PRISMS 4-Jahres-Ergebnisse Die PRISMS Studie zeigte für Rebif 22µg und Rebif  44µg dreimal pro Woche bei schubförmiger MS signifikante Vorteile in Klinik und MRT nach 2 Jahren gegenüber Plazebo. Es werden die Ergebnisse der Extension um zwei weitere Jahre vorgestellt. PRISMS : Prevention of Relapses and Disability by Interferon-beta 1a subkutaneously in Multiple Sclerosis PRISMS Study Group (Hughes et al.) Neurology 2001; 56:1628-1636

Design und Basisdaten

PRISMS - Studiendesign und Patientenverteilung Rebif 44 µg x 3 184 167 148 67 215 Plazebo 87 85 187 Rebif 22 µg x 3 76 154 230 189 167 PRISMS - Studiendesign und Patientenverteilung Die PRISMS Studie hat die höchste Anzahl eingeschlossener und ausgewerteter RRMS-Patienten aller IFN-beta-MS-Studien. 95 % der Patienten erreichten den 2-Jahresendpunkt der Studie und wurden ausgewertet. 90% gingen in die Verlängerung für Jahr 3 und 4. Nach 2 Jahren wurden die Patienten der Plazebogruppe aus ethischen Gründen randomisiert der Therapie mit Rebif 22 µg x3 oder 44 µg x3 zugeführt. 79,5 % der Patienten waren nach 4 Jahren noch unter Rebif-Therapie. Studienstart 2 Jahre 4 Jahre 90% 79,5%

Statistische Analyse Statistische Analyse Durch die Auflösung der Plazebo-Gruppe ergeben sich mehrere Optionen der Auswertung die verschiedene Aussagen zur Wirksamkeit von Rebif zulassen. ITT = Intention To Treat Analyse, die strengste Art der Auswertung von Studienergebnissen.

Patienteneinschlußkriterien Gesicherte Diagnose einer schubförmigen MS EDSS 0 - 5,0 (beeinträchtigte und behinderte Patienten) Mindestens 2 Schübe in den letzten 2 Jahren Stabiler neurologischer Zustand in den 4 Wochen vor Therapiebeginn Keine vorangegangene Interferon-, Cyclophosphamid-Therapie oder Bestrahlung Keine Azathioprin-, Cyclosporin A- oder andere immun-suppressive Therapie im Jahr vor Studieneintritt Patienteneinschlußkriterien In die PRISMS Studie wurden Patienten mit einer aktiven, gesicherten, schubförmig verlaufenden MS eingeschlossen. Eingeschlossen wurden Patienten mit einem EDSS von 0 - 5,0, was bedeutet, daß sowohl beeinträchtigte als auch deutlich behinderte Patienten aufgenommen wurden.

Basisdaten zu Beginn des 3. Behandlungsjahrs Die Basisdaten Die Unterschiede bei der Schubanzahl, EDSS-Veränderungen, Anteil der progressionsfreien Patienten, T2-Läsionsaktivität und BOD (burden of disease = MRT-Läsionslast) während der ersten beiden Behandlungsjahre zeigen bereits eindrucksvoll den positiven Behandlungseffekt von Rebif. Die beiden Plazebogruppen sind auch nach 2 Jahren gut vergleichbar.

Beeinflussung der Schubaktivität

Reduktion der Schubrate nach 4 Jahren ITT-Analyse p < 0,025 in Jahr 3+4 p < 0,001 p < 0,001 - 22 % - 29 % Reduktion der Schubrate Primäre Ergebnisvariable. Nach vierjähriger Behandlung mit IFN-ß-1a (Rebif 22µgx3 oder 44µgx3) war die Anzahl der Schübe pro Patient und Jahr signifikant geringer als nach 2 Jahren Plazebo, gefolgt von 2 Jahren IFN-ß-1a (Plazebo/22 und Plazebo/44 kombiniert). Außerdem erreichte die niedrigere Zahl von Schüben pro Patient und Jahr (über einen Zeitraum von 4 Jahren) in der 44µg-Gruppe gegenüber der 22µg-Gruppe fast statistische Signifikanz (p = 0,069). In Jahr 3 und 4 waren die Schubraten in der 44µg-Gruppe signifikant niedriger als unter 22µg (p= 0,025). Die Schubrate nahm mit jedem Behandlungsjahr weiter ab, die Werte in der 44µg-Gruppe waren in den Jahren 1 bis 4 0,92, 0,82, 0,57 beziehungsweise 0,44 Schübe/Jahr. Der Behandlungserfolg bleibt über die Jahre erhalten, eine frühe Behandlung bringt einen „uneinholbaren“ Vorteil. Jahr 1-2 Plazebo + Jahr 3-4 Rebif 22µg x3 oder 44µg x3

Schubratenreduktion früher vs. später Therapiebeginn Reduktion der Schubrate 2 Jahre 4 Jahre 2 Jahre 4 Jahre behandelt behandelt behandelt behandelt - 32 % - 19.2 % Schubrate p = 0,0004 p = 0,0001 Schubratenreduktion früher vs. später Therapiebeginn Patienten die IFN‑ß über die gesamten 4 Jahre erhalten haben, wiesen eine signifikant geringere Schubrate auf, als Patienten, die 2 Jahre Plazebo, gefolgt von IFN‑ß erhielten. Obwohl beide Patientengruppen anschließend die gleiche Behandlung erhielten, holten die Patienten, die in den ersten 2 Jahren Plazebo bekamen, die Therapieverzögerung nicht mehr auf. Die höhere Dosis erweist sich als klar überlegen. Der Behandlungserfolg bleibt über die Jahre erhalten, eine frühe Behandlung bringt einen „uneinholbaren“ Vorteil. Differenzierung früher / später Therapiebeginn

Schubfreie Patienten nach 4 Jahren ITT-Analyse +185% % schubfrei +115% Anteil der schubfreien Patienten nach 4 Jahren Während der ersten 2 Studienjahre hatten 14.6 % der Patienten der Plazebo-Gruppe, 24.6% der Patienten der Therapiegruppe mit Rebif® 22µgx3 und 32% der Patienten mit Rebif® 44µg x3 keinen Schub erlitten. Während der 4 Jahre der Studiendauer ist die Wahrscheinlichkeit zumindest eines Schubes sehr hoch. Während des Zeitraumes blieben lediglich 6.7% der Plazebo- Patienten schubfrei. Der Anteil der schubfreien Patienten ist für Rebif 44µg x3  mit 19.0% dreimal so hoch (p< 0,001). Jahr 1-2 Plazebo + Jahr 3-4 Rebif 3x22µg oder 3x44µg

Die Zeit bis zum zweiten Schub Zeit bis zum 2. Schub ITT-Analyse, Median p < 0,006 + 56% p = 0,046 p < 0,001 Die Zeit bis zum zweiten Schub Bereits während der ersten beiden Studienjahre gab es eine signifikante (p < 0.001 für beide Dosierungen) Verlängerung der Zeit bis zur ersten Exazerbation (Schub) für beide Rebif® - Dosierungen. In der PRISMS-4 Jahresauswertung war die mediane Zeit bis zum zweiten Schub in der 44µg-Gruppe um 16,9 Monate länger (p < 0,001) und in der Rx22-Gruppe um 8,3 Monate länger (p = 0,006) als in den kombinierten Crossover-Gruppen; die mediane Zeit bis zum zweiten Schub war in der 44µgx3-Gruppe auch signifikant länger als unter 22µgx3 (p = 0,046). + 114% Monate Jahr 1-2 Plazebo + Jahr 3-4 Rebif 22µg x3 oder 44µg x3

Beeinflussung der Behinderungsprogression

Behinderungsprogression um 1 EDSS 1.0 Rebif 44 µg x3 vs Plazebo / Rebif Jahr 1-4 : p = 0,047 Rebif 44 µg x3 vs 22 µgx3 Jahr 3-4 : p= 0,036 0.8 Anteil progressionsfreier Patienten Rebif 44 x3 0.6 Plazebo / 44 x3* Wirksamkeit: Behinderungsprogression Im Vier-Behandlungsgruppen-Modell verlängerte sich die Zeit bis zur ersten EDSS-Progression um 1 Punkt entsprechend der IFN-ß-1a-Dosis und der Behandlungsdauer: Die 40. Perzentilen waren 24,9 Monate (Plazebo/22), 24,2 Monate (Plazebo/44), 35,9 Monate (22µgx3)und 42,1 Monate (44µgx3). Zwischen der 44µgx3-Gruppe und der 22µgx3-Gruppe wurde in den Jahren 3 und 4 ein signifikanter dosisabhängiger Unterschied für die Zeit bis zur ersten Progression beobachtet (p = 0,036). Rebif 22 x3 Plazebo / 22x3 * 0.4 Jahre 1 2 3 4 * * Plazebo-Patienten nach 2 Jahren umgestellt auf Verum 22 µg x3 oder 44 µg x3 Rebif

Zeit zur ersten Progression um 1 EDSS (ITT-Analyse 40 % Perzentile) Progression um 1 EDSS-Punkt Unter Verwendung der 40% - Perzentile (40% der Patienten hatten eine Krankheitsprogression, 60% hatten keine) bezüglich der Zeit bis zur ersten gesicherten Progression innerhalb der vierjährigen Studiendauer, zeigte sich, dass Rebif® 44 µg x3, verglichen mit der Plazebo/Rebif Mischgruppe, eine signifikante Verlängerung der Zeit bis zur ersten Progression erzielt Dieser Progressionsaufschub beträgt für Rebif® 44µg x3 18 Monate +74% Monate Jahr 1-2 Plazebo + Jahr 3-4 Rebif 22 µg x3 oder 44 µg x3

Der Vergleich der Krankheitsprogression Anzahl Progressionen / Patient und Jahr Hauptwirkungs-Modell p = 0,001 - 50 % Zeit zur EDSS-Progression um 1,0 Punkte: p = 0,03 - 23 % Plazebo 2,9 Jahre 22 µg x3 4,5 Jahre (+ 1,6 Jahre ) 44 µg x3 5,9 Jahre ( + 3,0 Jahre ) Progressionen / Pat. u. Jahr Der Vergleich der Krankheitsprogression Um die kumulative Veränderung der Behinderung zu bestimmen, wurde die Zahl gesicherter Änderungen des EDSS-Scores um 1 Punkt während der Studie untersucht. Bei den Patienten in der 44µgx3-Gruppe kam es im Verlauf der 4 Jahre zu weniger EDSS-Änderungen (0,17/Patient/Jahr) als in der Plazebogruppe (0,34/Patient/Jahr) und in der 22µgx3-Gruppe (0,22/Patient/Jahr; p = 0,005 44µgx3 versus Crossover und p = 0,030 44µgx3 versus 22µgx3). Unter der höheren Dosierung kam es im Vergleich mit der Plazebogruppe in 4 Jahren zu 50% weniger Änderungen des EDSS-Scores um 1 Punkt . Der signifikante Unterschied zwischen 22µg und 44µg betrug 23% Plazebo = 187 Patienten Jahr 1-2; Rebif 22 µg x3 = 189 Patienten Jahr 1-2, 252 Patienten Jahr 3-4; Rebif 44 µg x3= 184 Patienten Jahr 1-2, 254 Patienten Jahr 3-4

Die Zeit bis zur Behinderungsprogression um 1 EDSS-Punkt (berechnet aus Kaplan-Meier-Analyse) 44 µg x3 5,9 + 3,0 Jahre 22 µg x3 4,5 + 1,6 Jahre 2,9 Plazebo Die Zeit bis zur Behinderungsprogression Ausgehend von der Anzahl der Krankheitsprogressionen pro Patient, kann die Zeit extrapoliert werden, bis der Patient eine Krankheitsprogression um 1 EDSS-Punkt erleidet. Nach dieser Kalkulation ergeben sich 2.9 Jahre für Plazebo, 5 Jahre für Rebif 22µg x3 und 6.25 Jahre für Rebif 44µg x3. Demnach “gewinnt” ein Patient unter früher, hochdosierter Therapie durchschnittlich 3,35 Jahre ohne EDSS-Verschlechterung. Je rascher also ein Patient mit noch geringem EDSS mit der hohen Dosis beginnt, desto größer ist sein möglicher Nutzen. 2 4 6 Jahre 8

IDSS: Integrated Disability Status Scale Akkumulierte Behinderung nach 4 Jahren (IDSS, ITT-Analyse) p = 0,005 Jahr 3-4 - 47,6 % p = 0,14 - 58,5 % Median AUC p = 0,034 IDSS: Integrated Disability Status Scale Der IDSS wird aus der Fläche unter der EDSS / Zeit–Kurve der individuellen Patienten berechnet. Der mediane IDSS-Score in den 4 Jahren war in der 44µgx3-Gruppe signifikant niedriger (138,3 EDSS-Stufen-Jahre) als in den kombinierten Crossover-Gruppen mit 333,5 EDSS-Stufen-Jahre. Während Jahr 3 und 4 war ein signifikanter Dosiseffekt zu beobachten (44µgx3 versus 22µgx3 – 47,6 % (p = 0,005). spät beh. früh beh. hoch + früh behandelt

Beeinflussung der MRT-Aktivität und Gesamtläsionslast

T2-aktive Läsionen pro Patient und Aufnahme Jahr 1-4 p = 0,0009 p < 0,0001 Läsionen p < 0.0001 MRT: Der sekundäre Ergebnisparameter T2-aktive Läsionen In den 4 Jahren traten bei den Patienten in den 22µgx3- und 44µgx3-Gruppen weniger neue Läsionen im T2-gewichteten MRT auf als in den Kontrollgruppen (jeweils p < 0,001). Die 44µgx3-Gruppe zeigte signifikant weniger neue T2-Läsionen als die 22µgx3-Gruppe (p < 0,001). Der Anteil der Aufnahmen, in denen sich in den 4 Jahren neue T2-Läsionen entwickelten, war in der 44µgx3-Gruppe ebenfalls niedriger als in der 22µgx3-Gruppe (p < 0,001).   In den Jahren 3 und 4 waren sowohl die mediane Zahl neuer T2-Läsionen pro Patient und Aufnahmen als auch der Anteil der Aufnahmen mit neuen T2-Läsionen in der 44µgx3 -Gruppe niedriger als in der Plazebo/44-Gruppe oder der 22µgx3 -Gruppe (p < 0,001 in beiden Fällen).

% Änderung BOD Jahr 1-4 4-Behandlungsgruppen Plazebo / 22 µg x3 Plazebo / 44 µg x3 22 µg x3 44 µg x3 p = 0,009 % Änderung BOD p = 0,011 BOD (burden of disease, Krankheitsgesamtbelastung im MRT) Im Verlauf der 4 Jahre wurde in allen Gruppen mit Ausnahme der 44µgx3 -Gruppe ein Anstieg der BOD gegenüber dem Ausgangswert beobachtet. In der 44µgx3 -Gruppe kam es zu einer signifikanten Abnahme des BOD gegenüber dem Ausgangswert um 6,2%(p = 0,003 für 44µgx3 versus Plazebo/44; p = 0,009 für 44µgx3 versus 22µgx3). Entsprechend des natürlichen, unbehandelten Krankheitsverlaufes wäre im Zeitraum von 4 Jahren von einer Zunahme des BOD um 20 bis 40 % auszugehen.   p = 0,003

Sicherheit und Verträglichkeit

Häufigste unerwünschte Ereignisse: Häufigste unerwünschte Ereignisse (UE) Patienten mit UE in den ersten 3 Monaten Plazebo 22 µg x3 44 µg x3 Kopfschmerz 43,9 % 47,1 % 54,2% Grippeähnliche 24,1 % 24,9 % 27,2% Symptome Reaktionen an 21,9 % 60,8 % 61,9 % der Injektionsstelle * Müdigkeit 15,5 % 14,3 % 18,5 % Muskelschmerz 8,0 % 12,7 % 13,6 % Fieber * 6,4 % 13,2 % 11,9 % * signifikanter Unterschied zur Plazebogruppe. Häufigste unerwünschte Ereignisse: Die Tabelle gibt alle unerwünschten Ereignisse wieder, die mindestens einmal von einem Patienten in den ersten 3 Monaten der Therapie berichtet wurden. Nur bei den durch * gekennzeichneten Ereignissen zeigten sich signifikante, substanzbedingte Unterschiede in den Behandlungsgruppen. Alle substanzbedingten Reaktionen waren mild und vorübergehend. Es gab keine Erhöhung der Depressionsrate in den beiden Verumgruppen. Häufige Veränderungen der Laborparameter waren die asymptomatische Lymphopenie, Thrombozytopenie und erhöhte Lebertransaminasen. Diese Begleiterscheinungen waren in der 44µgx3-Gruppe häufiger als in der 22µgx3-Gruppe (p = 0,07 für Lymphopenie, p = 0,02 für Thrombozytopenie, p = 0,03 für AST, p = 0,07 für ALT). Alle aufgetretenen Thrombozytopenien entsprachen dem Grad 1 der WHO-Klassifikation (Abnahme um weniger als 25% gegenüber der unteren Normgrenze).

Zusammenfassung

PRISMS 4-Jahres Ergebnisse Zusammenfassung Die signifikanten Behandlungseffekte bleiben über 4 Jahre erhalten. Die hohe Dosis Rebif® 44µg x3 ist 22µg x3 in allen Hauptendpunkten (Behinderung, Schübe, MRT) im Verlauf der Behandlung überlegen. Die frühe Therapie erzielt, verglichen mit später beginnender Behandlung, überlegenen Behandlungseffekt. Die Raten neutralisierender Antikörper blieben konstant, reduzierten aber die klinischen- und MRT-Effekte. Diskussion und Schlussfolgerungen In der PRISMS-2-Studie wurde die klinische und im MRT erkennbare Wirksamkeit von IFN-ß-1a bei RRMS nachgewiesen, wobei sich ein Trend in Richtung besserer Behandlungsergebnisse mit der Dosierung von 44µg Rebif, 3 x wöchentlich subkutan verabreicht, ergab. Die Extensionsphase - PRISMS-4 - hat gezeigt, dass im Hinblick auf die Anzahl von Schüben pro Patient und Jahr, auf die Progression der Behinderung und die MRT-Variablen die Interferontherapie signifikante Vorteile bringt. Diese Wirkung hält über die 4 Jahre an. Für die primäre und sekundäre Ergebnisvariable ergibt sich eine dosisabhängige Wirksamkeit die im 3. und 4. Therapiejahr signifikant die Überlegenheit der hohen Dosierung 44µg x3 belegt. Das Sicherheitsprofil der Studie entsprach den bekannten Erfahrungen mit IFN-beta. Es ergaben sich keine Hinweise auf dosislimitierende unerwünschte Wirkungen in der Langzeittherapie. PRISMS Study Group (Hughes et al.) Neurology 2001; 56:1628-1636

Schlussfolgerungen aus den PRISMS-4-Jahresergebnissen Bestätigung der Dosis-Wirkungsbeziehung von IFN-beta 1a Die signifikante Überlegenheit von Rebif® 44µg x3 im MRT nach 2 Jahren zeigt sich im 3.und 4. Behandlungsjahr auch in den klinischen Endpunkten Durch die frühzeitige Therapie mit Rebif® 44µg x3 gewinnt der Patient deutlich mehr Therapieeffekt Diskussion und Schlussfolgerungen   Für Patienten, wie sie in der PRISMS‑4 Jahres-Studie untersucht wurden, zeigen die Ergebnisse klar, dass ein verzögerter Beginn der MS‑Therapie, für den Patienten Konsequenzen hat, die in weiterer Folge nicht mehr aufgeholt oder rückgängig gemacht werden können. MS Patienten sollten so früh wie möglich hochdosiert mit IFN-beta (Rebif 44µg x3) behandelt werden. PRISMS Study Group (Hughes et al.) Neurology 2001; 56:1628-1636