Perspektiven der Prädispositionsforschung Malte Book Klinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie

Sørensen et al., N Engl J Med 1988; 318:727-732 “We conclude that premature death in adults has a strong genetic background — especially death due to infections….” Sørensen et al., N Engl J Med 1988; 318:727-732

Single Nucleotide Polymorphism, SNP durchschnittlich alle 1200 Basen In codierenden oder nicht codierenden Regionen verschiedenste funktionelle Relevanz folgenlos veränderte Bindung von Transkriptionsfaktoren RNA Stabilität Proteinsequenz des Genprodukts

Copy Number Variation, CNV Homologe Chromosomen T 2 Gene pro diploidem Chromosomensatz T A A T A T A T T T 3 Gene pro diploidem Chromosomensatz A T T T T A

Genomscan DNA Array Referenz DNA auf Chip Markierte Probanden DNA bindet bei Basen-Übereinstimmung -bindet nicht bei Mismatch  SNP Analyse Quantität des Bindungssignals  CNV Analyse 2 bis 4 Millionen Marker/Chip

Genome wide association study, GWAS Mathew CG, Nat Rev Genet. 2008 Jan;9(1):9-14

GWAS, bisherige Ergebnisse Assoziationen zwischen 1300 Loci und 200 Erkrankungen Lander et al. Nature 470, 187–197 (2011) Makula Degeneration M. Crohn Rheumatoide Arthritis Typ 2 Diabetes Bipolare Störungen

Gene Copy Number Variants bei der Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) Mehr große (>500kb) und seltene (<1% Populationsfrequenz) CNVs in der ADHS Gruppe Williams et al., Lancet 2010; 376:1401-08

71 prädisponierende SNP Loci bei M. Crohn -log10 (p-Wert) Manhattan Plot Lander et al. Nature 470, 187–197 (2011)

 „Missing Heredibility“ GWAS Limitationen seltene Varianten (1-10%) in Assays unterrepräsentiert Power ungenügend für Varianten mit geringem Effekt 20 identifizierte Varianten erklären nur 3% des hochgradig erblichen Typ 2 Diabetes Risikos  „Missing Heredibility“

Prädisposition Körpergröße ∆ 44cm 90% genetisch determiniert 20 Loci erklären 3% der interindividuellen Variabilität Weedon et al. Nat Genet 2008;40:575-83

Effekt der 20 wichtigsten SNPs für die Größe Effektgröße 0,05 34000 Individuen  Statistische Power = 10% Weedon et al. Nat Genet 2008;40:575-83 Goldstein DB, N Engl J Med. 2009 Apr 23;360(17):1696-8

„die Eleganz roher Gewalt“ Ein möglicher Ausweg oder „die Eleganz roher Gewalt“ Mark McCarthy, Oxford University, 2010

Metzker ML Nat Rev Genet. 2010 Jan;11(1):31-46 Next Generation Sequencing Metzker ML Nat Rev Genet. 2010 Jan;11(1):31-46

Metzker ML Nat Rev Genet. 2010 Jan;11(1):31-46 Next Generation Sequencing Metzker ML Nat Rev Genet. 2010 Jan;11(1):31-46

Metzker ML Nat Rev Genet. 2010 Jan;11(1):31-46 Next Generation Sequencing Metzker ML Nat Rev Genet. 2010 Jan;11(1):31-46

Performance komplette Genom-Sequenzierung 4.000 $ absehbar < 1000 $ 1990  25.000 Basen/Woche 2000  5.000.000 Basen/Woche 2011  250.000.000.000 Basen/Woche

Routineuntersuchung werden  Genom Sequenzierung wird Routineuntersuchung werden

Herausforderungen Sequenzierte Fragmente sehr kurz Rohdaten wertlos  Bioinformatik Riesige Datenmengen  12 Gigabyte bis 10 Terrabyte/Durchlauf

Zusammenfassung „Missing Heredibility“ Einfluß seltener Varianten wird möglicherweise unterschätzt Genomescan ist Zwischenlösung Next Generation Sequencing setzt sich durch Bioinformatik ist unverzichtbar