Sepsis - die nächsten 30 Jahre Genetische Therapie als Innovation? Malte Book Klinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie

Malte Book - Genetische Therapie als Innovation? Klinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie, Inselspital, Universitätsspital Bern Vasoplegic syndrome (VS) after cardiac surgery

Malte Book - Genetische Therapie als Innovation? Klinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie, Inselspital, Universitätsspital Bern Vasoplegic syndrome (VS) after cardiac surgery Pretreatment with interleukin-6 small interfering RNA can improve the survival rate of polymicrobial cecal ligation and puncture mice by down regulating interleukin-6 production. Mostafa Anower AK, Shim JA, Choi B, Sohn S. Source Laboratory of Cell Biology, Ajou University Institute for Medical Sciences, Suwon , Republic of Korea. Shock Jan;37(1): Small interfering RNA targeting focal adhesion kinase prevents cardiac dysfunction in endotoxemia. Guido MC, Clemente CF, Moretti AI, Barbeiro HV, Debbas V, Caldini EG, Franchini KG, Soriano FG. Source Department of Emergency Medicine, University of São Paulo School of Medicine, São Paulo, Brazil. J Mol Biol Apr 4;327(4): Gene silencing by systemic delivery of synthetic siRNAs in adult mice. Sørensen DR, Leirdal M, Sioud M. Source Department of Comparative Medicine, The National Hospital, Oslo 0310, Norway. Cell Nov 2;107(3): ATP requirements and small interfering RNA structure in the RNA interference pathway. Nykänen A, Haley B, Zamore PD. Source Department of Biochemistry and Molecular Pharmacology, University of Massachusetts Medical School, 55 Lake Avenue North, Worcester, MA 01655, USA. Abstract

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Malte Book - Genetische Therapie als Innovation? Klinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie, Inselspital, Universitätsspital Bern Alternative definition of VS Epi-/norepinephrine >150 ng kg -1 min -1 or Dopamine >10 μg kg -1 min -1 or Vasopressin > 4 U/h Levin et al Circulation. 2009;120: Treatment defines diagnosis

Malte Book - Genetische Therapie als Innovation? Klinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie, Inselspital, Universitätsspital Bern Levin et al. Circulation. 2009;120: CHF patients? Sepsis? Low volume? More serious surgical procedures? Finally: Serious ill patients are at risk for postoperative inotrope/vasopressor dependency

Malte Book - Genetische Therapie als Innovation? Klinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie, Inselspital, Universitätsspital Bern Methylene Blue, the new magic bullet?

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Malte Book - Genetische Therapie als Innovation? Klinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie, Inselspital, Universitätsspital Bern Mode of action Inhibitor of NO Sythase NO scavenger Inhibitor of Guanulate Cyclase, cGMP cGMP mediated vasodilatation Interleukin-1 dependent Superoxide dependent

Malte Book - Genetische Therapie als Innovation? Klinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie, Inselspital, Universitätsspital Bern Side effects Cardiac arrhythmias Coronary vasoconstriction Angina/precordial pain Cardiac output Renal/mesenteric blood flow Methemoglobinemia Hemolysis Monoamine oxidase inhibitor Interference with oximetry

Malte Book - Genetische Therapie als Innovation? Klinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie, Inselspital, Universitätsspital Bern Contraindications Severe renal impairment Glucose 6 Phosphat Dehydrogenase deficiency Serotoninergic medication

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Malte Book - Genetische Therapie als Innovation? Klinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie, Inselspital, Universitätsspital Bern Levin et al. Ann Thorac Surg 2004;77:496 –9 MAP < 50 mmHg CVP < 5 mmHg and PCWP < 10 mmHg CI > 2.5 l/min/m 2 SVR < 800 dyn/s/cm -5 Vasopressor requirement

Malte Book - Genetische Therapie als Innovation? Klinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie, Inselspital, Universitätsspital Bern Levin et al. Ann Thorac Surg 2004;77:496 –9 638 patients, 56 with vasoplegic syndrome Randomization:3 hours after arrival in the recovery room 1.5 mg/kg methylene blue

Malte Book - Genetische Therapie als Innovation? Klinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie, Inselspital, Universitätsspital Bern Levin et al. Ann Thorac Surg 2004;77:496 –9 Limitations? Unblinded procedure Liberal inclusion criteria/VS definition Anaesthetic drugs in the recovery room? Volume therapy? Vasopressin? High overall mortality (4.2%)

Malte Book - Genetische Therapie als Innovation? Klinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie, Inselspital, Universitätsspital Bern 100 patients at risk for VS o ACE inhibitors o Calcium channel blockers o Heparine 1 hour preoperative 2 mg/kg methylene blue

Malte Book - Genetische Therapie als Innovation? Klinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie, Inselspital, Universitätsspital Bern SVR during cardiopulmonary bypass Özal et al. Ann Thorac Surg 2005;79:1615–9

Malte Book - Genetische Therapie als Innovation? Klinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie, Inselspital, Universitätsspital Bern Limitations? Crystalloid (ml) Colloid (ml) RBC FFP Methylene bluePlacebo Unblinded procedure Liberal inclusion criteria/VS definition Volume therapy intra- and 6 hour postoperative 26% in the placebo group Norepi. 0.5 μg kg -1 min -1 Need for RBC/FFP/Norepi. substandard Özal et al. Ann Thorac Surg 2005;79:1615–9

Malte Book - Genetische Therapie als Innovation? Klinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie, Inselspital, Universitätsspital Bern Cho et al. Korean J Anesthesiol 2012 August 63(2): Prophylactic Methylene blue before CPB (2 mg/kg) No differences in:MAP, MPAP, CI, PCWP, SVR Need for vasopressor/inotrope Fewer PRBC transfused, less FFP exposure with MB

Malte Book - Genetische Therapie als Innovation? Klinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie, Inselspital, Universitätsspital Bern Two questionable studies postulate potential benefit in treatment/prevention of vasoplegic syndrome (and were constantly cited) One underpowered RCT showed no influence on primary endpoint (vasopressor need)

Malte Book - Genetische Therapie als Innovation? Klinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie, Inselspital, Universitätsspital Bern Indication pre/post CPB No evidence-based indication Off label o Rescue in vasoplegic syndrome (refractory to norepinephrine/vasopressin) Problem: Inconsistent definition of vasoplegic syndrome

Malte Book - Genetische Therapie als Innovation? Klinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie, Inselspital, Universitätsspital Bern Timing + dosing No evidence-based timing of administration o Preoperative o Intraoperative o During CPB o Postoperative No evidence-based dosing o 1.5 to 7.0 mg/kg bolus o Continuous infusion

Malte Book - Genetische Therapie als Innovation? Klinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie, Inselspital, Universitätsspital Bern Data quality + safety Few questionable, underpowered RCTs Conflicting results Mainly case reports/case series None phase 1 study Documented Adverse Effects o IMA contraction in clinically achieved concentrations Ulusoy et al. J Cardiothorac Vasc Anesth Aug;22(4):560-4

Malte Book - Genetische Therapie als Innovation? Klinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie, Inselspital, Universitätsspital Bern Ultimate MB indication in cardiac surgery?

Malte Book - Genetische Therapie als Innovation? Klinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie, Inselspital, Universitätsspital Bern Recommendation No use of Methylene Blue Application exclusively within clinical trials Consider as last resort option only

Malte Book - Genetische Therapie als Innovation? Klinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie, Inselspital, Universitätsspital Bern Alternative Arginin Vasopressin (AVP) o Up to 0.1 U/min o Higher number of RCTs investigated the clinical administration o Vasoplegia due to relative AVP deficiency Colson et al. Critical Care 2011, 15:R255 o Possibly causal therapy

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