Prof. Dr. med. Claus Belka, Klinik für Radioonkologie, Tübingen Rolle der Radiotherapie bei der Behandlung des primären Mammakarzinoms Prof. Dr. med. Claus Belka, Klinik für Radioonkologie, Tübingen

Rolle der adjuvanten Therapie nach BET Aufgrund der häufig frühzeitigen Entdeckung von Mammakarzinomen ist die brusterhaltende Therapie (BET) bei der überwiegenden Anzahl von Patientinnen möglich Im Folgenden wird daher die Rolle der Strahlentherapie bei der BET anhand von Schlüsselstudien dargestellt

Rolle der adjuvanten Therapie nach BET Beispiel für eine CT geplante tangentiale Bestrahlung der Brust ohne Erfassung des parasternalen Lymphabflussgebiets

Rolle der adjuvanten Therapie nach BET Langzeiterfahrungen BET versus Mastektomie Veronesi et al. 2002 20 Jahre Nachbeobachtung Fischer et al. 2002 20 Jahre Nachbeobachtung Vinh-Hung et al. 2004 Meta-Analyse

Rolle der adjuvanten Therapie nach BET Vergleich Mastektomie vs. BET Gesamtüberleben und Vergleich zu einem alterangepassten Kollektiv Jahre Überlebenswahrscheinlichkeit Mastektomie Brusterhaltende Therapie (BET) Erwartet Beobachtet 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 5 10 15 20  Keine Unterschiede im Überleben nach 20 Jahre  BET ist sicher NEJM 2002 Veronesi et al. (Milan Trial)

Rolle der adjuvanten Therapie nach BET Vergleich Mastektomie vs. Lumpektomie vs. Lumpektomie & XRT: Lokale Kontrolle 80 60 Lumpektomie (220 Ereignisse) Kumilative Rezidivinzidenz (%) 40 P < 0,001 20 Lumpektomie und Bestrahlung (78 Ereignisse) 4 8 12 16 20 Jahre nach der Operation  Die alleinige Lumpektomie (R0 Resektion) ist mit hohen Lokalrezidivraten behaftet. Diese werden durch eine adjuvante Therapie deutlich reduziert Fischer et al. NEJM 2002 (NSABP)

Rolle der adjuvanten Therapie nach BET Vergleich Mastektomie vs. Lumpektomie vs. Lumpektomie & XRT Gesamtüberleben Lumpektomie (338 Ereignisse; P = 0,51) Mastektomie (299 Ereignisse) 80 60 40 20 4 8 12 16 100 Lumpektomie und Bestrahlung (317 Ereignisse; P = 0,74) Jahre nach der Operation Wahrscheinlichkeit (%) P = 0,57  Keine Unterschiede beim Gesamtüberleben Fischer et al. NEJM 2002 (NSABP)

Rolle der adjuvanten Therapie nach BET Meta-Analyse: Lokale Kontrolle NSABP B-06 Uppsala-Orebro St George´s Ontario Scottish Tokyo St Petersburg CRC UK Milan III NSABP B-21 Tampere SweBCG Toronto BASO II CALGB 9343 pepoolt 0,1 0,3 1 2 3 5 10 20 100 1000 Verzicht auf Bestrahlung günstiger Bestrahlung günstiger Vinh-Hung & Verschragen JNCI 2004

Rolle der adjuvanten Therapie nach BET Meta-Analyse: Jegliche Todesursache NSABP B-06 Uppsala-Orebro St George´s Ontario Scottish Tokyo St Petersburg CRC UK Milan III NSABP B-21 Tampere SweBCG Toronto BASO II CALGB 9343 pepoolt 0,3 0,5 1 2 3 4 5 6 7 8 Verzicht auf Bestrahlung günstiger Bestrahlung günstiger Vinh-Hung & Verschragen JNCI 2004

Rolle der adjuvanten Therapie nach BET Meta-Analyse 1. Die adjuvante Bestrahlung hat eine hohe Bedeutung für die lokale Tumorkontrolle (relatives Risiko 3,00 (95 % Konfidenzintervall: 2,65 bis 3,40) 2. Die adjuvante Bestrahlung verbessert das Gesamtüberleben (relatives Risiko 1,086 (95 % Konfidenzintervall: 1,003 bis 1,175) mit einer kalkulierten zusätzlichen Mortalität von ~ 8,6 % durch Weglassen der adjuvanten Bestrahlung (95 % Konfidenzintervall: 0,3 % bis 17,5 %) Vinh-Hung & Verschragen JNCI 2004

Rolle der adjuvanten Therapie nach BET Zusammenfassung: BET ist sicher Eine adjuvante RT erhöht die lokale Kontrolle deutlich Eine adjuvante RT verbessert das Gesamtüberleben Für vier verhinderte Lokalrezidive wird ein Brustkrebstodesfall verhindert

Spezielle Aspekte der adjuvanten Radiatio (BET) Herzbelastung Durch eine inadäquate Bestrahlungstechnik kann der Nutzen der adjuvanten Therapie durch eine kardiale Übersterblichkeit zunichte gemacht werden

Spezielle Aspekte der adjuvanten Radiatio (BET) Herzbelastung Todesfälle durch Mammakarzinom Todesfälle nicht durch Mammakarzinom 100 Verhältnis des prozentualen Anteils Überlebender (C/RT) nach 10 Jahren 0,952 (SE 0,012) 100 90-2% 73-8% Verhältnis des prozentualen Anteils Überlebender (C/RT) nach 20 Jahren 1,061 (SE 0,020) Log Rank 2p = 0,0003 80 80 89-2% Verhältnis des prozentualen Anteils Überlebender (C/RT) nach 20 Jahren 0,911 (SE 0,017) Log Rank 2p = 0,0001 63-4% Verhältnis des prozentualen Anteils Überlebender (C/RT) nach 10 Jahren 0,011 (SE 0,007) 60 53-4% 60 69-5% Überleben (%) Überleben (%) 60-4% 48-6% 40 40 20 Radiotherapie 20 Radiotherapie Kontrolle Kontrolle 5 10 15 20 5 10 15 20 Zeit seit Randomisierung (Jahre) Zeit seit Randomisierung (Jahre) Meta-Analyse: EBCTCG Lancet 2000

Spezielle Aspekte der adjuvanten Radiatio (BET) Herzbelastung Gepoolte Daten zur Bestrahlung nach Mastektomie und BET Einschluss von Studien mit unzeitgemäßer Strahlentherapie  ABER: Klarer Hinweis auf die Bedeutung einer technisch adäquaten Radiotherapie Meta-Analyse: EBCTCG Lancet 2000

Spezielle Aspekte der adjuvanten Radiatio (BET) Herzbelastung Beispiel für eine CT geplante tangentiale Bestrahlung der Brust mit Erfassung des parasternalen Lymphabflussgebiets und guter Herzschonung

Spezielle Aspekte der adjuvanten Radiatio (BET) Herzbelastung Vergleich von links- vs. rechtsseitigem Karzinom Keine Unterschiede der kardial bedingten Todesfälle (~2%) und sonstigen nicht karzinombedingten Todesfälle (~ 11%) im Beobachtungszeitraum (min.12 Jahre) bei Verwendung moderner Strahlentherapie Nixon et al. JCO 1998

Spezielle Aspekte der adjuvanten Radiatio (BET) Lokale Dosiserhöhung (Boostbestrahlung): Lokalrezidive 40 Standardtherapie Kumulative Inzidenz (%) 20 P < 0,001 Zusätzliche Bestrahlung 1 2 3 4 5 6 7 8 Bartelink et al. NEJM 2001

Spezielle Aspekte der adjuvanten Radiatio (BET) Lokale Dosiserhöhung (Boostbestrahlung): Lokalrezidive Alter < 40 Jahre (n = 449) Standardtherapie Zusätzliche Bestrahlung P = 0,002 50 10 2 3 5 4 1 6 7 8 20 30 40 Alter 41 - 50 Jahre (n = 1.334) P = 0,02  Boost verbessert die lokale Kontrolle (insbes. bei Patientinnen < 50 Jahren) Bartelink et al. NEJM 2001

Spezielle Aspekte der adjuvanten Radiatio (BET) Kosmetik Tumorgröße (mm) n P-Wert Kosmetischer Score Sehr gut Gut Befriedigend Schlecht <10 140 63 (45) 58 (41) 16 (11) 3 (2) 11 – 20 202 0,05 76 (38) 90 (45) 29 (14) 7 (3) 21 – 50 107 32 (30) 47 (44) 20 (19) 8 (7)  ~ 85 % der Patientinnen mit sehr gutem oder gutem kosmetischen Ergebnis Taylor ME et al. IJROBP 1995

Spezielle Aspekte der adjuvanten Radiatio (BET) Bestrahlung des Lymphabstroms Rationale: Positiver Einfluss der Strahlentherapie auf das Überleben nach Mastektomie im Rahmen der DBCT 82b Studie & British Columbia Trial (Routinemäßige Erfassung des Lymphabflusses) Nachweis eines relevanten Lymphabflusses nach parasternal im Rahmen von Sentinelstudien Einfluss der Tumorlokalisation (innen vs. außen) auf das tumorspezifische Überleben und das Gesamtüberleben

Spezielle Aspekte der adjuvanten Radiatio (BET) Bestrahlung des Lymphabstroms Spezifisches Überleben je nach betroffenem Quadranten 1,00 Äußerer zentraler Quadrant 0,95 Innerer Quadrant 0,90 Log Rank: P < 0,001 0,85 40 80 120 Zeit (Monate) At Risk mit äußerem Quadranten 22.337 16.662 7.466 1.771 At Risk mit innerem Quadranten 7.465 5.521 2.416 586  Schlechtere Ergebnisse bei Tumoren der inneren Quadranten Gaffney et al. JCO 2003

Spezielle Aspekte der adjuvanten Radiatio (BET) Bestrahlung des Lymphabstroms Mastektomie + IMN-Bestrahlung * Mastektomie alleine Studie n DM OS Follow-up Fisber et al. (39) 470 40% 56% 633 32% 62% 5 Jahre p = NS Host et al. (40) Stadium I 170 - 60% 186 70% 15 Jahre p = 0,08 Stadium II 95 34%1 42% 91 50%1 44% p = 0,15 Palmer & Riberio (41) N0 139 16% 142 26% 30 Jahre p = 0,13 N+ 243 8% 217 p = 0,7 Amagada et al. (42) 412 51% 59% 312 35% 74% 15 Jahre (ca) p = 0,29 Veronesi et. al. (44) 232 48% (DFS) 68% (DFS) 10 Jahre p = n.s. OS = Gesamtüberleben; DM = Fernmetastasen; DFS = Krankheitsfreies Überleben * Supraklavikuläre ± axilläre Bestrahlung; 1 10 Jahre; 2 Einschließlich Patientinnen mit Lumpektomie and Bestrahlung der Brust Kein Eindeutiger Benefit einer Erfassung des int. Mammaria Lymphabstromgebiets Freedman IJROBP 2000

Spezielle Aspekte der adjuvanten Radiatio (BET) Bestrahlung des Lymphabstroms insbesondere des parasternalen Lymphabstromgebiets  Individuelle Entscheidung Ergebnisse einer europäischen und kanadischen Studie zu diesem Thema stehen aus

Spezielle Aspekte der adjuvanten Radiatio (BET) Verzicht auf eine adjuvante XRT bei Patientinnen älter als 70 Jahre im Stadium T1N0Mo Tamoxifen + Bestrahlung (319 Patientinnen; 16 Ereignisse) 1,0 0,8 Tamoxifen (319 Patientinnen; 16 Ereignisse) 0,6 Ohne lokales oder regionales Rezidiv 0,4 P < 0,001 Chi-Quadat = 11,2 0,2 0,0 2 4 6 8 Jahre nach Aufnahme in die Studie Hughes et al. NEJM 2004

Spezielle Aspekte der adjuvanten Radiatio (BET) Verzicht auf eine adj. XRT bei Patientinnen älter als 70 Jahre Der Verzicht auf eine Strahlentherapie führt zu signifikant erhöhten Raten lokaler Rezidive Eine Verschlechterung des Gesamtüberlebens wurde nicht beobachtet Aufgrund der geringen Toxizität der adjuvanten RT und der erhöhten Raten an Lokalrezidiven kann der Verzicht keinesfalls als Standard für dieses Patientenkollektiv gelten

Spezielle Aspekte der adjuvanten Radiatio (BET) Sequenz zur Chemotherapie Signifikante Effekte der Sequenz nur bei Patienten mit engen Randsäumen oder Lymphknotenbefall Enge Randsäume: Bestrahlung zuerst vs. Chemo. zuerst Lokalrezidive: 0 % vs. 23 % Regionäre/ distante Rezidive 33 % vs. 23 % >3 Lymphknoten: Bestrahlung zuerst vs. Chemo. zuerst Lokalrezidive: 9 % vs. 21 % distante Rezidive 50 % vs. 21 % Recht et al. NEJM 1995

Spezielle Aspekte der adjuvanten Radiatio (BET) Sequenz zur Hormontherapie (Tamoxifen, TAM) Pierce et al. JCO 2005 (Southwest Oncology Group trial 8897): Kein Einfluss von TAM zur Bestrahlung versus TAM nach Bestrahlung Harris et al. JCO 2005 (Monozentrisch): Ahn et al. JCO 2005 (Monozentrisch):

Spezielle Aspekte der adjuvanten Radiatio (BET) n=244 Patientinnen Stadium I& II Mamma-CA 4x CAMPF in 12 Wochen vor oder nach einer Radiatio 45 Gy plus 16-18 Gy Boost Ülberleben ohne Fernmetastasen Jahre CHX zuerst n=122 RT zuerst n=122 p=0.05 Recht et al. NEJM 1995

Spezielle Aspekte der adjuvanten Radiatio (BET) CHX zuerst n=122 CHX zuerst n=122 Gesamt ÜL. RT zuerst n=122 Ereignisfreies ÜL. RT zuerst n=122 p=nicht sign. p=nicht sign. Jahre Jahre Metastasenfreies ÜL. Jahre CHX zuerst n=122 RT zuerst n=122 p=nicht sign. (Update 2005)

Spezielle Aspekte der adjuvanten Radiatio (BET) Empfehlungen der deutschen S3 Leitlinie Bei invasivem Karzinom ist eine Nachbestrahlung der verbliebenen Brust nach brusterhaltender Operation indiziert. Verbesserungen der lokalen Kontrollen sind eindeutig Das Zielvolumen der perkutanen Nachbestrahlung schließt die gesamte verbliebene Brust und die angrenzende Thoraxwand ein. Die Dosis beträgt ca. 50 Gy in konventioneller Fraktionierung 1,8 - 2,0 Gy). Eine lokale Dosisaufsättigung (Boost) des Tumorbettes kann die lokale Rezidivrate insbesondere bei Frauen mit hohem Risiko für Lokalrezidive weiter senken. Stand : Juni 2004

Spezielle Aspekte der adjuvanten Radiatio (BET) Empfehlungen der deutschen S3 Leitlinie Der Wert einer Nachbestrahlung des regionalen Lymphabflusses ist bisher nicht durch prospektive und randomisierte Studien eindeutig belegt und muss individuell entschieden werden Stand: Juni 2004

Rolle der adjuvanten Therapie nach Mastektomie British Columbia Trial (20 Jahre Nachbeobachtung) XRT vs. XRT plus Chemotherapie. Bei N+ Patientinnen 100 CT+RT CT Jahr N S 95%C 5 124 76 (70, 83) 10 102 64 (57, 72) 15 76 52 (45, 60) 20 51 47 (40, 56) N S 95%C 106 69 (62, 77) 83 55 (47, 63) 59 44 (37, 53) 35 37 (30, 45) 80 60 Überleben (%) 40 CT + RT (n = 164, O = 89, O/E = 0.86) 20 P-Wert = 0,03 RR: 0,73 (0,55; 0,98) CT (n = 154, O = 101, O/E = 1,17) 5 10 15 20 25 Jahre Ragaz et al. JNCI 2004

Rolle der adjuvanten Therapie nach Mastektomie Danish Breast Cancer Trial 82c Bestrahlung mit TAM vs. TAM allein Radiotherapie + Tamoxifen 100 100 Tamoxifen alleine 80 80 60 60 45% 36% Krankheitsfreies Überleben (%) Gesamtüberleben (%) 40 40 36% 20 24% 20 P < 0,001 P < 0,001 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Zeit seit Mastektomie (Jahre) Zeit seit Mastektomie (Jahre) At Risk Radiotherapie 686 485 373 295 194 62 + Tamoxifen Tamoxifen alleine 689 465 307 226 150 39 At Risk Radiotherapie 686 580 469 398 285 175 + Tamoxifen Tamoxifen alleine 689 568 479 378 251 136 Overgaard M et al. Lancet 1999

Rolle der adjuvanten Therapie nach Mastektomie Zusammenfassung: Eine adjuvante RT erhöht die lokale Kontrolle deutlich Eine adjuvante RT verbessert das Gesamtüberleben

Rolle der adjuvanten Therapie nach Mastektomie Empfehlungen der deutschen S3 Leitlinie Die postoperative Radiatio nach Mastektomie kann das Risiko eines lokalen bzw. lokoregionalen Rezidivs vermindern und die Heilungswahrscheinlichkeit erhöhen. Indikationen zur postoperativen Radiotherapie nach Mastektomie sind: - nicht ausreichende Resektion (R1-R2) im Gesunden - axillärer Lymphknotenbefall mit ≥ 4 positiven Lymphknoten - pT3/T4-Karzinome Stand: Juni 2004