Promotionsverteidigung „Die definitive, externe Strahlentherapie des lokal begrenzten Prostatakarzinoms“ retrospektive Analyse von 204 Patienten aus den Jahren 1995 bis 2005 aus der Klinik für Strahlentherapie der Medizinischen Fakultät der Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg Johann Jakob Wendler Assistenzarzt der Klinik für Urologie Medizinische Fakultät der Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg 17.05.2010

Promotionsverteidigung „Die definitive, externe Strahlentherapie des lokal begrenzten Prostatakarzinoms“ aus der Klinik für Strahlentherapie der Medizinischen Fakultät der Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg Zielsetzung Unerwünschte Wirkungen und Therapieerfolg der kurativ intendierten, 3D-konformalen, perkutanen Radiotherapie des lokal begrenzten bis lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinoms im Sinne einer klinikinternen Qualitätskontrolle zur Therapieoptimierung und zur Orientierung an internationalen Ergebnissen insbesondere vor dem Hintergrund einer bisherigen und weiteren Strahlendosiseskalation

Promotionsverteidigung „Die definitive, externe Strahlentherapie des lokal begrenzten Prostatakarzinoms“ aus der Klinik für Strahlentherapie der Medizinischen Fakultät der Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg Einschlusskriterien Prostataadenokarzinom T1a -T3b c/pN0 cM0 perkutane, 3D-konformale Radiotherapie antiandrogene Hormontherapie pelvine Staging-Lymphadenektomie Bestrahlungszeitraum bis 31.12.2003

Promotionsverteidigung „Die definitive, externe Strahlentherapie des lokal begrenzten Prostatakarzinoms“ aus der Klinik für Strahlentherapie der Medizinischen Fakultät der Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg Ausschlusskriterien (V.a.) Lymphknoten- oder Fernmetastasen, T4-Stadium Zielvolumen > Prostata + Samenbläschen (Becken) andere kurativ intendierte Therapieansätze (RPE, Brachyth.) andere Prognose-einschränkende Tumorerkrankungen zur ED

Promotionsverteidigung „Die definitive, externe Strahlentherapie des lokal begrenzten Prostatakarzinoms“ aus der Klinik für Strahlentherapie der Medizinischen Fakultät der Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg Datenrecherche 204 Patienten mit Radiatio 01.01.1995 - 31.12.2003 Endpunkte (31.05.2005, Tod, Entzug der Nachbeobachtung) Datenbanken der Klinik für Strahlentherapie der Univ. Magdeburg Datenbanken der zuweisenden Urologen aus Großraum Magdeburg/ Sachsen-Anhalt (17 Kollegen, 13 Praxen) Dokumentation in Access-Formular-Datenbank Auswertung mit SPSS Mehrfache Datenerhebungen

Promotionsverteidigung Patientencharakteristik „Die definitive, externe Strahlentherapie des lokal begrenzten Prostatakarzinoms“ aus der Klinik für Strahlentherapie der Medizinischen Fakultät der Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg Patientencharakteristik mittleres Alter 69 Jahre (45,7 – 87,6) zum ST-Beginn 79 % n = 204 Abb. 11: Anzahl der PCA-Diagnosen pro Jahr. n = 204 Abb. 12: Altersstruktur zum Diagnosezeitpunkt und Beginn der ST. 85 % Abb. 17: Anzahl der bestrahlten Patienten pro Jahr. n = 204 95 %

Promotionsverteidigung „Die definitive, externe Strahlentherapie des lokal begrenzten Prostatakarzinoms“ aus der Klinik für Strahlentherapie der Medizinischen Fakultät der Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg Follow-up im Mittel 2,63 Jahre (max. 6,22 J.) n = 180 Abb. 24: Gruppen der Nachbeobachtungszeit Follow-up (nach Ende der ST).

Promotionsverteidigung „Die definitive, externe Strahlentherapie des lokal begrenzten Prostatakarzinoms“ aus der Klinik für Strahlentherapie der Medizinischen Fakultät der Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg Grading low-risk-PCA (GS 2-4) 36,8% (n = 75) intermediate-risk-PCA (GS 5-6) 37,2% (n = 76) high-risk-PCA (GS 7-10) 25,0% (n = 51) n = 204 Abb. 15: Gleason-Score-Gruppen zum Diagnosezeitpunkt. [Gleason-Grading 1974]

Promotionsverteidigung „Die definitive, externe Strahlentherapie des lokal begrenzten Prostatakarzinoms“ aus der Klinik für Strahlentherapie der Medizinischen Fakultät der Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg Staging low-risk 65,3% (n = 133) intermediate- bis high-risk 26,4% (n = 54) n = 204 26,4 % Abb. 16: Aus T-Kategorien zusammengefasste Tumor-Stadien-Gruppen zum Diagnosezeitpunkt nach TNM-Klassifikation der UICC 2002 [119].

Promotionsverteidigung Prätherapeutisches PSA „Die definitive, externe Strahlentherapie des lokal begrenzten Prostatakarzinoms“ aus der Klinik für Strahlentherapie der Medizinischen Fakultät der Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg Prätherapeutisches PSA initiales PSA: Median 10,2 ng/ml (Min.: 0,65; Max.: 467) 57,8 % (n = 118) neoadjuvante (Downstaging)-Hormontherapie PSA vor ST-Beginn: Median 3,08 ng/ml Abb. 44: PSA-Wert vor Beginn der ST nach prognostischen Gruppen. n = 191 n = 175 52,5% (n = 92) 85,3 % (n = 163) Abnahme des PSA-Wertes im Median von -11,1 ng/ml mediane Zeit des Downstagings 5,04 Monate 65 % initialer PSA-Wert > 10 ng/ml 95 % Downstaging auf prä-radiotherapeutischen PSA-Wert auf < 10 ng/ml Abb. 13: Initiales PSA nach prognostischen Gruppen.

Promotionsverteidigung „Die definitive, externe Strahlentherapie des lokal begrenzten Prostatakarzinoms“ aus der Klinik für Strahlentherapie der Medizinischen Fakultät der Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg Bestrahlungstechnik n = 204 Abb. 19: Häufigkeiten der Bestrahlungsfelder-Techniken. 4-Stehfelder-Technik noch bei Beckenbestrahlung dominierend; Pendelfeldtechnik auch in Hüftkopfnekrosenprophylaxe begründet, jedoch keine Daten dazu n = 204 Abb. 21: Häufigkeiten der Gesamtdosen. 16 % (n = 32) P+SB Sicherheitssaum 1cm

Promotionsverteidigung Unerwünschte Wirkungen am Urogenitaltrakt „Die definitive, externe Strahlentherapie des lokal begrenzten Prostatakarzinoms“ aus der Klinik für Strahlentherapie der Medizinischen Fakultät der Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg Unerwünschte Wirkungen am Urogenitaltrakt Patienten [%/n] Grade [%/n] nach modifizierter RTOG/EORTC

Promotionsverteidigung Unerwünschte Wirkungen am Gastrointestinaltrakt „Die definitive, externe Strahlentherapie des lokal begrenzten Prostatakarzinoms“ aus der Klinik für Strahlentherapie der Medizinischen Fakultät der Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg Unerwünschte Wirkungen am Gastrointestinaltrakt Patienten [%/n] Grade [%/n] nach modifizierter RTOG/EORTC

Promotionsverteidigung Dynamik der UW am unteren UGT „Die definitive, externe Strahlentherapie des lokal begrenzten Prostatakarzinoms“ aus der Klinik für Strahlentherapie der Medizinischen Fakultät der Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg Dynamik der UW am unteren UGT Dynamik der UW am unteren GIT Patienten [%/n] Patienten [%/n]

Promotionsverteidigung „Die definitive, externe Strahlentherapie des lokal begrenzten Prostatakarzinoms“ aus der Klinik für Strahlentherapie der Medizinischen Fakultät der Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg PSA-Nadir 91,9% (n = 158)  1,0 ng/ml (Median 0,11; Mittel: 0,22) 48,7% (n = 77) unter Nachweisgrenze  0,1 ng/ml Abb. 46: Einteilung des PSA-Nadirs nach prognostischen Grenzwerten. n = 172

Promotionsverteidigung Biochemisches Rezidiv „Die definitive, externe Strahlentherapie des lokal begrenzten Prostatakarzinoms“ aus der Klinik für Strahlentherapie der Medizinischen Fakultät der Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg Biochemisches Rezidiv 43,0 % allg. bzw. 22,8 % auf >1,0 ng/ml nach ASTRO Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1997. 7,6 % nach ASTRO-Phoenix Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006. 80,1 % blieben <1,0 ng/ml; Nadir  0,5 ng/ml hielten 70% PSA-rezidivfreies Überleben 92,4% (8,5 Jahre*) nach Nadir 1,0 43,0 % 22,8 % 7,6 % „Nadir+2“ Patientenzahl (n) *geschätzt nach Kaplan-Meier

Promotionsverteidigung „Die definitive, externe Strahlentherapie des lokal begrenzten Prostatakarzinoms“ aus der Klinik für Strahlentherapie der Medizinischen Fakultät der Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg Klinisches Outcome Gesamtüberleben 87,8% (12,5 Jahre*) krankheitsfreies Überleben 89,4% [kein Lokalrezidiv; 10,6% (n = 19/180) Fernmetastasen] n = 180 Abb. 54: Überleben der Patienten zum Beobachtungsendpunkt. *geschätzt nach Kaplan-Meier

Promotionsverteidigung „Die definitive, externe Strahlentherapie des lokal begrenzten Prostatakarzinoms“ aus der Klinik für Strahlentherapie der Medizinischen Fakultät der Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg Wendler J. J., Pambor C., Gademann G.: „Magdeburger Ergebnisse der definitiven externen Strahlentherapie des lokal begrenzten Prostatakarzinoms 1995 – 2005.“ Abstract als E-Poster P121, 15. Jahreskongress der Deutschen Gesellschaft für Radioonkologie e.V. (DEGRO) 11.-14. Juni 2009. Wendler J. J., Liehr U.-B., Gademann G.: „Besonderer Fall einer kurativen externen Radiatio eines lokal fortgeschrittenen, nicht metastasierten Prostatakarzinoms mit einem initialen PSA > 450 ng/ml.“ Abstract und Vortrag als E-Poster W10-2, 16. Jahreskongress der Deutschen Gesellschaft für Radioonkologie e.V. (DEGRO) 3.-6. Juni 2010. Wendler J. J., Janitzky A., Gademann G., Liehr U.-B.: „Kurative Radiatio des lokal fortgeschrittenen, nicht metastasierten Prostatakarzinoms“ Abstract, 62. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Urologie e.V. (DGU) 2010. Gademann G., Wendler J. J.: „Radiotherapy of the small prostate carcinoma – results of the last 15 years and new horizons.“ Tagung der Japanese German Radiological Society, Japan 20.-24. Mai 2010.

Unerwünschte Nebenwirkungen Promotionsverteidigung „Die definitive, externe Strahlentherapie des lokal begrenzten Prostatakarzinoms“ aus der Klinik für Strahlentherapie der Medizinischen Fakultät der Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg Unerwünschte Nebenwirkungen UW Toxizitätsgrad Keine 1 geringe/leichte 2 mäßige/deutliche 3 starke/ausgeprägte 4 lebensbedrohliche (5 = letal) akut Dick- und Enddarm mit Beckenregion Normal Öfter Stuhlgang oder veränderte (reduzierte) Stuhlkonsistenz, keine Medikamente nötig; (geringe) rektale Beschwerden, keine Analgetika nötig , geringer rektaler Blutabgang Diarrhoe, Parasympatholika nötig; (häufig) Schleimabgänge, aber keine Einlagen nötig; rektale oder abdominale Tenesmen, milde Analgetika nötig, mäßiger rektaler Blutabgang Ausgeprägte Diarrhoe, die parenterale Ernährung nötig macht, ausgeprägte Blut- und Schleimabgänge, Einlagen nötig; starke Blähungen (Röntgen zeigt weite Darmschlingen); (zentral wirksame Analgetika), ausgeprägter rektaler Blutabgang (Sub)akute Darmobstruktion (Ileus), Darmfistel oder -perforation; Darmblutung, Transfusion nötig; schwerste abdominale Schmerzen, operative Entlastung und Umleitung, lebensbedrohlicher rektaler Blutabgang Harnleiter und Blase Geringe Schleimhaut-atrophie; geringe (kleinflächige) Teleangiektasie; (Harndrang gering verstärkt); Mikrohämaturie Mäßig verstärkter Harndrang; generalisierte Teleangiektasie; zeitweilig Makrohämaturie; (Polyurie: > 6 mal/Tag oder < 1 mal pro Stunde) Massiver Harndrang (> 1 mal pro Stunde) und Dysurie; ausgeprägt generalisierte Teleangiektasie (oft mit Petechien); häufig Hämaturie, (stark) reduzierte Blasenkapazität < 150 - 100 cm3 Nekrose; (Perforation, Fistel) schwere Blasenkontraktur: stark reduzierte Blasenkapazität < 100 ccm; schwere hämorrhagische Zystitis (Zystektomie notwendig) chronisch Gering reduzierte Stuhlkonsistenz, geringe Krämpfe; Stuhl < 5 mal pro Tag; geringer Schleim- oder Blutabgang, geringer rektaler Blutabgang Deutlich verminderte Stuhlkonsistenz und Bauchkrämpfe; Stuhl > 5 mal pro Tag; viel Schleim- oder zeitweilig Blutabgang, mäßiger rektaler Blutabgang Massiv vermehrte (wässrige) Stühle, operations-bedürftige Darmobstruktion, (Ileus) oder Blutung, ausgeprägter rektaler Blutabgang Nekrose, Perforation, Fistel; (sonstige lebensbedrohliche Darmkomplikationen), lebensbedrohlicher rektaler Blutabgang Massiver Harndrang (> 1 mal pro Stunde) und Dysurie; ausgeprägt generalisierte Teleangiektasie (oft mit Petechien); häufig Hämaturie, (stark) reduzierte Blasenkapazität < 150 - 100 cm3 UW der Radiotherapie (nach RTOG/EORTC) - Modifizierte RTOG-Systematik Seegenschmiedt M.H. Strahlenther Onkol, 1993 Feb; 169 (2): 83-95.

Unerwünschte Nebenwirkungen Promotionsverteidigung „Die definitive, externe Strahlentherapie des lokal begrenzten Prostatakarzinoms“ aus der Klinik für Strahlentherapie der Medizinischen Fakultät der Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg Unerwünschte Nebenwirkungen Autoren Pat.zahl N Akute UGT-UW nach RTOG in %/n Akute GIT-UW nach RTOG in %/n 1 2 3 4 Chou et al. 2000 198 27 40 33 44 29 Peeters et al. 2005 669 46 40-42 13 51 41-47 6-4 Dearnaley et al. 2005 127 13-23 39-41 25-35 10-11 0-3 16-22 34-37 39-47 0-5 O´Sullivan et al. 2000 32/111 47 7 20 Kurtman 2001 26 40-56 25-50 10-18 20-31 31-60 0-12 20-25 Ryu et al. 2002 173 21-47 27-28 17-26 33-61 20-24 14-15 Nasr et al. 2005 131 50 31 17 64 9 Zietman et al. 2005 393 10-22 35-40 42-49 0-1 12-34 25-31 41-57 Wendler et al. 2009 204 72,5 25,0 2,5 75,9 22,1 2,0

Unerwünschte Nebenwirkungen Promotionsverteidigung „Die definitive, externe Strahlentherapie des lokal begrenzten Prostatakarzinoms“ aus der Klinik für Strahlentherapie der Medizinischen Fakultät der Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg Unerwünschte Nebenwirkungen Autor Pat.zahl N Chron. UGT-UW nach RTOG in %/n Chron. GIT-UW nach RTOG in %/n 1 2 3 4 Dearnaley et al. 1999 114 47-91 2-35 6-15 0-5 59-91 5-36 2-5 Karlsdóttir et al. 2008 198/247 70-81 12-21 6-9 0-1 60-69 1-4 29-34 0-2 Peeters et al. 2005 669 63-66 28-30 5-7 0,1 65-74 23-30 0,6 Dearnaley et al. 2007 843 78-71 14-17 6-8 2-4 37-27 45-47 14-20 4-6 O´Sullivan et al. 2000 32/111 93 7 Koper et al. 2004 123/266 63 28 9 53 40 Kurtman 2001 26 81 12-20 87-90 10-12,5 Geinitz et al. 2005 301 50-90 7-12 3-8 70-80 15-29 Ryu et al. 2002 173 40-67 21-23 6-10 1-2 41-78 16-21 Zapatero et al. 2005 360 55 30 14 68 22 Abdalla et al. 2002 449 75-84 14-19 2-6 83 15 Zietman et al. 2005 393 37 43 18-20 40-53 36-43 8-17 Goldner et al. 2009 399 50 31 16 60 23 Wendler et al. 2009 176/204 79,5 12,5 5,7 2,3 75,9 22,1 2,0

Promotionsverteidigung „Die definitive, externe Strahlentherapie des lokal begrenzten Prostatakarzinoms“ aus der Klinik für Strahlentherapie der Medizinischen Fakultät der Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg Therapieerfolg Wendler et al. Vergleichsliteratur Nadir: 91,9% bzw. 80,3% einen PSA-Nadir von 1,0 ng/ml bzw. 0,5 ng/ml 48,7% unter 0,1 ng/ml mittleren Eintrittszeit des PSA-Nadirs von 1,0 ng/ml von 15,57 Monaten Ray et al. [97] 63% bzw. 32% einen PSA-Nadir 1,0 ng/ml bzw. 0,5 ng/ml Zietman et al. [126] in der 70 Gy-Gruppe 81% bzw. 45% und in der 80 Gy Gruppe 87% bzw. 60% auf einen PSA-Nadir 1,0 ng/ml bzw. 0,5 ng/ml in einer medianen Zeit von 28 bzw. 36 Monaten. Soto et al. [106] medianer Nadir von 1,0 ng/ml in medianen 13 Monaten Kuban et al. [70] von 4839 Patienten rund zwei Drittel einen Nadir 1,0 ng/ml bzw. ein Drittel 0,5 ng/ml. Biochemisches Rezidiv: ASTRO-Definition [4] 43% unserer Patienten (davon 22,8% PSA-Anstieg auf >1,0 ng/ml) ASTRO-Phoenix-Definition [98] 7,6% signifikanter Zusammenhang (p = 0,048) zwischen Gleason-Score-Gruppen 2-4 (low risk), 5-6 (intermediate) sowie 7-10 (high risk) und dem postradiotherapeutischen Auftreten eines PSA-Rezidivs über 1,0 Goldner et al. [45] 35% (ASTRO) bzw. bei 23% (ASTRO-Phoenix) biochemisches Rezidiv nach 5 Jahren; signifikant häufiger Rezidiv für high-risk-Patienten Kupelian et al. [71] 14% (ASTRO-Phoenix) nach 5 Jahren. Morgen et al. [80] 34% (ASTRO) und 31% (ASTRO-Phoenix), signifikante Korrelation zwischen höherem Gleason-Score und höherer Rezidivrate Klinisches Rezidiv und Überleben: 10,6% Fernmetastasierung Zum Beobachtungsendpunkt 3,3% an einem progressiv disseminierten PCA verstorben. krankheitsfreie (metastasenfreie) Überleben 89,4% tumorspezifische Überleben 96,7% Gesamtüberleben 87,8% Zietman et al. [126] Gesamtüberleben von 96% und tumorspezifisches Überleben von 99% Goldner et al. [45] Gesamtüberleben 87% und tumorspezifisches Überleben 97% Morgan et al. [80] krankheitsfreies Überleben 93% Dearnaley et al. (2007) [29] Gesamtüberleben 89%, tumorspezifisches Überleben 96% und krankheitsfreies Überleben 93%

Promotionsverteidigung „Die definitive, externe Strahlentherapie des lokal begrenzten Prostatakarzinoms“ aus der Klinik für Strahlentherapie der Medizinischen Fakultät der Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg Korrelationen vereinzelte, stat. eher im Zufallsbereich liegende, Signifikanzen bei UW keine signifikanten Überlebensunterschiede Signifikanz (p = 0,048) zwischen Gleason-Score und PSA-Rezidiv nicht möglicher Vergleich der Strahlen-Feldertechniken Hormontherapie-Einfluss retrospektiv nicht prüfbar „Technik so gut, dass bei geringen technischen Differenzen kein signifikanter Unterschied für UW und Überleben“ im Rahmen praktischer Anwendung unter nicht Studienbedingungen Keine Unterscheidung zwischen funktionellen Organbereichen der Risikoorgane Retrospektive Risikostratifizierung, „Selektions-Bias“ durch Therapeuten Kruskall-Wallis-Test (H-Test) und Jonckheere-Terpstra-Test (Monte-Carlo-Signifikanzen) exakter Chi-Quadrat-Test (Monte-Carlo-Signifikanz, linear-linearer Zusammenhang) Überlebenszeitanalysen Log-Rank-Test bei Kaplan-Meier-Methode, Paarvergleich auf 10.000 Fälle hochgerechnet

Promotionsverteidigung Indikation und Hormontherapie „Die definitive, externe Strahlentherapie des lokal begrenzten Prostatakarzinoms“ aus der Klinik für Strahlentherapie der Medizinischen Fakultät der Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg Indikation und Hormontherapie 62,7 % (n = 128) Pat. für ST und gegen RPE entschieden 37,3 % (n = 76) Kontraind. für RPE; 5 Pat. intraop. Abbruch der RPE; 7 Pat. Staging-LAE 57,8% (n = 115) neoadjuvante Hormontherapie/ Downstaging insges. 80,4 % (n = 164) Hormontherapie; 70,1 % (n = 143) im postradiogenen Zeitraum (adjuvant) 29,4 % (n = 60) Gynäkomastieprophylaxe-Bestrahlung Abb. 25: Häufigkeiten der primären Konzepte der HT zusätzlich zur ST. n = 164

Promotionsverteidigung „Die definitive, externe Strahlentherapie des lokal begrenzten Prostatakarzinoms“ aus der Klinik für Strahlentherapie der Medizinischen Fakultät der Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg klinisches Rezidiv kein Lokalrezidiv 10,6% (n = 19/180) Fernmetastasen 7,6% (n = 12) Fernmetastasen nach Nadir  1,0 ng/ml Abb. 50: Häufigkeit der Metastasierung des PCA nach Stadien der TNM-Klassifikation. n = 180 Nach Nadir<0,5 ng/ml 7,0 % (n =11) Fernmetastasen

Promotionsverteidigung „Die definitive, externe Strahlentherapie des lokal begrenzten Prostatakarzinoms“ aus der Klinik für Strahlentherapie der Medizinischen Fakultät der Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg Überleben geschätzte, mittlere Gesamtüberlebenszeit* (n = 204): 12,5 Jahre geschätzte, mittlere, rezidivfreie Überlebenszeit* bei PSA-Nadir  1,0 ng/ml (n = 190): 8,5 Jahre 14 12 10 8 6 4 2 Überlebenszeit in Jahren 1,0 0,9 0,8 0,7 Zensierte Fälle Überlebensfunktion n = 204 Überlebensrate Abb. 55: Gesamtüberleben aller Patienten. 14 12 10 8 6 4 2 Überlebenszeit in Jahren 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 Zensierte Fälle Überlebensfunktion n = 190 Abb. 56: Rezidivfreies Überleben bei Erreichen des PSA-Nadirs 1,0 ng/ml. Überlebensrate *nach Kaplan-Meier-Methode