Neuroendokrine Tumoren des gastropankreatischen Systems (GEP-NET) Behandlung und Prognose M. Kraft Medizinische Klinik B der Westfälischen Wilhelms-Universität Münster

Einteilung der GEP - NET Einteilung nach Histologie spezifische Färbemethoden Chromogranin A NSE, Synaptophysin Ki67

Einteilung der GEP - NET Einteilung nach Histologie spezifische Färbemethoden Einteilung nach Funktionalität

Neuroendokrine Tumoren des gastropankreatischen Systems neuroendrokrine Tumoren nicht funktionell ~ 30 - 55 % Problem: Diagnose spät funktionell Pankreas Insulinom Gastrinom Glukagonom VIPom Somatostatinom GRFom Darm Karzinoid Lunge Nebenniere Thymus

Charakteristika GEP-NET Tumor Inzidenz/Mio. / a Symptom Karzinoid 0,5 - 2 Durchfälle, plötzliche Rötung im Gesicht und Oberkörper mit Schweißausbruch, Insulinom 1-2 erniedrigter Blutzucker, Schwindel, Konzentrationsstörungen, Bewusstlosigkeit, Gastrinom 0,5-1,5 Schmerzen, Durchfälle, Magen-Darm Geschwüre Glukagonom 0,01-0,1 Hautausschlag, Gewichtsverlust, leichte Blutzuckererhöhung Somatostatinom 0,01-0,2 Blutzuckererhöhung, Gallensteine, Durchfälle, VIPom 0,05-0,2 Durchfälle, Kaliumverluste, Flüssigkeitsverlust

Einteilung der GEP - NET Einteilung nach Histologie Einteilung nach Funktionalität Einteilung nach molekulargenetischen Kriterien

Multiple Endokrine Neoplasie (MEN) Typ I Erstbeschreibung durch Wermer 1954 autosomal-dominant vererbtes Tumorsyndrom sehr variable Kombination aus Nebenschilddrüsenvergrößerung (pHPT) + Hypophysenvorderlappentumore + Inselzelltumore des Pankreas Ursache entdeckt 1988 durch Larsson et al.: Mutation auf Chromosom 11q13 (Menin Gen)

neuroendokrine Tumore bei MEN I Inselzelltumor MEN – I (%) Gastrinom 20 – 61 Insulinom 12 – 21 Glukagonom VIPom Somatostatinom 3 1

Grundprinzipien der Therapie bei GEP-NET chirurgische Therapie solitärer Tumore Heilung medikamentöse, symptomatische Therapie Erhaltung der Lebensqualität antiproliferative Therapie Kontrolle des Tumorwachstums

kurative Therapie bei GEP-NET des Pankreas chirurgische Resektion derzeit einziger kurativer Therapieansatz nur bei lokalisierten Tumoren  deshalb Frühdiagnose entscheidend in Einzelfällen auch gleichzeitige oder zeitversetzte Entfernung einer Metastase möglich immer auch Tumorart und molekulargentischen Hintergrund berücksichtigen

Therapie metastasierter neuroendokriner Tumoren individuelles spontanes Wachstumsverhalten abschätzen aggressive Therapien nur bei schnell wachsenden Tumoren Ziel Erhaltung der Lebensqualität antiproliferative Wirkung nicht immer gesichert

Therapie von Lebermetastasen Lokale Therapie chirurgische Entfernung Indikation falls > 90 % entfernbar Perkutane Ethanol Injektion (PEI) falls < 5 cm TransArteriell (Chemo)Embolisation (TAE, TACE) Lebertransplantation in Einzellfällen möglich

TAE / TACE

Medikamentöse Therapie - symptomatisch - Somatostatin und Somatostatinanaloga Hormon / körpereigener Botenstoff bindet an spezifische Rezeptoren (Somatostatinrezeptoren 1-5) hemmt Freisetzung von Magensaft Bauchspeicheldrüsensaft vielen anderen Hormonen Interferon – a (alpha) Botenstoff des Immunsystems, hemmt Virusvermehrung in Zellen Säureblocker bei Gastrinom Diazoxid (Proglizem) bei Insulinomen hemmt Insulinausschüttung aus ß-Zellen des Pankreas stimuliert die Blutzuckerfreisetzung aus der Leber

Therapie metastasierter neuroendokriner Tumoren Langwirksame Somatostatinanaloga Unterschiede in der Wirkdauer Octreotid (Sandostatin) 8 h Lanreotid (Somatuline LP) 10-14 Tage, LAR-Octreotid (Sandostatin – LAR) 28 Tage Expression der Rezeptoren für Somatostatinanaloga ist gewebespezifisch (SSTR 1-5) Mehrzahl der GEP-NET exprimieren SSTR 2 35-55%-ige Hemmung des Wachstums

Therapie metastasierter neuroendokriner Tumoren Nebenwirkungen von Somatostatinanaloga: Blähungen Durchfälle Fettstühle Blutzuckerwerterhöhung Gallensteinleiden (bei OP ggf. Cholezystektomie) Nebenwirkungen selten und fast nie Indikation für Therapie-Abbruch

Therapie metastasierter neuroendokriner Tumoren IFN-a wirkt symptomatisch und hemmt das Tumorwachstum hemmt die Gefäßneubildung fördert die Tumorzellzerstörung durch spezialisierte Immunzellen führt zum Zelltod von Tumorzellen (Apoptose) hemmt das Zellwachstum biochemischer Effekt in 40-50 % der Fälle 20-40 % der Fälle Wachstumsstillstand 12-20 % der Fälle teilweises Ansprechen 3x3 – 3x5 Mio. IE / Woche höhere Dosen ohne zusätzliche Effekt (Öberg, Digestion, 2000; Arnold, Baillieres Clin Gastroenterol, 1996)

Therapie metastasierter neuroendokriner Tumoren Nebenwirkungen einer Therapie mit IFN-a frühe Nebenwirkungen Grippe – Symptome Durchfall Appetitmangel Übelkeit Kopfschmerzen Leibschmerzen Blutbildveränderungen späte Nebenwirkungen chronische Müdigkeit Depression Infektanfälligkeit Durchfall Leberwerterhöhung Gewichtsverlust Haarausfall Autoimmune Erkrankungen Hypertriglyzeridämie Dermatitis

Therapie metastasierter neuroendokriner Tumoren Kombination IFN-a und Somatostatinanaloga Kombinationtherapie einer Monotherapie wahrscheinlich überlegen Ansprechraten bis 67 % (Frank, 1999, Am J Gastroenterology) Dosis 3 x 200 µg Octreotid 3 x 5 Mio. IE IFN-a Empfehlung: Einsatz bei allen Patienten die nicht auf eine Monotherapie ansprechen

Therapie metastasierter neuroendokriner Tumoren systemische Chemotherapie schnell wachsende schlecht differenzierte neuroendokrine Tumore Etoposid + Cisplatin Ansprechraten 67 % gut differenzierte neuroendokrine Tumore des Pankreas Streptozotocin + 5 FU o. Doxorubicin Ansprechraten 60-70 % NW: Nieren- und Leberschaden, Hemmung der Blutbildung, Nervenschaden (Etoposid + Cisplatin) Doxorubicin  Schaden des Herzens, kumulativ ! systemische Chemotherapie nicht indiziert bei GEP-NET des Magens, Dünndarm und Dickdarm

Therapie metastasierter neuroendokriner Tumoren Somatostatingerichtete Radiopeptidtherapie 111 In DTPA- Octreotid (Pentatreotid) deutliches biochemisches Ansprechverhalten und geringe Toxizität bei progredienten GEP-NET 90 Yttrium DOTA-Octreotid ß-Strahler (höhere biologischer Aktivität) erste Studien zeigen signifikante Abnahme der Tumorgröße ! Ausscheidung über Nieren  Bestrahlungsdosen der Nieren relativ hoch (nicht mit AS)

Somatostatinrezeptorgerichtete Radiopeptidtherapie 111 In - DTPA- Octreotid 90 Y- DOTA - Somatostatin- rezeptor Somatostatinrezeptor tragende Tumorzelle innere Bestrahlung antiproliferativer Effekt Beta Strahlen haben höhere Energie, besserer Effekt, Nebenwirkungsprofil betrifft vor allem die Niere (Ausscheidung erfolgt über Niere), gleichzeitige Gabe von Aminosäuren hemmen Toxizität

Therapie - Zusammenfassung - Erstdiagnose GEP-NET kurativer Ansatz möglich OP palliativer Ansatz ?? a-Interferon OP TAE/TACE PEI Chemotherapie 90Y-Octreotid keine klinischen Beschwerden Restaging nach 3-6 Monaten Tumorprogress Symptomatik Octreotid symptomatische Therapie

Prognose individuell verschieden und schwer abschätzbar auf Grund symptomatischer Therapie Verschiebung des Komplikationsspektrums Insulinom sehr gute Prognose Gastrinom und Karzinoid häufiger bereits mit Metastasen insgesamt langsames Wachstumsverhalten der meisten GEP-NET

Nerven / Gefäßbeteiligung ? Prognoseabschätzung GEP-NET des Pankreas lokal fortgeschritten oder Tochtergeschwülste ja nein Differenzierung ? Ki-67 > 2 % ? Nerven / Gefäßbeteiligung ? schlecht gut ja nein höheres Risiko niedriges Risiko