Diabetes Update Muskulatur und andere neue Antidiabetika Bruno Müller Endokrinologie und Diabetologie FMH Fachkommission für Dopingbekämpfung Bern

Inhalte – key points Grundlagen (Diabetes & Muskulatur) (physischer) Stress / Metabolisches Syndrom und endokrines System Altern und Muskulatur Metabolisches Syndrom und Testosteron Therapie (des Diabetes)

Natural History of Type 2 DM Obesity IFG* Diabetes Uncontrolled Hyperglycemia 50 100 150 200 250 300 350 Post-meal Glucose Glucose (mg/dL) Fasting Glucose 250 Insulin Resistance 200 Function (%) Relative 150 -cell Failure Insulin Level 100 50 20 -10 -5 10 30 Years *IFG = impaired fasting glucose Adapted from International Diabetes Center (IDC), Minneapolis, Minnesota.

Periphere Glukoseaufnahme Regulation der Blutglukose Pankreas Leber Insulin Muskel Blutglukose Glukoseproduktion Periphere Glukoseaufnahme Glukoseabsorption Fettgewebe Darm Skyler, Diabetes Management, Pharmacological Therapy, 1998

Wirkungsmechanismen der Antidiabetika Lipolyse â à freie Fettsäuren â Insulin Fett- gewebe Insulin, (Metformin) Glukoseaufnahme á Glukoseverwertung á Muskel Metformin, Insulin Glukoneogenese â Leber Sulfonylharn- stoffe, Glinide Insulin á Pankreas Exogenes Insulin a-Glukosidase- inhibitoren KH-Digestion â Darm Ziel: Normoglykämie I/007

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- + SUMMARY OF HORMONE PHYSIOLOGY Higher Centers Pituitary Liver Neural activity (neurotransmitters) Hypothalamus Releasing Factors Pituitary posterior anterior Trophic Hormones LH FSH ACTH TSH Liver Fat Thyroid GH Peripheral Hormones IGF-I - Adrenal + Bone Cartilage Muscle Testis Ovary Gonads

Control of androgen secretion

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(physischer) Stress / Metabolisches Syndrom und endokrines System, Zusammenfassung (physischer) Stress führt zu Arousal der CRF-HPA-Achse vermehrter Cortisol-Produktion sekundärem Abfall von Testosteron und Wachstumshormon Verminderter Produktion (d. Konversion) von aktivem Schilddrüsen-Hormon T3

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Age-related Changes in Body Composition and Function

Age-related Changes in Body Composition and Function Loss of lean body (muscle) mass Decreased strength Decreased fitness and loss of functional capacity Increase in total fat mass (percent body fat) Insulin resistance (type 2 diabetes) Increased LDL cholesterol, triglycerides, and fatty acids Decreased bone density (negative calcium balance) Metabolic/Physiologic Function Decreased protein synthesis Slower healing Reduced immune system function Altered hormone balance

Age-related Changes in Body Composition in Normal Sedentary Men Muscle Mass (lbs) 70 Fat (%) 60 50 Body Composition 40 30 20 10 20 30 40 50 60 70 80 Age (years) (Balagopal et al. Endocrine 7:57, 1997)

Age-related Changes in Serum Concentrations of Total (T) and Free (FT) Testosterone, and Sex Hormone Binding Globulin (SHBG) FT (ng/dL) x 100 SHBG (nmol/dL) T (ng/dL) Age (years) Comhaire FH Eur Urol 2000, 38: 655-662.

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Laaksonen DE et al. Eur J Endocrinol 2003, 149: 601-608. Risk of Having Metabolic Syndrome by Testosterone in 1,865 Non-diabetic Men Odds Ratio (95% c/i) adjusted for age category adjusted for age, smoking, alcohol, CVD, socioeconomic status adjusted for age, smoking, alcohol, CVD, socioeconomic status, and BMI * for linear trend Laaksonen DE et al. Eur J Endocrinol 2003, 149: 601-608.

Rhoden EL et al. BJU Int 2005, 96: 867-870. Proportion of Subnormal Levels of Total and Free Testosterone in 746 Male Patients with and Without Type 2 Diabetes free testosterone total testosterone No DM DM No DM DM Rhoden EL et al. BJU Int 2005, 96: 867-870.

Labor, Diagnose Hypogonadismus Zusammenfassung Testosteron: 2% frei, 38% an Albumin gebunden (nicht ‘fest’), Rest an SHBG gebunden (‘fest’) Goldstandard für Screening in Praxis: totales Testosteron für Forschung: bioverfügbares Testosteron (freies und nicht-fest an Albumin- gebundenes)

Labor, Diagnose Hypogonadismus Zusammenfassung Bestimmung morgens (7 bis 11 Uhr), wegen Zirkadianität Cut off: 10 bis 12 nmol/L (totales Testosteron) Falls erniedrigt: 2. Bestimmung: neu totales und freies Testosteron, SHBG plus LH, FSH, Prolaktin, TSH, fT4 (fakultativ: Glukose, Lipide, Hb, Hk, PSA), cave allgemeine Krankheit Diagnose Hypogonadismus basiert auf Anamnese (ADAM-Questionaire), Klinik und Labor

MS und Testosteron, Zusammenfassung Bis zu 40% und mehr der männlichen Diabetiker haben einen Testosteron-Mangel Goldstandard für Screening in Praxis: totales Testosteron Cut off: 10 bis 12 nmol/L (totales Testosteron) Therapie erwägen

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Diabetes Präventions Programm: DPP 3234 Personen mit gestörter Glukosetoleranz 3 Gruppen: Gesunde Ernährung und körperliche Aktivität (n=1079) Metformin (n=1073) Placebo (n=1082) Teilnehmer Alter: 51 Jahre Früherer Schwangerschaftsdiabetes oder in Familie Typ 2 Diabetes BMI: 34 (übergewichtig: 100 kg bei 170 cm) Durchschnittlicher Follow-up: 2.8 Jahre (1.8-4.6) Kosten: US$ 174 Millionen NEJM 2002; 346:389-392

Design: Diabetes Prevention Program Lifestyle Gewichtsverlust 7% durch Diät und Fettreduktion (<25%) Körperliche Aktivität 150 min/Woche (erreicht von 74%) Metformin: 2 x 850 mg pro Tag Information über gesunde Ernährung und körperpliche Aktivität Placebo Troglitazone: abgebrochen 1998 NEJM 2002; 346:389-392

Diabetes Präventions Programm 14% 29% 22% Placebo Metformin (Glucophage®) Lifestyle  Aktivität > 150min/Woche  Gewicht: 7% 31% Reduktion mit Metformin 58% Reduktion mit Lifestyle NEJM 2002; 346:389-392

Diabetes Präventions Programm: Gewichtsverlauf NEJM 2002; 346:389-392

Verbesserung Blutdruck

Reduktion Cholesterin und Triglyzeride

Reduktion LDL und Steigerung HDL Cholesterin LDL Cholesterol (Baseline 3.2 mM) HDL Cholesterol (Baseline 1.18 mM)

Therapieformen Intramuskuläre Präparate Transdermale Präparate Orale Präparate (inklusive bukkale) Testosteron-Implantate (s.c.)

Intramuskuläre Präparate in Position 17 verestert: Testosteron-Enanthat (TE) (Testoviron Depot®), T-Propionat, T-Cypionat, T-Buciclat, neu Testosteron-Undecanoat = Nebido® Seitenkette: Dauer der HWZ Dosis: 250mg Testoviron pro 2 oder 3 Wochen; 1000mg Nebido pro 2 oder 3 Monate

Orale Präparate Testosteron-Undecanoat (TU) (Andriol® Testocaps), lipophil 1 Kps. à 40 mg à 25mg Testosteron Dosis 2 bis 4 Kapseln (normale Hoden: ca. 7mg/die) Max. Serumspiegel nach 2 bis 6 h Problem Resorption (lymphogen)

Orale Präparate Mesterolon (Proviron®), wird „portal“ resorbiert Metabolit von Dihydrotestosteron: kein reines Testosteron Testoteron-Cyclodextrine (bukkal resorbierbar), Dobs, JCEM, 1998

Testosteronimplantate Testosteron Implant®, reines Testosteron, in Zylinder gegossen Technologie aus den 50er Jahren Seit 80er Jahre verfügbar Dosis: 3 bis 4 Implantate à 200mg alle 4 bis 6 Monate (600 bis 800mg) Bauchdecke, subkutan, lateral vom Nabel

Transdermale Präparate Skrotal versus nicht-skrotal Androderm®, 12.5mg reines Testosteron (Abgabe 2.5mg) Pro Tag 5 bis 7.5mg erforderlich (2 bis 3 Patches) Problem: Transportvehikel (Enhancer, wie Alkohol, Monoglyceride, u.a.) à Haut-Irritationen

Androderm® Therapiekontrolle TK Circadianität von T: maximale Serumspiegel 8-10, minimale 22 Uhr Androderm®: um 22 Uhr auftragen, maximaler Serum-T-Spiegel: 8-10 Uhr Serum-T-Bestimmung morgens (bei Problemfällen: zusätzlich abends) T¯: Hautbeschaffenheit überprüfen

Transdermale Präparate AndroGel® AndroGel® 1%, Unimed, 5 g, 7.5, 10 g (50, 75, 100mg T); TestoGel® Pharmakokinetik: T-Anstieg nach 30 Min, normale Serum-T-Spiegel nach 4 h, anhaltende 24-h-Wirkung Applikation Oberarm/Bauchdecke links und rechts

Metabolisches Syndrom AndroGel am einfachsten, Beginn mit 50mg abends Andriol 1-1-1 schwächer, als Test geeignet In schweren Fällen: Nebido 1000mg i.m. alle 10 bis 12 Wochen