Biometrie und Epidemiologie in der Klinischen Forschung Kontrollierte Klinische Studien Interventionsstudien Prof. Hense, Institut für Epidemiologie Prof. Köpcke, Institut für Biomathematik

Klinische Epidemiologie: Abnormalität Was ist krank / gesund? Ursache Was bedingt eine Krankheit? Risiko Welche Faktoren erhöhen die Wahrscheinlichkeit für eine Krankheit? Diagnose Wie gut sind welche Tests für welche Krankheit? Prognose Wie verläuft die Erkrankung in welchem Stadium? Therapie Wie verändert eine Behandlung den Verlauf? Kosten Welche Kosten verursachen Krankheit / Therapie?

Klinische Epidemiologie: Abnormalität Was ist krank / gesund? Ursache Was bedingt eine Krankheit? Risiko Welche Faktoren erhöhen die Wahrscheinlichkeit für eine Krankheit? Diagnose Wie gut sind welche Tests für welche Krankheit? Prognose Wie verläuft die Erkrankung in welchem Stadium? Therapie Wie verändert eine Behandlung den Verlauf? Kosten Welche Kosten verursachen Krankheit / Therapie?

Im Rahmen einer Studie wurden 1000 Kinder ausgewählt und geimpft Im Rahmen einer Studie wurden 1000 Kinder ausgewählt und geimpft. Im Verlauf von 10 Jahren blieben 95% von der Krankheit komplett verschont. Ist die Impfung effektiv? Diverse FKS und Prospektivstudien fanden eine protektive Wirkung von postmenopausaler Hormontherapie (Hormon”ersatz”therapie) auf Inzidenz oder Tod durch kardio-vaskuläre Erkrankungen. Nachfolgende kontrollierte Studien zeigten dagegen keine oder sogar eine potenziell schädigende Wirkung!

Epidemiologische Studienformen 2 Analytische Studien - Beobachtungsstudien Fall-Kontroll Studien Prospektive (Kohorten-, Follow-Up-)Studie  Interventionsstudien Kontrollierte Klinische Studien

Behandlung / Intervention Goldstandard Randomisierte, kontrollierte klinische Studie Randomized Controlled Trial (RCT) Gegenwart Zukunft Behandlung / Intervention Krank Gesund Auswahl (Kriterien?) Patientengruppe Randomisierung Prospektive Beobachtung Placebo / Vergleichs- behandlung

Kontrollierter Klinischer Studien Prinzipien Kontrollierter Klinischer Studien

Kontrollierte Klinische Studien Phase III

Bestandteile kontrollierter klinischer Studien • Patientenbeobachtung prospektiv – Beobachtungsgleichheit • klare Definition der Ein- und Ausschlußkriterien – Verallgemeinerung der Ergebnisse • Zufallszuteilung (Randomisierung) – gleichmäßige Verteilung der unbekannten Störfaktoren • Genaue Festlegung und Einhaltung der Behandlungen – kausaler Schluß von der Behandlung auf das Ergebnis • klare Definition der Zielkriterien – objektive und einheitliche Bewertung • Angemessene statistische Bewertung – Angabe von Fehlerwahrscheinlichkeiten

Bestandteile kontrollierter klinischer Studien • Patientenbeobachtung prospektiv – Beobachtungsgleichheit • klare Definition der Ein- und Ausschlußkriterien – Verallgemeinerung der Ergebnisse • Zufallszuteilung (Randomisierung) – gleichmäßige Verteilung der unbekannten Störfaktoren • Genaue Festlegung und Einhaltung der Behandlungen – kausaler Schluß von der Behandlung auf das Ergebnis • klare Definition der Zielkriterien – objektive und einheitliche Bewertung • Angemessene statistische Bewertung – Angabe von Fehlerwahrscheinlichkeiten

„Konsumentenrisiko“ „Produzentenrisiko“

Total sample size Power 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 200 600 1000 1400 200 600 1000 1400 104 130 164 218 378 Total sample size Total sample size - two sample design alpha=0.05, p1=0.4 RR = 0.2

Total sample size Power 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 200 600 1000 1400 200 600 1000 1400 104 130 164 218 378 368 464 588 786 1370 Total sample size Total sample size - two sample design alpha=0.05, p1=0.4 RR = 0.5 RR = 0.75

Total sample size Power 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 200 600 1000 1400 200 600 1000 1400 104 130 164 218 378 368 464 588 786 1370 176 220 278 370 644 Total sample size Total sample size - two sample design alpha=0.05, p1=0.4 RR = 0.5 RR = 0.75 RR = 0.67

Goldstandard Randomized Clinical Trial (RCT) Gegenwart Zukunft Behandlung / Intervention Krank Gesund Auswahl (Kriterien?) Patientengruppe Randomisierung Prospektive Beobachtung Placebo / Vergleichs- behandlung Vorteile: Belegt die Wirkung einer Intervention Randomisierung vermeidet Verzerrung durch prognose-relevante Faktoren Verblindung (einfach, doppelt, dreifach) ermöglicht Reduktion von subjektiven Verzerrungen durch Arzt/Patient

Randomisierung Randomisierung produziert im Allgemeinen Studiengruppen, die bezüglich bekannter wie unbekannter prognostischer Faktoren vergleichbar sind. Sie verhindert Selektionsbias durch Patientenzuordnung und garantiert, dass die statistischen Tests valide Signifikanzniveaus besitzen.

Ein ungewöhnliches Beispiel für einen RCT….

Goldstandard Randomized Clinical Trial (RCT) Gegenwart Zukunft Behandlung / Intervention Krank Gesund Auswahl (Kriterien?) Patientengruppe Randomisierung Prospektive Beobachtung Placebo / Vergleichs- behandlung Vorteile: Belegt die Wirkung einer Intervention Randomisierung vermeidet Verzerrung durch prognose-relevante Faktoren Verblindung (einfach, doppelt, dreifach) ermöglicht Reduktion von subjektiven Verzerrungen durch Arzt/Patient

Wie bestimmt man das Ergebnis in Kontrollierten Klinischen Studien?

ABSTRACT Background The effect of screening with prostate-specific–antigen (PSA) testing and digital rectal examination on the rate of death from prostate cancer is unknown. This is the first report from the Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian (PLCO) Cancer Screening Trial on prostate-cancer mortality. Methods From 1993 through 2001, we randomly assigned 76,693 men at 10 U.S. study centers to receive either annual screening (38,343 subjects) or usual care as the control (38,350 subjects). Men in the screening group were offered annual PSA testing for 6 years and digital rectal examination for 4 years. The subjects and health care providers received the results and decided on the type of follow-up evaluation. Usual care sometimes included screening, as some organizations have recommended. The numbers of all cancers and deaths and causes of death were ascertained.

Results In the screening group, rates of compliance were 85% for PSA testing and 86% for digital rectal examination. Rates of screening in the control group increased from 40% in the first year to 52% in the sixth year for PSA testing and ranged from 41 to 46% for digital rectal examination. After 7 years of follow-up, the incidence of prostate cancer per 10,000 person-years was 116 (2820 cancers) in the screening group and 95 (2322 cancers) in the control group (rate ratio, 1.22; 95% confidence interval [CI], 1.16 to 1.29). The incidence of death per 10,000 person-years was 2.0 (50 deaths) in the screening group and 1.7 (44 deaths) in the control group (rate ratio, 1.13; 95% CI, 0.75 to 1.70). Conclusions After 7 years of follow-up, the rate of death from prostate cancer was very low and did not differ significantly between the two study groups.

Welche Schlussfolgerung lässt diese Studie zu? PSA Screening reduziert die Mortalität an Prostata-Ca. um 113%. PSA Screening reduziert die Mortalität an Prostata-Ca. um 13%. PSA Screening steigert die Mortalität an Prostata-Ca. um 13%. PSA Screening senkt die Inzidenz an Prostata-Ca. um 2.1 ‰. PSA Screening steigert die Inzidenz des Prostata-Ca. um 2.1 ‰.

Ist das Studienergebnis statistisch signifikant? Ja Nein

Results In the screening group, rates of compliance were 85% for PSA testing and 86% for digital rectal examination. Rates of screening in the control group increased from 40% in the first year to 52% in the sixth year for PSA testing and ranged from 41 to 46% for digital rectal examination. After 7 years of follow-up, the incidence of prostate cancer per 10,000 person-years was 116 (2820 cancers) in the screening group and 95 (2322 cancers) in the control group (rate ratio, 1.22; 95% confidence interval [CI], 1.16 to 1.29). The incidence of death per 10,000 person-years was 2.0 (50 deaths) in the screening group and 1.7 (44 deaths) in the control group (rate ratio, 1.13; 95% CI, 0.75 to 1.70). Conclusions After 7 years of follow-up, the rate of death from prostate cancer was very low and did not differ significantly between the two study groups.

ABSTRACT Background The European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer was initiated in the early 1990s to evaluate the effect of screening with prostate-specific–antigen (PSA) testing on death rates from prostate cancer. Methods We identified 182,000 men between the ages of 50 and 74 years through registries in seven European countries for inclusion in our study. The men were randomly assigned to a group that was offered PSA screening at an average of once every 4 years or to a control group that did not receive such screening. The predefined core age group for this study included 162,243 men between the ages of 55 and 69 years. The primary outcome was the rate of death from prostate cancer. Mortality follow-up was identical for the two study groups and ended on December 31, 2006.

Results In the screening group, 82% of men accepted at least one offer of screening. During a median follow-up of 9 years, the cumulative incidence of prostate cancer was 8.2% in the screening group and 4.8% in the control group. The rate ratio for death from prostate cancer in the screening group, as compared with the control group, was 0.80 (95% confidence interval [CI], 0.65 to 0.98; adjusted P=0.04). The absolute risk difference was 0.71 death per 1000 men. The analysis of men who were actually screened during the first round (excluding subjects with noncompliance) provided a rate ratio for death from prostate cancer of 0.73 (95% CI, 0.56 to 0.90). Conclusions PSA-based screening reduced the rate of death from prostate cancer by 20%.

Ist das Studienresultat statistisch signifikant? Ja Nein

Welche Schlussfolgerung lässt diese Studie zu? PSA Screening reduziert die Mortalität an Prostata-Ca. um 20%. PSA Screening reduziert die Mortalität an Prostata-Ca. um 80%. PSA Screening steigert die Mortalität an Prostata-Ca. um 0.71 ‰. PSA Screening senkt die Mortalität an Prostata-Ca. um 7.1 ‰. PSA Screening ist ohne Effekt auf die Mortalität.

Results In the screening group, 82% of men accepted at least one offer of screening. During a median follow-up of 9 years, the cumulative incidence of prostate cancer was 8.2% in the screening group and 4.8% in the control group. The rate ratio for death from prostate cancer in the screening group, as compared with the control group, was 0.80 (95% confidence interval [CI], 0.65 to 0.98; adjusted P=0.04). The absolute risk difference was 0.71 death per 1000 men. The analysis of men who were actually screened during the first round (excluding subjects with noncompliance) provided a rate ratio for death from prostate cancer of 0.73 (95% CI, 0.56 to 0.90). Conclusions PSA-based screening significantly reduced the rate of death from prostate cancer by 20%.

Results In the screening group, 82% of men accepted at least one offer of screening. During a median follow-up of 9 years, the cumulative incidence of prostate cancer was 8.2% in the screening group and 4.8% in the control group. The rate ratio for death from prostate cancer in the screening group, as compared with the control group, was 0.80 (95% confidence interval [CI], 0.65 to 0.98; adjusted P=0.04). The absolute risk difference was 0.71 death per 1000 men. The analysis of men who were actually screened during the first round (excluding subjects with noncompliance) provided a rate ratio for death from prostate cancer of 0.73 (95% CI, 0.56 to 0.90). Conclusions PSA-based screening significantly reduced the rate of death from prostate cancer by 20%.

Optionen der Analyse in Clinical Trials Beispiel: 2-Jahres-Mortalität bei stabiler AP (Lancet 1979;i:889-893). Zuordnung Drugs Surgery Wirklich erhalten Differenz (95% CI) N 323 50 368 26 Gestorben 27 (8.4%) 2 (4.0 %) 15 (4.1%) 6 (23.1%) ‚As treated‘ 9.5 % (33/349) 4.1 % (17/418) 5.4 % (1.9 - 9.3) ‚Per protocol‘ 8.4 % (27/323) 4.1 % (15/368) 4.3 % (0.7 – 8.2) ‚Intention-to-treat‘ 7.8 % (29/373) 5.3 % (21/394) 2.4 % ( -1.0 - 6.1)

Optionen bei der Analyse von RCTs Intention-to-treat Analysen beantworten die Frage: „Welche Behandlungsstrategie ist insgesamt aktuell die beste?“ So ausgewertete Trials nennt man auch Management Trials. On-treatment und Per-protocol Analysen beantworten die Frage: „Ist die experimentellle Therapie, soweit genommen, besser?“ So ausgewertete Trials nennt man auch exploratorische Trials. After: Fletcher, Fletcher and Wagner: Clinical Epidemiology, 3rd Edition:

Was kann schief gehen in Kontrollierten Klinischen Studien?

Stichprobe Patienten / Bevölkerung andere Patienten / Bevölkerung 5 Klinische Relevanz 6 Compliance 8 Abbruch Interventions- gruppe Effekte Stichprobe 3 Randomi- sierung 10 Endpunkttyp 9 Ko-Intervention 7 Kontamination 11 Endpunktvalidität Kontroll gruppe Effekte 4 Art der Kontrolle (Placebo? ‚Standardtherapie‘) 2 Teilnahme 12 Analyse: Intention-to-treat As-treated 1 Ein-/Ausschluss Patienten / Bevölkerung 13 Statistik andere Patienten / Bevölkerung Statistische Analyse 14 Generalisierbarkeit, Externe Validität

Aufhebung der Randomisierung führt zu CONFOUNDING!!

Die Wirksamkeit einer Therapie wird belegt durch Querschnittsstudie Prospektivstudie Fall-Kontroll-Studie Experimentelle Laborstudie Randomisierte kontrollierte Studie

Randomisierung erfolgt mit dem Ziel was zu erreichen? Beobachtungsgleichheit Strukturgleichheit Repräsentativität Validität der statistischen Tests Sicherung der Signifikanz

A ist weniger wirksam als B. A ist genauso wirksam wie B. Beim Vergleich von Therapie A mit der Standardtherapie B fand sich ein Relatives Risiko von RR = 0.74 [0.55 – 0.99] . A ist weniger wirksam als B. A ist genauso wirksam wie B. B ist wirksamer als A. A ist wirksamer als B. B ist nicht wirksam.

Die wichtigen patienten-relevanten Endpunkte einer Wirksamkeitsstudie zu einem neuen Hochdruckmedikament (z.B. Renin-Antagonist) sind Signifikate Senkung des Systolischen und Diastolischen Blutdrucks. Signifikante Senkung des SBD oder des DBD. Verbesserte Lebensqualität. Verringerte Nebenwirkungsrate. Verringerte Komplikationsrate (z.B. Herzinfarkte, Schlaganfälle, Todesfälle).

Fragen und Antworten Die Wirksamkeit einer neuen Therapie wird am besten belegt durch - Prävalenzstudien - Fall-Kontroll-Studien - Prospektivstudien - Randomisierte kontrollierte Studien - Tierexperimente Randomisierung dient dem Zweck, - die Power der Studie zu steigern, - statistische Signifikanz zu sichern, - prognose-relevante Faktoren gleich zu verteilen, - die Fallzahlberechnung ausreichend zu präzisieren, - die externe Validität der Studie zu steigern.

Fragen und Antworten Die patienten-relevante Wirksamkeit einer LDL-senkenden Therapie mit Statinen in einer placebo-kontrollierten RCT wird am besten belegt durch - LDL-Senkung - Lebensqualität - Geringe Rate von Nebenwirkungen - Geringe Abbruchrate - Senkung der Herzinfarktrate Beim Vergleich von Medikament A mit B in einem RCT ergibt sich bezüglich des Auftretens eines Infarktes eine RR = 0.74 [0.50 – 0.99]. - A ist weniger wirksam als B - A ist genauso wirksam wie B - B ist wirksamer als A - A ist wirksamer als B - B ist unwirksam .

Fragen und Antworten In einer randomisierten, kontrollierten Studie wird die Wirksamkeit von Thiaziddiuretika (TD) vs ACE-Inhibitoren bei der Behandlung des Hochdrucks untersucht. Bezüglich des Risikos von Schlaganfall findet sich folgendes Ergebnis: Alle: ACE –I vs. TD: RR = 1.15 [1.02 - 1.30] Welche Schlussfolgerung ergibt sich aus dem Ergebnis?