Zellschädigung und Adaptation Internetversion Vorlesung Pathologie I (4)

Basis aller Krankheiten ist die Schädigung der kleinsten lebenden Einheit der Körpers, der Zelle Rudolf Virchow (1821-1902)

Was kann alles eine Zelle schädigen?

Die Schädigung von Zellen kann als „Stress“, der auf die Zellen wirkt, verstanden werden. Traumen Hypoxie und Ischämie endogene und exogene chemische Stoffe, wie - Harnsäure - Alkohol physikalische Noxen, wie - Hitze, Kälte - ionisierende Strahlen belebte Ursachen, wie - Bakterien - Viren immunologische Prozesse

Was passiert mit einer geschädigten Zelle?

Hydropische Schwellung Mechanismen der Zellschädigung Störung des intrazellulären Energiehaushaltes kurzzeitig/ gering ATP-Mangel Trauma Immunologische Schädigung Elektrolyt- verschiebungen länger/ stärker Hydropische Schwellung Zellverfettung Nekrose irreversibel reversibel

Was kann die betroffene Zelle/Gewebe/ Organismus zu ihrem Schutz tun?

Die Zellen besitzen ein limitiertes Repertoire von Antworten auf Stress Funktionelle Anpassung an Stress - Hitzeschockproteine - Proteine der „Phase der akuten Antwort“ Zytologische Adaptation - Hydropische Schwellung - Sub- und intrazelluläre Ablagerungen - Atrophie - Hypertrophie - Hyperplasie Histologische Adaptation - Metaplasie - Dysplasie

Funktionelle Anpassung an Stress 1. Hitzeschockproteine (HSP70, Ubiquitin) Werden permanent von allen Zellen synthetisiert, aber normalerweise nicht sezerniert Verstärkte Synthese bei erhöhter Temperatur (Fieber), Ischämie, akuter Entzündung und durch Alkohol Die Wirkung von HSPs soll das Überleben einzelner Zellen gewährleisten

Funktionelle Anpassung an Stress 2. Proteine der „Phase der akuten Antwort“ PPAA werden permanent von Hepatozyten sezerniert Relativ langsamer Anstieg, aber längere Reaktion bei Infekten, Traumen, Verbrennungen, körperliche Anstren- gungen, Geburt (!) PPAAs sollen das Überleben des Gesamtorganismus durch Verteidigung oder Adaptation sichern

Proteine der „Phase der akuten Antwort“ C-reaktives Protein (CRP) - chronische Entzündungen - Tumoren Serumamyloid A (SAA) - Bindung an HDL Haptoglobin Hämopexin a1-Proteaseinhibitor (a1-Antitrypsin) a1-Antichymotrypsin Fibrinogen Transthyretin Interleukin-4 (IL-4)

Zytologische Adaptation 1. Die mildeste Form der Zellschädigung wird als hydropische Schwellung (akutes Zellödem) bezeichnet und ist reversibel Das Zellvolumen wird durch einen energieabhängigen Austausch von K+- und Na+-Ionen sowie durch Enzyme der Zellmembran konstant gehalten Die normal höhere intrazelluläre K+-Konzentration wird durch Ionen-Pumpen gewährleistet Ionen-Pumpen benötigen ATP Bei ATP-Mangel kommt es zum Wassereinstrom in das Zytoplama und die Mitochondrien

Zytologische Adaptation 2. Sub- und intrazelluläre Ablagerungen „Stress“ kann zu abnormen Ablagerungen in der Zelle führen - Lipide, Proteoglykane, Sphingolipide, Glykogen - Pigmente Ablagerungen können aber auch Ausdruck eines direkten subzellulären Defekts sein - lysosomale Speicherkrankheiten - alpha-1-Antitrypsinmangel Bei funktioneller Überlastung - z. B. Hämochromatose

Fettleber (Steatose der Leber) Alkohol andere Gifte nicht-alkoholisch (NASH) Fibrose um die Zentralvenen Maschendrahtfibrose Vollständiger Parenchymumbau Leberzirrhose Erhöhung des intra- sinusoidalen Drucks Portaler Hochdruck

Hämosiderin Lokal, z. B. als „blaues Auge“ Hämolytische Anämien Exogene Eisenzufuhr Medikamente, Transfusion Zerstörung der intestinalen Eisenschranke Primäre Hämochromatose („Bronzediabetes“) Autosomal-rezessives Erbleiden mit ungehemmter Eisenaufnahme in fast alle Organe Leberfibrose Zirrhose Pankreasfibrose Inselzerstörung mit Diabetes m. Herzmuskel

Zytologische Adaptation 3. Atrophie Eine Atrophie eines Organes kann durch Verlust und/oder Verkleinerung einzelner Zellen zustande kommen Eine Zellschrumpfung geschieht bei Beschleunigung der normalen katabolen Prozesse der Zelle Die Atrophie kann physiologisch, funktionsangepasst oder pathologisch sein Beispiel Skelettmuskulatur bei - physiologischem Alterungsprozess - Gipsverband - Mangelernährung

Zytologische Adapation 4. Hypertrophie Der Begriff der zellulären Hypertrophie beschreibt eine volumenmäßige Vergrößerung von Zellen Zellen, die sich vergrößern, synthetisieren vermehrt Proteine. Dies erkennt man im Mikroskop durch - ein basophiles Zytoplasma (mehr Ribosomen) - vergrößerte Nukleolen (mehr mRNA) - vergrößerte Zellkerne und aufgelockertes Chromatin (vermehrte Transkription der DNS; Polyploidisierung)

Zytologische Adaptation 5. Hyperplasie Zahlenmäßige Vermehrung von Zellen aus verschiedenen Gründen Durch vermehrte mitotische Zellteilung entwickelt sich eine Organvergrößerung Daher können auch nur in Geweben mit teilungs- fähigen Zellen eine Hyperplasie entstehen Von besonderer klinischer Wichtigkeit sind folgende Hyperplasieformen - Struma (Kropf) - (adenomyomatöse) Prostatahyperplasie

Histologische Adaptation 1. Metaplasie Umwandlung eines differenzierten Gewebes in ein anderes differenziertes Gewebe Sinn der Metaplasie ist die Anpassung eines Gewebes an eine chronische Schädigung Die Metaplasie birgt aber auch Gefahren - reduzierte/fehlende Funktion des metaplastischen Gewebes - Gangobstruktionen - Übergang in ein dysplastisches Epithel

Metaplasie-Beispiele Bronchus Zylinderepithel mit Plattenepithel Zilien Pankreas Kubisches Epithel der Plattenepithel Ausführungsgänge Cervix uteri Nicht-verhornendes parakeratotisch Plattenepithel verhorntes Plattenepithel Ösophagus Nicht-verhornendes Drüsenepithel Plattenepithel (Barrett-Epithel) Harnblase Urothel Drüsenepithel Magen Sekretorisches Dünndarm- Epithel Epithel Arterien Bindegewebe Knochengewebe Knochen nach Bindegewebe Knorpelgewebe Fraktur Herzklappen Bindegewebe myxoides Binde- gewebe

Histologische Adapation 2. Dysplasie von Zellen Dysplastische Zellen sind transformierte epitheliale oder mesenchymale Zellen mit - abnormer Wachstumstendenz - Potenz zur malignen Entartung Folgende zytologische Veränderungen sind für dysplastische Zellen charakteristisch - Vergrößerung der Zellkerne - eine Dyskaryose - Deformierung/Polymorphie der Zellkerne - Zunahme der Kern/Plasma-Relation

Histologische Kriterien der Dysplasie Die Kerne dysplastischer Zellen liegen näher als bei normalen Zellen Mitosen kommen auch oberhalb der Basalzell- schicht vor Die Polarisation des Epithels ist gestört oder aufgehoben In der Regel ist dysplastisches Epithel auch hyperplastisch

CIN I

CIN I CIN II

CIN III

Zytologie der Cervix Einteilung nach Papanicolaou Pap I Normale Epithelien Normale Endozervixzellen Pap II Normale Epithelien Entzündungszellen Pap II W oder K Kontrolle erforderlich Pap III Reaktiv-abnorme Zellen Pap III D Zellen mit geringen/mittelgradiger Dysplasie Virusveränderungen Pap IVA Zellen mit schwergradiger Dysplasie Pap IV B Verdacht auf invasives Karzinom Pap V Zellen eines invasiven Karzinoms

Zytologie der Cervix Einteilung nach Papanicolaou Pap I Normale Epithelien Normale Endozervixzellen Pap II Normale Epithelien Entzündungszellen Pap II W oder K Kontrolle erforderlich Pap III Reaktiv-abnorme Zellen Entzündungszellen 3 Mon. Pap III D Zellen mit geringen/mittelgradiger Dysplasie Virusveränderungen 6 Mon. Pap IVA Zellen mit schwergradiger Dysplasie Virusveränderungen Pap IV B Verdacht auf invasives Karzinom Konisation Pap V Zellen eines invasiven Karzinoms

Take-Home-Message I Eine Schädigung von Zellen kann als „Stress“ aufgefasst werden Die wichtigsten „Stressfaktoren“ sind Sauer- stoffmangel, Strahlen, chemische Stoffe, Viren, Bakterien und immunologische Prozesse Die Zellschädigung geschieht über freie Radikale, die die Zellmembranen schädigen

Take-Home-Message II Die erste Reaktion der geschädigten Zellen ist eine Reduktion ihrer physiologische Proteine und eine vermehrte Synthese selektiver Proteine („Stressproteine“) Bei anhaltendem Stress erfolgt eine strukturelle Anpassung (Adaptation), wie hydropische Schwellung, Atrophie, Hypertrophie und Hyperplasie Diese Adaptation geht vielfach auch mit abnormen intrazellulären Ablagerungen einher Phenotypische Veränderungen bei „Stress“ sind Metaplasie und Dysplasie