Biologika (Biologicals) in der Rheumatologie Prof. Dr. med. Ch. Specker Klinik für Rheumatologie & Klinische Immunologie Kliniken Essen-Süd Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf www.rheumanet.org

Warum einen Vortrag zu Biologicals? Was sind Biologica Wie wirken Biologica Warum haben die so komische Namen Sind sie wirklich so wirksam Sind sie gefährlich Nutzen / Risiko Verhältnis Warum sind sie so teuer

„Die Macht der Entzündung“ Kollagenosen & Vaskulitiden „Die Macht der Entzündung“ ChSp Prof. Dr. Ch. Specker

Die Macht der Entzündung Aktivität Damage Entzündung Narbe

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Therapie entzündlich-rheumatischer Erkrankungen Rheumatologie im 21. Jahrhundert … ist klinische Immunologie

Immunsuppressiva in der Rheumatologie konventionelle Immunsuppressiva Glucocorticoide Methotrexat Azathioprin Cyclophosphamid Leflunomid Mycophenolat Ciclosporin A … Biologica [Targets] TNF IL-6 IL-1 B-Zelle B-T-Costimulation BLyS/BAFF ChSp

Biologicals sind eine neue Substanzklasse: sie wirken nicht pharmakologisch (Stoffwechsel) sondern indem sie bestimmte (zentrale) Immunvorgänge "biologisch" blockieren sie werden nicht chemisch (pharmakologisch) hergestellt, sondern "biologisch" (gentechnologisch)

Pharmaka vs. Biologika Konventionelle Pharm. Biologika Produktionskosten ca. 2-3% Applikation p.o. / i.v. Wirkung: rel. langsam nicht selektiv oft toxisch Biologika Produktionskosten ca. 6-8% Applikation s.c. / i.v. Wirkung: schnell selektiv wenig toxisch

Traditionelle Arzneimittel Biopharmazeutika sind große, komplexe Moleküle mit spezifischen Zielstrukturen Traditionelle Arzneimittel Biopharmazeutika Aspirin (180.2 Da1) Etanercept (150,000 Da4) Insulin (5808 Da2) Paclitaxel (853.9 Da1) Biopharmaceuticals are large molecules with molecular weights many times higher than traditional medicines such as aspirin.1-4 Because biopharmaceuticals are complex peptides or proteins and would be digested in the gastrointestinal system, most are administered by injection rather than via the oral route.5 Biopharmaceuticals are available for the treatment of many conditions, including cancer, heart disease, and rheumatoid arthritis. Vaccines and recombinant human insulin are used routinely in primary health care.5 1. Chemfinder.com. Available at: http://chemfinder.cambridgesoft.com. Accessed August 10, 2007. 2. Exubera® (insulin human [rDNA origin]) inhalation powder prescribing information, Pfizer. 3. Neupogen® (filgrastim) prescribing information, Amgen. 4. Enbrel® (etanercept) prescribing information, Amgen. 5. Walsh G. Nat Biotechnol. 2006;24:769-776. Filgrastim (18,800 Da3) Ibuprofen (206.3 Da1) 1. Verfügbar auf: http://chemfinder.cambridgesoft.com. 2. Exubera® (Humaninsulin [rekombinant]) Inhalationspulver, SPC, Pfizer. 3. Neupogen® (filgrastim) SPC, Amgen 4. Enbrel® (etanercept) SPC, Pfizer Amgen Corporate Template 13

Monoklonale Ak & Fusionsproteine Maus Mensch chimärisierter mAk humanisierter mAk voll humaner mAk Fusionsprotein ...ximab …zumab …mumab …cept 70% 95% 100% 100%

Zytokin–Rezeptor-Interaktion Normale Interaktion Neutralisierung von Zytokinen Inflammatorisches Zytokin Monoklonale Antikörper Zytokin- Rezeptor Kein Signal Inflammatorisches Signal Neutralisierung von Zytokinen Rezeptor-Blockade löslicher Rezeptor In the normal interaction between an inflammatory cytokine and its receptor, the cytokine binds to its receptor and inflammatory effector molecules are produced. Examples of such inflammatory cytokines include TNF-, IL-1, and IL-6. A cytokine can be neutralized, either by a soluble receptor or by a monoclonal antibody, so that it cannot bind to its cell-surface receptor. Examples of this mode of inhibition are the soluble TNF- receptor fusion protein (eg, etanercept), the soluble IL-1 receptor, and the monoclonal antibodies against TNF- (infliximab) and IL-6. A second method of interrupting the cytokine pathway is blocking the cytokine from binding to its receptor with a competitive receptor antagonist or by a monoclonal antibody against the cytokine receptor. Examples are the recombinant IL-1-receptor antagonists or the monoclonal antibody against the IL-6 receptor. The activation of anti-inflammatory cytokines also can counteract the activity of pro-inflammatory cytokines such as IL-4 and IL-10.1 Choy EHS, Panayi GS. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2001;344:907-916. Monoklonale Antikörper Kein Signal Kein Signal Rezeptor Antagonist

Biologika im Überblick (rheumatologisch-immunologische Indikation) Handels name KINERET® HUMIRA® Enbrel® Remicader Cimzia® Simponi® Orencia® Mabtherar RoActemra® Benlysta® Substanz Anakinra Adalimumab Etanercept Infliximab Certolizumab Golimumab Abatacept Rituximab Tocilizumab Belimumab Firma Struktur Molekül monoklonaler Rezeptor-antagonist Vollhumaner monoklonaler Antikörper Vollhumanes Fusionsprotein Chimärer Monoklonaler Antikörper Humanisiertes PEGyliertes Fab-Fragment Vollhumaner Monoklonaler Antikörper Humanisierter Monoklonaler Antikörper Target IL-1 TNF-α T-B-Zell­interaktion B Zelle IL-6R B Zell- aktivität Dosierung 100 mg tgl. 40 mg a2W 50 mg 1/W or 25 mg 2/W Bolus: 3mg in Woche 0,2,6 3–7.5 mg/kg alle 6-8 Wochen Bolus: 400mg in Woche 0,2,4 200 mg a2W 50 mg Monatlich Bolus: wks 0,2,4 10mg/kg 1000mg a2W Insfusionen erfolgen bei Bedarf 8mg/kg 10 mg/kg KG Bolus: wks 0,2,4 alle 4 Wochen Applikation s.c. (FeSpr) SC (FeSpr, PEN) (FeSpr, Pen) 120 min Infusion (FeSpr) 30 min Infusion 5h Infusion 60 min Infusion Indikation RA RA, SPA, PSA, JIA, (PSO, CD) RA, SPA, PSA, JIA, (PSO) RA, SPA, PSA, (PSO, CD, UC) RA, SPA, PSA RA, [AAV] RA, JIA SLE Zulassung 11/2001 09/2003 02/2000 08/1999 (CD) 10/2009 05/2007 03/2006 02/2009 07/2011

Das Zytokin-Netzwerk bei der Rheumatoiden Arthritis RF IL-4 IL-10 IL-4 IL-6 IL-10 Th2 Makrophage Plasma cell Th0 IFN-g IL-12 Interferon-g B cell CD4 + T cell CD11 IL-1 TNF-a IL-6 OPGL CD69 CD69 CD11 Synovium TNF- has a primary role in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. TNF- and its downstream cytokines are potent stimulators of mesenchymal cells, such as synovial fibroblasts, osteoclasts and chondrocytes that release tissue-destroying matrix metalloproteinases which ultimately lead to the erosion of bone and cartilage. Choy EHS, Panayi GS. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2001;344:907-916. Chondrocyte Osteoclast Fibroblast Production of metalloproteinases and other effector molecules Migration of polymorphonuclear cells Erosion of bone and cartilage Choy EHS, Panayi GS. N Engl J Med. 2001;344:907-916. © 2001 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.

Blockade von IL-1 IL-1 und IL-1-mRNA ist erhöht im Synovium und in der Synovia bei der RA IL-1-Blockade bei der RA Anakinra (Kineret®) rekomb. humaner IL-1 Rezeptorantagonist (IL-1-Ra) erste „biologische“ Therapie der RA (wenig wirksam) Canakinumab (Ilaris®) Rilonacept (Acralyst®) gut wirksam bei periodischen Fiebersyndromen M. Still Cryopyrin-assoziierte auto-inflammatorische Fiebersyndrome („Inflammasom“): NOMID, CINCA, Muckle-Wells-Disease HIDS, FMF, PAPA TRAP-Syndrom

anti-TNF-Therapie monoklonale Antikörper (mAbs) Infliximab (ch-hm-Ab) Remicade® Adalimumab (fhm-Ab) Humira® Certolizumab (peg-hmz-Fab-Ab) Cimzia® Golimumab (fhm-Ab) Rezeptor-Fusionsproteine p75 Rezeptor: Etanercept (mRc) Enbrel® p55 Rezeptor: PEG (mRc) [Knoll] Certolizumab (peg-hmz-Fab-Ab) Ø Fc-Fragment, Ø Komplementaktivierung, Ø zell. Tox.

Einsatz von TNF-Inhibitoren RA / cP Spondyloarthritiden Pso-RA Juvenile Idiopathische Arthritis (u. M. Still) Psoriasis M. Crohn Colitis ulcerosa Morbus Still des Erwachsenen AA-Amyloidosen period. Fiebersyndrome rez. Uveitiden ANCA+ Vaskulitiden GvHD …

ATTRACT - Infliximab (Anti-TNF mAb) in Active RA Despite MTX (n=428/332)

Etanercept - Long Term Efficacy: Improvement in Tender / Swollen Joints 35 n=119 30 25 tender joints Early RA 20 Long-Standing RA Median Joint Count 15 10 5 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60 Months 35 30 25 swollen joints 20 Median Joint Count 15 10 5 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60 Months

Neue Biologika-Therapien für Kollagenosen & Vaskulitiden CD40 CD40L CD80 CD28 T CD20 Rituximab Ocrelizumab LJP BLyS, BAFF, TACI B-Zell Reifung / Aktivität Belimumab, Rituximab, Atacicept CD22 Epratuzumab B MHC TCR AG anti-CD40L Abatacept IFN IL-6 Sifalimumab Tocilizumab

SLE unter Therapie

weitere neue Therapien des LE? Sifalimumab (anti-IFN) Epratuzumab (anti-CD22) Tocilizumab (anti-IL-6R) Atacicept (anti-TACI) TRU-015 (anti CD20) Sirolimus Desoxyspergualin Stammzell-Tpx Proteasomen-Inhibition (Bortezomib) Lenalidomid

CD19 Count unter RTX-Therapie 9 Patienten August 2005 – August 2006

A Single Course of Rituximab + MTX: ACR Responses at 6 Months, 1 Year and 2 Years 80 73 p < 0.0001 68 70 60 p = 0.005 50 43 p = 0.057 p = 0.002 % patients 40 35 33 p = 0.048 30 23 p = 0.03 20 20 15 10 10 Rituximab + MTX: ACR-Ansprechen nach 6 Monaten sowie nach 1 und 2 Jahren  Die einmalige Gabe von 2x 1 g Rituximab in Kombination mit MTX induziert ein lang anhaltendes ACR-Ansprechen von bis zu 2 Jahren. ACR20 ACR50 ACR70 6 months 1 year 2 years P-values from Fisher’s exact test, comparing the MTX group with each Rituximab group Patients with insufficient data to calculate an ACR response were classed as non-responders Re-treated patients were included only up to the point of re-treatment and thereafter were considered non-responders

Anti-B-Zelltherapie in der Rheumatologie SLE AAV (M. Wegener, mikrosk. Polyangiitis …) Poly-/Dermatomyositis … weitere anti-B-Zell-Therapien (RA, SLE): TRU-015 (Ig-Einzelketten-Peptid mit anti CD20 Aktivität) Atacicept (Anti-TACI-Rezeptor) Ocrelizumab (anti CD20) Epratuzumab (anti CD22) Belimumab (anti-BLYS) anti-BAFF (BAFF-RFc)

Wirkung von Tocilizumab bei der RA MRA sIL-6R IL-6 Unterdrückung der pro-inflammatorischen Effekte von IL-6 Rückgang der lokalen Entzündung (Histo) Besserung klinischer Entzündungszeichen Rückgang der Akut-Phase-Parameter geringerer radiologischer Progress IL-6 Rezeptor gp130 JAK JAK JAK Tyrosin-Kinasen

Drastischer CRP-Abfall unter Tocilizumab bei RA (OPTION-Studie; n=623)

Hauptproblem in der Biologica-Therapie: Infektionen

Infektionen bei entzdl.-rheum. Erkrankungen (Prototyp: RA) unbehandelt erhöhte Infektionsrate Immobilisation KH-Aktivität behandelt erhöhte Infektionsrate Immunsuppression Kh-Aktivität, Th-Intensität und Infektionsrisiko korrelieren alle miteinander Aufmerksamkeit und Meldekultur dürften bei den neuen Therapien höher sein als bei den konventionellen bzw. bei unbehandelten Patienten Risiko Nutzen

Prophylaxe Ausschluss einer aktuellen und latenten Infektion insbesondere Ausschluss Tb PPD-Test (GT10) septische Arthritis HIV, HCV, HBV Impfungen? Pneumokokken, Influenza Immunomonotoring?

Konsequenzen Information & Aufklärung Infektionsmanagement Patienten und 1° Ärzte Infektionsmanagement Handlungsanweisung bei Infektionszeichen Therapiepause bei Fieber Kontaktaufnahme mit Rheumatologen "frühe" und "breite" Antibiose Handlungsanweisung bei Operationen Therapiepause Kontaktaufnahme bei Komplikationen