Prinzipien der Insulintherapie bei Diabetes mellitus Torsten Donaubauer - www.kardiodiab.de 31. März 2010

Pathophysiologie des Typ 2 Diabetes Nach: Pfützner A., Forst T, Diab. Stoffw. 14 (2004) 193-200

Pathophysiologie des Typ 2 Diabetes Nach: Pfützner A., Forst T, Diab. Stoffw. 14 (2004) 193-200

Pathophysiologie des Typ 2 Diabetes Nach: Pfützner A., Forst T, Diab. Stoffw. 14 (2004) 193-200

Folgeschäden: mikrovaskulär nach UKPDS 30 25% risk reduction P<0.01 20 Conventional People with event (%) 10 Intensive Intensive 3 6 9 12 15 Years from randomization UKPDS Group. Lancet. 1998;352:837-853

Folgeschäden: Herzinfarkte nach UKPDS 30 16% risk reduction P=0.052 20 Conventional People with event (%) 10 Intensive 3 6 9 12 15 Years from randomization UKPDS Group. Lancet. 1998;352:837-853

Folgeschäden: kardiovaskulär nach DCCT-EDIC (Typ 1 Diabetes) Any Cardiovascular Outcome 12 10 8 6 4 2 42% risk reduction P=0.02 Cumulative incidence (%) Conventional Intensive 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Years since entry At risk (n) Conventional 714 688 618 92 Intensive 705 683 629 113 Nathan DM et al. N Engl J Med. 2005;353:2643-2653

Diabetes mellitus und KHK Subgruppen-analyse aus VADT-Studie Straffe HbA1c-Einstellung bringt nur in den ersten 12 Jahren was. Danach schadet sie.

Empfehlungen der DDG 2008 Leitlinie zur medikamentösen-antihyperglykämischen Therapie des Typ-2-Diabetikers Absenkung des HbA1c-Ziels auf 6,5% vorteilhaft unter Vermeidung von: Hypoglykämien (insbesondere schwere) Wenig untersuchten OAD-Mehrfachkombinationen OAD-Mehrfachkombinationen (> 2) bei zusätzlicher Gabe von Insulin Vermeidung von Nebenwirkungen hat Priorität Hypoglykämien Wesentliche Gewichtszunahme Medikamentöses Vorgehen Präferenzieller Einsatz von Metformin als Mittel der 1. Wahl Einsatz von Insulin, falls HbA1c bei max. 2fach-OAD ≥ 6,5% Einsatz von Insulin, falls HbA1c mit Metformin ≥ 7,5% Mod. nach Matthaei S et al. Diabetologie und Stoffwechsel 2009, 4: 32-64

Empfehlungen von ADA und AHA 2009 Standards der medizinischen Versorgung HbA1c-Ziel für die meisten Typ-2-Diabetiker bleibt < 7% Evidenzgrad 1a aus kontrollierten klinischen Studien für mikrovaskuläre Ereignisse Evidenzgrad 2b aus Langzeit-Kohortenstudien (DCCT, UKPDS) zur Reduktion des kardio-vaskulären Risikos Niedrigere HbA1c-Ziele als das allgemeine Ziel < 7% für einige Typ-2-Diabetiker Erreichbar ohne signifikante Hypoglykämien Kurze Diabetesdauer, hohe Lebenserwartung und keine auffälligen kardio-vaskulären Erkrankungen (Evidenzgrad 2b) Weniger strenges HbA1c-Ziel als das allgemeine Ziel < 7% für einige Typ-2-Diabetiker Aufgetretene Hypoglykämien, geringere Lebenserwartung Fortgeschrittene mikro- und makrovaskuläre Erkrankungen Multiple Komorbiditäten und Schwierigkeiten bei der Zielwert-Erhaltung Mod. Skyler JS et al. Circulation. 2009; 119: 351-7

Algorithmus der medikamentösen Therapie des Typ-2-Diabetes nach ADA/EASD-Konsens Diagnose Schritt 1 Lebensstilmodifikation und Metformin bei HbA1c ≥ 7,0 % nach 3 Monaten Schritt 2 gut validierte Therapien weniger gut validierte Therapien + Basalinsulin + Sulfonylharnstoff + Pioglitazon + GLP-1 Agonist bei HbA1c ≥ 7,0 % nach 3 Monaten + Basalinsulin + Sulfonylharnstoff + Pioglitazon bei HbA1c ≥ 7,0 % nach 3 Monaten Schritt 3 Intensivierung Insulintherapie (+ Lebensstil + Metformin) Mod. Nathan DM et al. Diabetes Care 2009;32: 193-203

Vorgehen bei Insulintherapie des Typ-2-DM (Konsens der amerikanischen und europäischen Diabetesgesellschaft) Morgendliche oder abendliche Gabe eines langwirksamen Insulins (z.B. Insulin glargin (Lantus®)) oder Bed-time-Gabe eines intermediären Insulins (z.B. NPH-Insulin) Start mit 10 E oder 0,2 Einheiten/kg Dosissteigerung 2 E alle 3 Tage bis NBZ 70-130 mg/dl (3,9-7,2 mmol/l) HbA1c ≥ 7,0 % nach 2-3 Monaten Bei Hypoglykämien oder NBZ < 70 mg/dl Dosisreduktion 4 E (bzw. 10% bei Gesamt > 60 E) HbA1c < 7,0 % nach 2-3 Monaten NBZ im Zielbereich NBZ außerhalb Zielbereich HbA1c ≥ 7,0 % nach 2-3 Monaten Weiterführung und Kontrolle HbA1c alle 3 Monate Vor Mittag zu hoch: kw. Insulin zum Frühstück Vor Abend zu hoch: kw. Insulin zum Mittag Vor Nacht zu hoch: kw. Insulin zum Abend Blutglukose-Überprüfung in Nüchtern-Phasen vor Mittag, Abend und Nacht Mod. Nathan DM et al. Diabetes Care 2009;32: 193-203

Schrittweise Insulinierung (Typ 2) CSII Continuierliche subkutane Insulin-Infusion („Pumpe“) ICT Intensivierte conventionelle Insulin-Therapie („Basis- Bolus“) BOT plus BOT + zur Hauptmahlzeit Kurzzeit-Insulin CT Conventionelle Insulin-Therapie SIT Supplementäre Insulin-Therapie (=prandiale Insulin-Therapie) BOT Basalinsulin- unterstützte orale Therapie CSII ICT + bedarfsgerechtes Mahlzeiteninsulin BOTplus CT OAD + Basalinsulin (BOT) OAD + Kurzinsulin (SIT) OAD Veränderung des Lebensstils Progressive Verschlechterung der -Zellfunktion Fortschreiten der Erkrankung

Insulinsekretion und Insulinzufuhr Diabetologie in Klinik und Praxis, Mehner, Standl, Usadel, Häring, Thieme-Verlag S. 246, 5. Auflage

BOT: Basalinsulin unterstütze orale Therapie 7 13 19 22 Insulin glargin ersetzt zum Teil die Basalrate und unterstützt die Betazelle Dadurch ist endogenes Insulin zu den Mahlzeiten vermehrt vorhanden, unterstützt durch orale Antidiabetika

BOT mit Lantus – Die „2 in 3“-Regel Start mit 10 E Insulin glargin Erhöhung der Insulin glargin-Dosis – „2 in 3“-Regel: schrittweise mit 2 E alle 3 Tage und wiederholen so lange bis NBZ ≤ 100 mg/dl bzw. ≤ 5,6 mmol/l Ryysy l et al. Diabetologia 2004; 47 (Suppl. 1): A271 Abstr. 749 Davies M et al. Diabetes Care 2005;28:1282―8

BOT: Basalinsulin-unterstützte orale Therapie Wenn Nüchtern-BZ zu hoch langwirksame Insulinanaloga (z.B. LANTUS) Beibehalten der oralen Therapie (insbes. Metformin)

BOT plus: Basalinsulin-unterstützte orale Therapie + 1x kurzes Analoginsulin Wenn bei trotz BOT postprandial zur Hauptmahlzeit zu hoch langwirksame Insulinanaloga (z.B. LANTUS) + kurzes Analogon Beibehalten der oralen Therapie (insbes. Metformin)

SIT: Supplementäre Insulin-Therapie Bei guten NüchernBZ Postprandial zu hoch. Insulinbedarf präprandial: Früh 1...3IE/BE Mittags 0,5...1,5IE/BE Abends 1...2IE/BE Anpassung des Insulins an aktuellen BZ-Wert (Korrektur-Insulin) und an BE möglich Beibehalten der oralen Therapie (insbes. Metformin)

CT: Konventionelle Therapie 2 x tgl. Injektion eines Mischinsulins bestehend aus Normal- und Verzögerungs-(NPH)-Insulin Fixes Injektionsschema

Vor- und Nachteile der CT Vorteile Nur 2 Injektionen pro Tag BZ-Selbstmessung nicht zwingend erforderlich Nur unwesentliche Mitarbeit des Patienten erforderlich Relativ einfach durch Dritte applizierbar Nachteile Unzureichendes unphysiologisches Insulinprofil am Tag Rigide Diät erforderlich Meist Zwischenmahlzeiten erforderlich

ICT: Intensivierte konventionelle Insulintherapie Morgens und abends Gabe eines Verzögerungsinsulin (NPH) oder langen Analoginsulins Mahlzeiten-adaptierte Gabe von Normal- oder kurzem Analoginsulin = Standardtherapie bei Typ-1 Diabetes BZ-Selbstmessung notwendig (>4 x tgl.) Anpassung des Insulins an aktuellen BZ-Wert (Korrektur-Insulin) und an BE möglich Langzeit-Insulin (30)...40...(50)% des GesamtTagesInsulins

ICT: Intensivierte konventionelle Insulintherapie Physiologisches Profil Insulinglulisin Insulin glargin Uhrzeit (h) 7 13 19 Seruminsulinspiegel Ziele morgens, nüchtern: <6,7 Präprandial: <6,7 Postprandial: <8,0

Indikationen der intensivierten Insulintherapie (ICT) Alle schulbaren Typ-1- und Typ-2-Diabetiker Typ-1-Diabetiker mit absolutem Insulindefizit Erhöhte morgendliche Nüchtern-Blutzuckerwerte (u.U. DAWN-Phänomen) Flexible Lebensführung, unregelmäßiger Tagesablauf Diabetische Folgeerkrankungen (evtl. passager-stationär) Präkonzeptionell, Schwangerschaft, Stillzeit bei Typ-1- und Typ-2-Diabetes

Kontraindikationen der intensivierten Insulintherapie (ICT) Patienten mit reduzierten intellektuellen Fähigkeiten Unzuverlässige Patienten Patienten mit mangelnder Motivation Patienten ohne Bereitschaft zur Blutzucker-Selbstkontrolle und Dokumentation Psychisch labile Patienten (Borderline-Psychosen, Eßstörungen) Patienten mit Suizidgefahr Alkohol- und drogenabhängige Patienten

Durchführung der ICT Trennung des basalen und prandialen Insulinbedarfs Basaler Insulinbedarf: Erreichung eines normnahen Nüchtern-Blutzuckers (80-120 mg/dl bzw. 4,4-6,7 mmol/l) Hemmung der hepatischen Glukoseproduktion Hemmung der kontrainsulinären Hormone Entlastung der ß-Zelle Ersetzen des Basalbedarfs über 24 h Prandialer Insulinbedarf: Abfangen der Blutzucker-Spitzen bei Nahrungsaufnahme Korrektur eines erhöhten pp-Blutzuckerwertes

Differenzierung des Tagesinsulinbedarfs in den basalen und prandialen Anteil Basalinsulin Bolusinsulin 50% Erwachsene 0,7 E /kg KG 50% 45% Jugendliche 0,8 E /kg KG 55% 35% Kinder 1,0 E /kg KG 65% KG = Körpergewicht

Nächtliche Schwankungen des basalen Insulinbedarfs Blutspiegel kontrainsulinärer Hormone Adrenalin Noradrenalin Kortisol STH Insulinbedarf 0.00 1.00 2.00 3.00 4.00 5.00 6.00 Uhr 22.00 6.00 14.00 22.00 Basaler Insulinbedarf = Biorhythmus der Insulinempfindlichkeit

Korrektur des Basalinsulins Beurteilung der abendlichen/spätabendlichen Basaldosis: Der Blutzuckerwert frühmorgens (7 Uhr) sollte dem vom Vorabend (22 Uhr) entsprechen (Cave: Somogy-Effekt: Hyperglycämie nach nächtlicher Hypoglycämie, DAWN-Phänomen: früh besonders hohe Werte) Regeln: Änderung nicht mehr als  10 % Blutzucker über 240 mg/dl bzw. 13,3 mmol/l: kohlenhydratfrei essen Bei nächtlichen Hypoglykämien sofortige Änderung der Insulindosis bzw. Umstellung des Insulins wenn Werte um 22-23 Uhr 90-120 mg/dl bzw. 5,0-6,7 mmol/l : 1 BE zusätzlich 60- 90 mg/dl bzw. 3,3-5,0 mmol/l : 2 BE zusätzlich

Bestimmung des Mahlzeiten-Bolus Der Mahlzeiten-Bolus richtet sich in erster Linie nach: Art und Menge an Kohlenhydraten (BE oder KHE) Individuellem Verhältnis von Insulin pro BE (oder KHE) Zusammensetzung der Nahrung (größere Mengen Eiweiß oder Fett können die Resorption und den Insulinbedarf verändern) Tageszeit Richtwerte: morgens mittags abends 1,5 bis 3,0 E / BE 0,5 bis 1,5 E / BE 1,0 bis 2,0 E / BE BE = Broteinheit / Berechnungseinheit KHE = Kohlenhydrateinheit

Situative Korrektur des Mahlzeiten-Bolus Die Höhe des Korrekturbolus ist abhängig von: Aktuellen Blutzuckerwerten Autoregulation: bis 200 mg/dl bzw. 11 mmol/l 1E Insulin senkt in oberen Bereichen stärker Glukotoxizität: bis zu 3fach erhöhte Insulinmengen nötig Individueller Insulinempfindlichkeit Insulin-Tagesbedarf Geplanter Blutzucker-Senkung Differenz zwischen aktuellem Blutzuckerwert und Ziel Korrekturziel: Tagsüber 150 mg/dl bzw. 8,3 mmol/l Nachts (ab 21 Uhr) 200 mg/dl bzw. 11,1 mmol/l Kurzes Mahlzeiten-Insulin = Mahlzeiten-Bolus + Korrekturbolus

Findung des Mahlzeiten-Bolus bei prandialer Insulingabe Den prandialen Insulinbedarf (Startdosis) bestimmen BMI unter 30 = 0,16 E x kg Körpergewicht BMI größer 30 = 0,2 E x kg Körpergewicht Die ermittelte Start-Dosis im Verhältnis 2:1:1 (morgens:mittags:abends) aufteilen Dosisanpassung (Titration) alle 3-7 Tage um 1-2 E so lange der präprandiale Blutzuckerwert der Mahlzeit nach Insulingabe noch > 100 mg/dl bzw. > 5,6 mmol/l

Insuline Wirkbeginn: Kurz, Analog nach 15 Min 4 h nach 30 Min Normal Normal, retardiert (NPH-Insulin) 11 h nach 90 Min nach 180 Min 16...30 h Analog, retardiert

Kurzes Normal vs Analoginsulin Analoga einfacher handelbar Weniger Gewichtszunahme

Resorption von Insulinpolymeren aus der Subkutis Normalinsulin Hexamer Dimer Monomer

Resorption von Insulinpolymeren aus der Subkutis x Kurzes Analoginsulin Hexamer x Dimer Monomer

Präzipitation von Insulinglargin Hexamer Dimer Monomer

CSII: Kontinuierliche subkutane Insulin-Infusion Insulinpumpe (Normalinsulin/Insulinanaloga) mit zeitgesteuerten Basalraten Mahlzeiten-adaptierte Gabe von Insulin aus Pumpe (Boli) Optimale Therapie für Typ-1 Diabetiker mit guten ICT-Kenntnissen BZ-Selbstmessung zwingend notwendig (>4 x tgl.) Profitabel besonders zur Hyporeduzierung und Behandlung des DAWN-Phänomens

Hypoglykämien Bei Bewußtlosigkeit keine orale Therapie: 40 ml 40% Glukose i.v. Notfall-Glucagon-Kit bewirkt rasche Glykogenolyse in der Leber. Nach Applikation und Erwachen des Patienten orale Glukose-Gabe. Keine wiederholten Applikationen von Glucagon wegen Erschöpfung der Leber-Glykogen-Reserven. Schulung der Angehörigen notwendig.

Insulinallergie Meistens auf Inhaltsstoffe und tierische Insuline Meistens nur lokale Reaktionen, selten anaphylaktischer Schock Versuch mit Antihistaminika bei leichten Allergien Allergietestung (Zusatzstoffe!) Präparatewechsel meist ausreichend Manchmal speziell angefertigtes Insulin notwendig

Ketoazidose Insulinmangel führt zu vermehrtem Fettabbau Es bilden sich sogenannte Ketonkörper Körper übersäuert (metabolische Azidose) Durch Elektrolytverschiebungen kommt es zum Volumenmangel mit allen genannten Folgen Vorkommen meist bei Typ-I-Diabetikern, da bei Typ-2 noch etwas Insulin vorhanden ist Symptome wie bei Hyperglykämie, allerdings zusätzlich Acetongeruch Therapie: Senkung des erhöhten BZ mittels Insulin, Korrektur der Übersäuerung, Elektrolytausgleich

Ketoazidose, hyperosmolares Koma Osmotische Diurese, Dehydratation Ketonämie Metabolische Azidose An Pseudoperitonitis denken!

Insulin perioperativ OP so früh wie möglich am Tag Insulin iv. (Perfusor) Infusion 5...10g Glucose iv. pro Stunde BZ-Kontrollen aller 1...2h (Ziele: 7...11mmol/l) Kalium mit kontrollieren.

Insulin und Gewicht Insulin Therapy Does Not Itself Induce Weight Gain in Patients With type 2 Diabetes. Etienne Larger, MD, Pierre Rufat, MD, Danièle Dubois-Laforgue, MD, Séverine Ledoux, MD. Diabetes Care October 2001 vol. 24 no. 10 1849-1850

Ketoazidose, hyperosmolares Koma 5...12l Flüssigkeit ersetzen in ca. 1 Tag Normalinsulin 0,1 IE/kg/h iv. BZ-Ziel: -3mmol/l pro Stunde Kalium ersetzen

Ausgewählte Patienten

Mann: 37J 25.06.2007: Patient fühlte sich die letzten 4 Wochen sehr schlapp, müde, abgeschlagen und habe auch sehr viel Wasser getrunken. 10kg Gewichtsabnahme in den letzten 4 Wochen. HBA1C=12,7 %, TGs=279 mg/dl, Autoantikörper negativ, GRÖSSE=174; KGEW=95,1; BZ=16.2, BMI=31,41, RRsys=155; RRdia=100, Urinstatus: LEUKZ=0; NIT=neg.; PH-U=5; EIWEI=0; GLU=1000; KET=+++; UBG=norm. MIKALB=22.

Mann: 37J Schulungsprogramm, Lantus 6, Apidra 6-4-4; Pat geht’s deutlich besser. 21.08.2007: Hypo-Neigung -> Lantus 2, Apidra 4-0-4 21.09.2007: HBA1C=6.4 %, TGs=96 mg/dl 11.09.2007: Insulin pausiert 16.01.2008: HBA1C=5.7 %, TGs=47 mg/dl

Mann: 37J Initial Insulin wegen Ketonurie Später eventuell nicht mehr nötig (Insulinresistenz durchbrochen)

Mann 84J Diabetes mellitus 2 seit Ende der 80er Jahre, OAD bis 12/2004, danach BOT mit Glimepirid1 1-0-0 + früh Levemir 8 IE. NOVORAPID 4 IE BZ-Werte wurden immer postprandial gemessen.

Mann 84J BOT plus Glimepirid 1 + Levemir 0-0-8 + Novorapid 0-0-4. NOVORAPID 4 IE BZ-Werte wurden immer postprandial gemessen.

Mann 54J DM 2 seit 1998, OAD: Met+Pio. BOL ab 2005. BOL plus ab 2006. 1/2008: Gewicht 100kg (+ 8kg im Zusammenhang mit Insulinbeginn) EXENATIDE

Mann 54J - 9kg Gewicht in 9 Monaten Jetzt: Met + Pio + Exenatide 2x10µg - 9kg Gewicht in 9 Monaten Keine Hypogefahr mehr! Neue Hosen notwendig!

Zusammenfassung OAD´s + GlP1-Agonisten, die keine Hypos machen, ausreizen. Insulin vorsichtig dosieren. Mögliche Hypos + Gewichtszunahme beachten. Therapie in Abhängigkeit von Miterkrankungen und Diabetesdauer. CT und auch Hypo machende OAD´s = Kompromisslösung/Notlösung. CSE-Hemmer und Blutdruck nicht vergessen.