulitiden +/- Hyperkeratose Aktinische Keratosen Plattenepithelkarzinome BVP 10/07

Hand-Fuss-Syndrom unter Sorafenib Palmare und plantare Erytheme schmerzhaft über den Druckpunkten Pseudobullös Rückbildung unter Desquamation

Hand-Fuss-Syndrom Schmerzhafte, symmetrische, erythematöse und ödematöse Areale an Handflächen und Fußsohlen 2 – 4 Wochen nach Therapiebeginn toxisch == akrale Erytheme unter Taxanen Abnehmende Intensität unter Therapie mit Sorafenib Therapie Symptomatisch bei mildem Verlauf Vollständige Rückbildung nach Reduktion oder Absetzen

Exantheme unter Sorafenib Gesicht, Stamm Innerhalb der ersten 6 Wochen nach Therapiebeginn Exantheme Gesicht Stirnhaargrenze Erythematos, schuppend Brennend, juckend Stamm Makulopapuloses Exanthem Disseminiert oder generalisiert juckend Exanthem mit Pusteln AGEP

Rash Management Topical hydrating creams and supportive measures e.g. loose clothing, may help alleviate symptoms Itching may be relieved by antihistamine treatment Full-dose sorafenib treatment can usually be continued it may be beneficial to interrupt sorafenib treatment for 7 days or until rash symptoms have resolved, then restart at a reduced dose (400mg/day) if symptoms do not recur after 28 days, full-dose treatment can be considered Interruption of sorafenib treatment and referral to a dermatologist should be considered if the rash worsens, becomes bullous, or unusual lesions develop, conjunctival involvement is suspected or patients with body rash develop blistering

„Follikulitis“ unter NexavarR 60-jähriger Patient Metastasierendes Nierenzellkarzinom NexavarR Nebenwirkungen an der Haut Ödem im Gesicht Hand-Fuss-Syndrom „Follikulitis“ disseminiert am Stamm und an den Extremitäten

Pseudobullöse Hautläsionen unter Sorafenib

Perforierende Follikulitis unter Sorafenib

Perforierende Follikulitis unter Sorafenib

Inhibitoren verschiedener Kinasen mit häufig auftretenden kutanen Nebenwirkungen Imatinib (GleevecR) c-KIT BCR/ABL PDGFRß (platelet-derived-growth-factor-receptor beta) Sorafenib (NexavarR) Raf Kinase  Ras Signaltransduktionskaskade VEGFR (vascular-endothelial-growth-factor) 2, 3 PDGFRß FLT3 Sunitinib (SutentR) VEGFR (vascular-endothelial-growth-factor) 2. 3 BVP 10/07

Distorted sense of taste Most-common non-haematological adverse reactions associated with sorafenib and sunitinib in phase III studies Sorafenib1* Diarrhoea Rash Alopecia HFSR Pruritus Nausea Erythema Fatigue Hypertension Dry skin Sunitinib2* Fatigue/asthenia Diarrhoea Nausea Distorted sense of taste Anorexia Stomatitis Hypertension Vomiting Rash HFSR *Ten most-common, all-grades, non-haematological adverse reactions, listed in order of frequency. Data are from two independent phase III studies in different patient populations and should not be compared directly HFSR = hand–foot skin reaction 1. Nexavar Summary of Product Characteristics 2. Sutent Summary of Product Characteristics 20 20

Nebenwirkungen unter Sunitinib (SutentR) Müdigkeit Hypertension Hand-Fuß-Syndrome Periorbitale Ödeme Xerose Stomatitis/Pharyngitis Gelbverfärbung der Haut und des Urins Depigmentierung der Haare Heidary N et al, JAAD 2008, 58: 545-570 BVP 10/07

Paronychien als kutane Nebenwirkungen der „targeted therapies“ Onychodystrophien Molinari E Dermatology 2005, 211. 330 BVP 10/07

Management der kutanen Nebenwirkungen der „targeted therapies“ Keine kontrollierten Studien Spontane Rückbildung selten Früh – topische Steroide Topische und/oder systemische Antibiotika Emollientien Analgetika, Antipruriginosa Isotretinoin p.o. BVP 10/07

The Oncologist 2007

Zusammenfassung Chronische Hautveränderungen auf Grund der reichlichen Expression von Tyrosinkinase Rezeptoren in zahlreichen Strukturen des Hautorgans Die meisten kutanen Nebenwirkungen bisher nicht als klassische Arzneimittelnebenwirkungen bekannt Kutane Nebenwirkungen der Tyrosinkinaseinhibitoren nicht ident mit Akne vulgaris der Jugendlichen BVP 10/09

Zusammenfassung Management der Hautveränderungen muss an die Langzeittherapie der Kinase-Inhibitoren angepasst werden Da die meisten Hautveränderungen Gesicht und/oder Haare betreffen, kann die Compliance des Patienten für eine derartige Langzeittherapie deutlich abnehmen Surrogatmarker? Verbesserung der Lebensqualität und Compliance des Patienten durch fachspezifische dermatologische Diagnostik und prompte adäquate Therapie Aufklärung physiologischer Mechanismen und kutaner Pathologien durch Assoziation der Wirkungsspektren der beteiligten Kinasen mit klinischen Veränderungen BVP 10/09