Herausforderungen bei der Behandlung geriatrischer Patienten Friedemann Honecker Tumor- und Brustzentrum ZeTuP St. Gallen Schweiz friedemann.honecker@zetup.ch

Offenlegung potentieller Interessenkonflikte 1. Anstellungsverhältnis oder Führungsposition keine 2. Beratungstätigkeit Advisory Boards für Amgen, sanofi, Janssen 3. Aktienbesitz keiner 4. Honorare 5. Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen 6. Gutachtertätigkeit 7. Andere finanzielle Beziehungen

Gliederung Epidemiologie Bevölkerungsbezogene Daten: Vergleich jüngerer und älterer Patienten (Sicherheit und Effektivität der Behandlung) Medikamentöse Therapie: Subgruppenanalysen, Fallserien und weitere retrospektive Daten Leitlinienempfehlungen: EAU, NCCN, SIOG Strukturierte Erfassung der Defizite: Algorithmen der SIOG Zusammenfassung und Ausblick

IN-GHO® webbasiertes Register für ältere Tumorpatienten Prospektive Datenerhebung von Tumorpatienten  70 Jahren 492 männliche Tumorpatienten mit solidem Tumor Erhebungszeitraum ca. 2 Jahre 100 teilnehmende Zentren (internistisch-onkologisch) Medianes Alter 76  4,6 Jahre 9% (n=44) Pat. mit Prostatakarzinom 91% andere solide Tumoren Honecker et al, unpublished data IN-GHO ® unpublished data

IN-GHO®: Charakteristika älterer Patienten mit PCa gegenüber anderen soliden Tumoren Signifikante Unterschiede: Erstdiagnose 64 Monate vor Einschluß in das Register, gegenüber 16,5 Monate andere Tumoren (p<0,001) Signifikant mehr Patienten mit Fernmetastasen (p<0,001) ADL Score signifikant schlechter bei Patienten mit PCa (90 vs. 94 Punkte), nicht zuletzt aufgrund schlechterer Werte beim ADL-item ‘Kontinenz‘ (p=0,008) Honecker et al, unpublished data

Arzteinschätzung der Therapierbarkeit von Prostata-Ca Patienten: IN-GHO® Register % of n=44 Pat. mit Prostata-Ca und n=448 anderer solider Tumor 61,36 1: fit 56,76 27,27 2: eingeschränkt 39,19 11,36 3: gebrechlich 4,05 10 20 30 40 50 60 70 prostate tumor other solid tumor p=0.046 Honecker et al, unpublished data

Erhöhte Sterblichkeit älterer Patienten (75-94 J Erhöhte Sterblichkeit älterer Patienten (75-94 J.) im Vergleich zu jüngeren Patienten (60-74 J.), CH Lorez & Arndt, Schweizer Krebsbulletin 2015

Geringere Verbesserung der Krebsmortalität älterer Patienten in den letzten 25 Jahren (USA) Zeng et al, JAMA Oncol 2015

Geringere Verbesserung der Krebsmortalität älterer Patienten in den letzten 25 Jahren (USA) Schlussfolgerung der Autoren nach Auswertung von > 1 Million Patientendatensätzen (10% der Krebsfälle in USA) zwischen 1990 und 2009: Es existieren altersabhängige Ungleichheiten Es müssen dringlich Studien und «postmarketing» Erhebungen durchgeführt werden, um Daten für einen relevanten Teil der Krebserkrankten zu erlangen

Woran liegt es, dass ältere Patienten ein schlechteres krebsspezifisches Überleben zeigen als jüngere Patienten?

1. Frühere Detektion und Behandlung von Prostatakarzinomen bei jüngeren Patienten aufgrund von Screening oder Früherkennung: Intensiveres/aggressiveres Vorgehen (Überdiagnostik und Übertherapie?) bei jüngeren Patienten oder…

2. Mangelnde Sicherheit in Bezug auf die optimale Behandlungsstrategie führt zu: Zurückhaltung oder gar therapeutischem Nihilismus (Unterdiagnostik und Untertherapie?) bei älteren Patienten

Gliederung Epidemiologie Bevölkerungsbezogene Daten: Vergleich jüngerer und älterer Patienten (Sicherheit und Effektivität der Behandlung) Medikamentöse Therapie: Subgruppenanalysen, Fallserien und weitere retrospektive Daten Leitlinienempfehlungen: EAU, NCCN, SIOG Strukturierte Erfassung der Defizite: Algorithmen der SIOG Zusammenfassung und Ausblick

Lokal begrenztes Prostatakarzinom

Radikale Prostatektomie versus konservatives Management

Radikale Prostatektomie versus konservatives Management: SEER-Daten (USA) Retrospektive Analyse der SEER-Daten von 44.694 Pat. >65 J. Pat. mit RP waren jünger und hatten weniger Komorbiditäten, aber höheres Staging (T2c: 16 vs. 7%) und Grading (GS 8-10: 27 vs 15%) (Bias) HR für krebsspezifische Mortalität (CSM) 0,48 und für other cause mortality (OCM) 0,57, auch bei Pat. > 65 J. Grading und Therapie hatten grössten Einfluss auf CSM; Alter und Komorbidität hatten grössten Einfluss auf OCM (überschätztes 10-JÜL: 16,5%) Abdollah et al, Eur Urol 2011

Zentrale Botschaften: „Fitter“ älterer Patienten und aggressiver Tumor: Standardtherapie, z.B. RP Hinsichtlich „konkurrierender Todesursachen“: Komorbiditäten beachten

Perioperatives Risikoassessment

Entwicklung eines Gebrechlichkeits-Index aus Daten des American College of Surgeons National Surgical Quality Improvement Program 41.681 Pat., davon 23.350 mit RP Canadian Study of Health and Aging Frailty Index (11 Faktoren, ergänzt um 4 Faktoren relevant für onkologische Pat: modified Index mit 15 items) Modified Frailty Index von 0,2 (>3 von 15 items): 3,7-faches Risiko für perioperative Komplikation (Clavien-Dindo IV) und 6-fach erhöhtes 30 Tage-Mortalitätsrisiko Kombination des Modified Frailty Index mit ASA ergab bessere Abschätzung als jedes andere Tool

Lascano et al, Urol Oncol 2015

Zentrale Botschaft: Beurteilung einer möglicherweise vorliegenden Gebrechlichkeit hilft präoperativ bei der Einschätzung der OP-Risiken

Lokal fortgeschrittenes oder «Hochrisiko-» Prostatakarzinom

Analyse von 31.451 Patientendatensätzen aus SEER-Datenbank: 3 Kohorten: „Studienpopulation“: 65-75 J., cT2, jeder Gleason; „Elderly Population“: 76-85 J., entweder cT2 Gleason 5-10, oder cT3, jeder Gleason; „Screen detected cohort“: 65-85 J., Gleason 8-10 Charakteristika: Pat. mit ADT+RT hatten aggressivere Tumoren, weniger Komorbiditäten, und waren jünger (elderly und screen detected) Kausaler Zusammenhang kann aufgrund fehlender Randomisierung nicht bewiesen werden, aber: starker Effekt einer intensiveren Therapie auf krebsspezifisches Überleben und Gesamtüberleben auch ausserhalb klinischer Studien bei relevanten Subgruppen Hypothese: bei Männern >75 J. mit lokal fortgeschrittenem und Männern >65 J. mit Hochrisiko-Prostatakarzinom im Screening gefährdet weniger intensive Therapie das krebsspezifische Überleben und Gesamtüberleben Bekelman et al, J Clin Oncol 2015

Zentrale Botschaft: Positiver Effekt einer intensiveren Therapie auch ausserhalb von Studien nachweisbar

Therapiewahl lokalisiertes Prostatakarzinom: Patterns of Care Study (PoC1) 3300 Patienten mit lokalisiertem Prostatakarzinom aus 7 US-Bundesstaaten Behandlungsoptionen: RP (39,7%), RT (31,4%), Hormonbehandlung (10,3%), watchful waiting (18,6%) Multiple log. Regressionsanalyse für Faktoren mit Assoziation zu Therapiewahl und OS Faktoren assoziiert mit Hormonbehandlung und watchful waiting: u.a. Alter, schwarze Hautfarbe, Versicherungsstatus, Komorbidität,US-Bundesstaat Faktoren assoziiert mit RT statt RP: u.a. Alter, PSA >10, schwarze Hautfarbe bei < 60J.,US-Bundesstaat Faktoren assoziiert mit OS: u.a. Alter, RP,US-Bundesstaat Schymura et al, BMC Cancer 2010

Zentrale Botschaft: Therapie des Prostatakarzinoms ist nicht standardisiert, es herrschen grosse Unterschiede bezüglich Therapiewahl (in den USA) Therapiewahl hat mit Selektion (Diskriminierung?!) zu tun

Unerwünschte Ereignisse nach Diagnose eines Prostatakarzinoms in Abhängigkeit von der Therapie

Unerwünschte Ereignisse nach Diagnose und eines Prostatakarzinoms in Abhängigkeit von der Therapie 76.600 Pat. mit Prostatakarzinom zwischen 1997-2007 aus schwedischem Register PCBaSe 30.642 Hormonbehandlung, 26.432 kurativer Ansatz (RP, RT), 19.525 Surveillance Unerwünschte Ereignisse: Frakturen, Insult, Koronarerkrankung, Thromboembolie Verlauf: 75% ohne Ereignis, 17% 1 Ereignis, 9% mehrere Ereignisse Unerwünschte Ereignisse waren häufiger bei Pat. mit Hormonbehandlung (42%) und Surveillance (31%) Koronarerkrankung (vor/nach Prostatakrebsdiagnose) und Insult zeigten signifikant höheres Risiko für weitere Ereignisse an Van Hemelrijck et al, Eur Urol 2012

Van Hemelrijck et al, Eur Urol 2012

Zentrale Botschaften: Auch (oder gerade!) Hormontherapie hat einen Preis Vor Therapiewahl Komorbiditäten, insbesondere kardiovaskuläres Risikoprofil beachten

Gliederung Epidemiologie Bevölkerungsbezogene Daten: Vergleich jüngerer und älterer Patienten (Sicherheit und Effektivität der Behandlung) Medikamentöse Therapie: Subgruppenanalysen, Fallserien und weitere retrospektive Daten Leitlinienempfehlungen: EAU, NCCN, SIOG Strukturierte Erfassung der Defizite: Algorithmen der SIOG Zusammenfassung und Ausblick

Subgruppenanalysen aus Studien (kastrationsresistentes Stadium)

Tax 327: Docetaxel versus Mitoxantron Einschlußkriterien: Karnofsky-Index 60, keine schweren Begleiterkrankungen, ausreichende Laborwerte; ca. 20% >75 Jahre Tannock et al, NEJM 2004 Tannock et al, TAX 327-Studie, NEJM 2004

TROPIC: Cabazitaxel als Zweitlinientherapie bei älteren Patienten Cabazitaxel n=378* Inclusion criteria ECOG status 0-2 Baseline characteristics >75 years 69 (18%) ECOG status 0 or 1 350 (93%) Hazard ratio for death (95% CI) <65 years 0.81 (0.61-1.08) ≥65 years 0.62 (0.50-0.78) ≥75 years NA de Bono et al., Lancet 2010

…und in „real life“?

Docetaxel bei Patienten ≥75 mit mCRPC: ausserhalb Studien Performance status Visceral metastases Docetaxel 75 mg/m2 alle 3 Wochen (standard regimen SR, n=95) oder weekly mit unterschiedlichen Pausenintervallen (adapted regimen, AR, n=80) Retrospektive Auswertung von n=175 Patientenverläufen Neutropenie (p=0.0004) häufiger in SR >1 nicht-hämatologische AEs (p=0.0006) häufiger bei AR Italiano et al., Eur Urol 2009

Docetaxel bei Patienten ≥75 mit mCRPC: ausserhalb Studien “Docetaxel ist aktiv und durchführbar bei älteren Patienten in gutem PS. Die optimale Behandlungsstrategie für gebrechliche Patienten mit CRPC ist nicht definiert. Geriatrische Assessment-Instrumente sollten eingesetzt werden, um Patienten zu identifizieren, die nicht fit sind für eine Chemotherapie. Eine potenziell wirksame Chemotherapie sollte Patienten nicht allein aus Altersgründen vorenthalten werden.” Italiano et al., Eur Urol 2009

Docetaxel bei Patienten ≥80 mit mCRPC: ausserhalb Studien Docetaxel in ≥80: australische Serie (3 australische Spitäler) mit 20 Pat. 40% initial Dosisreduktion, weitere 55% Dosisreduktion oder Therapieverzögerung PSA-Ansprechen gut (56% PSA-Reduktion >50%; Tax 327: 45-48%), mOS 13,4 Monate 45% Grad 3-4 Toxizität (Tax 327: 26-29%), und 25% Hospitalisierung (zu 60% wegen Infektionen)! Wong et al., Prostate International 2015

Schwedisches Register PCBaSe, Datenerhebung 05/2009 – 12/2010 2677 Pat. an Prostatakarzinom verstorben 556 (21% hatten Chemotherapie erhalten, 84% mit Docetaxel Altersabhängiger Einsatz einer CTX: <70J: 61%, 71-79J: 30%, >80J: 5% CTX häufiger bei Männern mit wenig Komorbidität, höherem Bildungsniveau und primär kurativem Therapieansatz

Schlussfolgerung: Cabazitaxel hat ein handhabbares Toxizitätsprofil in der klinischen Routine. Prophylaktischer Einsatz von G-CSF, insbesondere im 1. Zyklus und bei Patienten ≥75 J., ist wichtig und verbessert die Vertäglichkeit der Therapie bei älteren Patienten. Heidenreich et al, Eur J Cancer 2014

Neuere antihormonelle Therapie im Stadium CRPC

COU AA 302 (nach Docetaxel): Überlebensvorteil über alle Altersgruppen hinweg < 65 Years ≥ 65 Years ≥ 75 Years 100 100 100 80 80 80 Abiraterone: 15.0 months Abiraterone: 16.2 months Abiraterone: 15.6 months 60 60 60 Survival (%) Survival (%) Survival (%) 40 Placebo: 11.2 months 40 Placebo: 11.1 months 40 Placebo: 9.3 months 20 20 20 AA Placebo AA Placebo AA Placebo 6 12 18 24 30 6 12 18 24 30 6 12 18 24 30 Time to Death (Months) Time to Death (Months) Time to Death (Months) 232 119 183 88 137 55 75 22 2 565 278 474 218 336 128 198 78 13 6 220 111 180 82 131 44 76 27 6 4 Median OS – AA vs Placebo: < 65 years: 15.0 vs 11.2 months (HR = 0.69; 95% CI: 0.53-0.91) ≥ 65 years: 16.2 vs 11.1 months (HR = 0.76; 95% CI: 0.63-0.90) ≥ 75 years: 15.6 vs 9.3 months (HR = 0.64; 95% CI: 0.48-0.85) Fizazi et al. ESMO 2011; abstract 7000 (oral presentation) 54

COU AA 302: Unerwünschte Ereignisse Die Inzidenz von AEs betrug 67% bei älteren und 57% bei jüngeren Patienten Hepato- und Kardiotoxizität waren die häufigsten AEs “von besonderem Interesse” Grad 3/4 Grad 3/4 Hypertension and Hypokaliämie waren selten und gut zu beherrschen Smith M et al. ECC 2013; Abstract 2932 (Poster Presentation) Smith M et al. ECC 2013; Abstract 2932 (Poster Presentation)

COU AA 302: Frühzeitiger Therapieabbruch Sowohl bei älteren, als auch bei jüngeren Patienten beendeten weniger Studienteilnehmer im AA-Arm die Therapie wegen Progress Abbrüche aufgrund von AEs im AA-Arm waren wie folgt: 15% vs. 10% bei älteren Patienten 5% vs. 4% bei jüngeren Patienten Smith M et al. ECC 2013; Abstract 2932 (Poster Presentation)

PREVAIL-Studie: Enzalutamid in chemo-naiven Pat. mit CRPC

PREVAIL-Studie: AEs

PREVAIL-Studie: Schlussfolgerung ältere Patienten Die Ergebnisse der Subgruppe älterer Pat. ≥ 75 J. waren weitgehend identisch mit denen jüngerer Patienten Das Sicherheitsprofil war ähnlich, es kam aber zu etwas höheren Raten an Grad 3/4 AEs, insbesondere verringertem Appetit, Asthenie und Stürze Sowohl in der PREVAIL, als auch in der AFFIRM Studie (nach Docetaxel) wurden primäre und sekundäre Endpunkte vergleichbar häufig erreicht. Ältere Patienten erhielten seltener eine weitere antineoplastische Therapie.

Gliederung Epidemiologie Bevölkerungsbezogene Daten: Vergleich jüngerer und älterer Patienten (Sicherheit und Effektivität der Behandlung) Medikamentöse Therapie: Subgruppenanalysen, Fallserien und weitere retrospektive Daten Leitlinienempfehlungen: EAU, NCCN, SIOG Strukturierte Erfassung der Defizite: Algorithmen der SIOG Zusammenfassung und Ausblick

Lebenserwartung (Algorithmus amerikanischer Versicherungsgesellschaften): http://www.ssa.gov/OACT/STATS/table4c6.html

Individuelle Risikoabschätzung: Restlebenserwartung

Gliederung Epidemiologie Bevölkerungsbezogene Daten: Vergleich jüngerer und älterer Patienten (Sicherheit und Effektivität der Behandlung) Medikamentöse Therapie: Subgruppenanalysen, Fallserien und weitere retrospektive Daten Leitlinienempfehlungen: EAU, NCCN, SIOG Strukturierte Erfassung der Defizite: Algorithmen der SIOG Zusammenfassung und Ausblick

Abhängigkeiten in den Aktivitäten des täglichen Lebens Mangelernährung Individuelle Risikoabschätzung: Faktoren mit negativem Einfluss auf das Gesamtüberleben bei Prostatakarzinom Komorbiditäten Abhängigkeiten in den Aktivitäten des täglichen Lebens Mangelernährung kognitive Einschränkungen diese Faktoren sollten strukturiert erfasst werden

SIOG Entscheidungsbäume: lokalisierte Erkrankung Droz et al. BJU International 2010; 106: 462-469

SIOG Entscheidungsbäume: fortgeschrittene Erkrankung Droz et al. BJU International 2010; 106: 462-469

Änderung im Algorithmus 2014: 2-stufiges Vorgehen mit vorgeschaltetem Screening (G8)

G8 screening 7 Fragen aus dem mini nutritional assessment Alter Punktwert 0-17, cut-off für Gebrechlichkeit: ≤14 Mediane Bearbeitungszeit: 4 Minuten Bellera et al, Ann Oncol 2012

Instrumente für das geriatrische Assessment bei auffälligem G8 (≤ 14)

Entscheidungsbaum für Früherkennung

Entscheidungsbaum für Therapie

Zentrale Botschaften 1. Schritt: Abschätzung der Restlebenserwartung (schwierig!) 2. Schritt: Abschätzung der Tumorcharakteristika (aggressiv/indolent) 3. Schritt: Geriatrisches Screening-Instrument (G8) 4. Schritt: ggf. vertieftes Assessment 5. Schritt: Geriatrische Intervention

Gliederung Epidemiologie Bevölkerungsbezogene Daten: Vergleich jüngerer und älterer Patienten (Sicherheit und Effektivität der Behandlung) Medikamentöse Therapie: Subgruppenanalysen, Fallserien und weitere retrospektive Daten Leitlinienempfehlungen: EAU, NCCN, SIOG Strukturierte Erfassung der Defizite: Algorithmen der SIOG Zusammenfassung und Ausblick

Zusammenfassung und Ausblick Sowohl Prostatakarzinome, als auch ältere Patienten zeichnen sich durch große Heterogenität aus -> sorgfältige Analyse tumor- und patientenspezifischer Parameter: PSA, PSA- Verdopplung, Symptome, Metastasenlast -> geriatrisches Screening / Assessment Antihormonelle Therapie bei asymptomatischen Patienten, wenn Gesamtüberleben >2 Jahre geschätzt; kardiovaskuläre Komorbidität beachten, Nebenwirkungen kontrollieren und gegen antitumorösen Effekt abwägen Antihormoneller Monotherapie ist Vorzug zu geben

Zusammenfassung und Ausblick Chemotherapie für Patienten ohne oder mit leichten Einschränkungen: Standardtherapie; ggf. Dosisreduktion (20%) oder alternativ (2-)wöchentliche Regime erwägen Detektion und Behandlung von Nebenwirkungen ist essentiell; eventuell intermittierende Therapie Chemotherapie bei gebrechlichen Patienten nur in Ausnahmefällen Effektive neue therapeutische Strategien (Abirateron; Enzalutamid; Alpharadin) mit günstigem Nebenwirkungsprofil stellen insbesondere für ältere Patienten mit Einschränkungen eine Option dar

Danke für Ihre Aufmerksamkeit! Therapeutischer Nihilismus (Untertherapie) Überoptimistisches Herangehen (Übertherapie) Danke für Ihre Aufmerksamkeit!