an der PAN Klinik in Köln Ist die Kryokonservierung von Eizellen bei Endometriose „Social Freezing“? Dr. Stefan Palm MVZ PAN Institut für endokrinologie und reproduktionsmedizin an der PAN Klinik in Köln

Infertilität - Endometriose Prävalenz: 10 bis 20 % Mechanisch - Eiauffangmechanismus, Tubentransport (rASRM III-IV!) Vercellini, P. et al., Nat Rev Endocrinol 10, 2014 Implantation - Adenomyose (90 % ?) Kunz, G. et al., Hum Reprod, 2005 Ovarielle Reserve, Eizellreifung - Ovarialendometriose (17 – 44 %) Vercellini, P. et al., Am J Obstet Gynecol, 2003 Rezidivintervall nach Primärtherapie (2 bis 5 Jahre) D‘Hooghe, T. M. et al., Fert Steril, 2006

ART - Endometriose und Infertilität FIGURE 1 ART - Endometriose und Infertilität Meta-Analyse: 22 Publikationen n: 2377 Zyklen mit Endometriose n: 4383 Zyklen ohne Endometriose IVF/ICSI Unadjusted meta-analysis of odds of pregnancy in endometriosis patients vs. tubal factor controls. Barnhart. IVF in endometriosis-associated infertility. Fertil Steril 2002. signifikant schlechtere Schwangerschaftsrate bei Endometriose! Barnhart, K. et al., Fert. Ster., 2000 Copyright © 2002 American Society for Reproductive Medicine

Adenomyose eine Schwester Endometriose und Adenomyose Prävalenz bei infiltrativer Endometriose hoch! Adenomyose eine Schwester der Endometriose?! 27 % MRT 70 % US und MRT 35 % bei tief infiltrierender Endometriose 19 % Hysterektomie Invasion des Myometriums Vorkommen auch bei Multipara („silent“)! Benagiano, G., Fertil. Steril. 2012

ART – Endometriose & Adenomyose Schwangerschaftsrate nach IVF/ICSI - 28 % (304 mit, 1262 ohne Adenomyose) Meta-Analyse: 9 Publikationen Fehlgeburtsrate nach IVF/ICSI + 126 % (241 mit, 687 ohne Adenomyose) aktive, inaktive Adenomyose ? Vercellini, P. et al., Human Reprod. (2014)

Endometriose und ART (IVF/ICSI) Figure 1 Endometriose und ART (IVF/ICSI) ohne Endometriome ASRM I-II 724 ASRM III-IV 350 tubarer Faktor 1171 Cumulative success rate of assisted reproduction treatment among women with tubal factor infertility, endometriosis stages ASRM I-II and III-IV up to the first five ETs with fresh or frozen-thawed embryos. Colored lines indicate the rates for women with ASRM I-II (blue), tubal factor (green), and ASRM III-IV (red). Eizellqualität nicht beeinträchtigt! Opoien, H. K., et al., Fertility and Sterility, April 2012

Endometriom Ovarian endometriosis, a disease similar to the Mona Lisa face! S. Gordts, P. Puttemans, S. Gordts and I. Brosens, Gynecolog Surg, 2015

Unterbauchschmerzen bei Endometriomen (n = 350) und meist peritonealer Endometriose* Altersverteilung (Jahre) < 20 3 (0,85) 20-29 110 (31,4) 30-39 181 (51,7) 50-59 5 (1,4) Durchmesser (cm) <3 8 (2,3) >3-5 185 (52,8) >5-8 133 (38,0) >8-10 21 (6,0) >10 3 (0,85) * in 76,7 % Khan, N. K. et al., Hum Reprod, 2013

Endometriom – Flüssigkeit das toxische Netzwerk! Sanchez, A. M. et al., Hum Reprod Update, 2014

Endometriom: irreversible morphologische Prozesse Beeinträchtigung der ovariellen Reserve! Sanchez, A. M. et al., Hum Reprod Update, 2014

Endometriom - Histopathologie toxische Hyalinisierung gesund Tertiärfollikel Wie beeinträchtigt das Endometriom die Follikelreifung und die Fertilität? - Schädigung der Gefässversorgung - Beeinträchtigung der Eizellqualität Infiltration der Ovarialrinde Reduzierung der ovariellen Reserve gesundes Ovar Maneschi, F. et al., Am J Obstet Gynecol, 1993 De Ziegler, D. et al., Lancet, 2010 Vercellini, P. et al., Nat Rev Endocrinol, 2014 Endometriom Endometriom

Cystektomie von (bilateralen) Endometriomen Figure 1 Cystektomie von (bilateralen) Endometriomen IVF/ICSI: SS-Rate IVF/ICSI: -73 % Somigliana, E. et al., Hum Reprod, 2008 frühere Menopause: - 5 J. Coccia, M. E. et al., Hum Reprod , 2011 postoperativ erniedrigte AMH-Werte: bis - 40 % Raffi, F. et al., J Clin Endocrinol Metab, 2012 Somigliana, E. et al., Fertil Steril, 2012 Laservaporisation Photomicrograph of ovarian cortex. (Masson's trichrome staining.) (A) In this sample obtained from a contralateral healthy ovary, numerous follicles are present. (B) In this sample from an ovary with an endometrioma, cortex-specific stroma have disappeared and been replaced with fibrosis. Follicles are absent in this specimen. Raffi et al., 2012! Verändertes operatives Vorgehen? Bessere Hämostase?

bei Endometriose? ist das „Social Freezing“?: Elizur, S.E. et al., Fertil Steril, 2009 (Mc Gill University, Montreal, Kanada) Kryokonservierung (Vitrifikation) von insgesamt 21 Eizellen nach 3-maliger kontrollierter ovarieller Hyperstimulation (COH) bei tief infiltrierender Endometriose und erneutem Endometriom nach einseitiger Ovarektomie bei 25-jähriger Nullipara ist das „Social Freezing“?: - vorsorgliches Einfrieren von Gameten oder Gonadengewebe ohne medizinischen Grund! - unbefruchtete Eizellen (spätere Partnerwahl!) - Eizellgewinnung in früheren Lebensjahren - „junge“ Eizellen in höherem Alter fertilisieren (ART) Definition Kein med. Grund Besonderheit: unbefruchtet Junge Eizellen zur Verwendung im höherem Alter Soziale Indikation

bei Endometriose! Nein, das ist „Medical Freezing“! Kryokonservierung von Gameten oder Gonadengewebe bei medizinischer Indikation! bei z. B. drohender Ovarialinsuffizienz (POF, Endometriom, etc.) oder vor Strahlen - und Chemotherapie Assistierte Reproduktion (ART) zu einem späteren Zeitpunkt, bezw. nach erfolgreicher onkologischer Therapie Definition Kein med. Grund Besonderheit: unbefruchtet Junge Eizellen zur Verwendung im höherem Alter Soziale Indikation

Kryokonservierung von menschlichen Eizellen Historie 1986 erste Schwangerschaft nach „Slow Freezing“, Chen, C. 1999 erste Geburt nach Vitrifikation, Kuleshova, et al. 2010 identische Schwangerschafts- und Geburtenraten für native und vitrifizierte Eizellen! Embryonalentwicklung nicht signifikant schlechter nach Vitrifikation der Eizellen Cobo, A. et al., Hum Reprod, 2010

Befruchtung aufgetauter Eizellen Oocyten werden „nackt“ vitrifiziert (ohne Cumulus) Befruchtung nur durch Mikroinsemination (IVF/ICSI) Was passiert grundsätzlich beim Einfriervorgang? Oozyte mit Cumulus aus Granulosazellen IVF/ICSI mit denudierter Oozyte

Anzahl Eizellen (MII) / Geburt nahezu gleich bei frischen kryokonservierten Oozyten < 37 Jahre ca. 23 Eizellen > 37 Jahre ca. 56 Eizellen Antagonisten/ „Flare up“-Protokoll erlaubt maximale Stimulation (COH) bei geringem OHSS – Risiko! Stoop, D. et al., Lancet, 2014

Somigliana, E. et al., Hum Reprod, 30, 2015 bei Endometriose _______________ ! __________________ Fertility preservation in women with endometriosis: for all, for some, for none? Somigliana, E. et al., Hum Reprod, 30, 2015

bei Endometriose Fertility preservation in women with endometriosis: for all, for some, for none? Somigliana, E. et al., Hum Reprod, 30, 2015

- voroperiertes Ovar und kontralaterales Endometriom-Rezidiv bei Endometriose „starke“ Indikationen für „Medical Freezing“ - bilaterale Endometriome - voroperiertes Ovar und kontralaterales Endometriom-Rezidiv - ausgeprägte Endometriose bei jungen Frauen Personalisierung, unter Berücksichtigung zusätzlicher Faktoren, wie POF, AMH, BMI, Alkohol, Nikotin, etc.

Alternativen - IVF/ICSI - donogene Samenspende Oozyten (MII) - IVF/ICSI PN-Stadien, Embryonen - donogene Samenspende Ovarialrinden-Gewebe - Transplantation (derzeit nur ca. 20 SS weltweit!) - ovarielle Stammzellen (?!)

Vision Ovarian stem cells (OSC) Gibt es überhaupt ovarielle Stammzellen beim Menschen?! ESHRE Woods, D.C. et J. Tilly, Nat Protoc, 2013 Grieve, K.M. et al., Maturitas, 2015 ESHRE, Vassena, R. et al., 2015

Ovarian endometrioma in the adolescent: a plea for early-stage diagnosis and full surgical treatment Gordts, S., Puttemans, P. and Brosens, I., Gynecol Surg, 2015 Fertility Assessment and Counselling Clinic (FAC), Copenhagen Hvidman, H. W. et al., Human Reproduction, Vol. 30, 2015

Fazit Bei Endometriose beeinträchtigen Endometriome - und auch die Adenomyose - die Fertilitätsprognose und den Erfolg einer Sterilitätsbehandlung (ART) erheblich! Endometriome infiltrieren und zerstören das umgebende Ovarialgewebe durch toxische Reaktionen, mindern die ovarielle Reserve und schränken auch die vaskuläre Versorgung deutlich ein (Eizellqualität)! Die operative Therapie kann dies nur unzureichend oder nicht lösen! Durch frühzeitige Diagnose und Kryokonservierung - „Medical Freezing“ - von Eizellen und auch von Ovarialrinden-Gewebe kann die Fertilität gesichert werden! Die weitere Entwicklung von Endometriomen kann durch die kontinuierliche Einnahme von oralen Ovulationshemmern aufgehalten werden! Bei deutlichen klinischen Hinweisen für eine Endometriose sollte insbesondere bei jungen Frauen frühzeitig eine endoskopische Abklärung und ein „Staging“ erfolgen!

Herzlichen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!