Martin-Luther Universität Halle-Wittenberg Morbus Crohn 2005 Hubertus H. Nietsch Martin-Luther Universität Halle-Wittenberg

Übersicht Einleitung, Definition der Therapieziele, Kasuistik Therapie des luminalen Crohn Medikamentöse Therapie der Fisteln Neues Therapiekonzept: Top-down versus Step-up und Time-bound treatment Ausblick auf neue Substanzen Ein paar Worte zur Colitis ulzerosa: ACT 1+2

First Steps M. Crohn Diagnose: Anamnese, klinische Untersuchung, Stuhluntersuchung, Labor Ausdehnung und Lokalisation ÖGD, Koloskopie, MR Sellink, Kapselendoskopie etc Aktivität: CDAI, Stuhlfrequenz, CRP Therapieansprechen Verwendetes Medikament Dosierung Dauer der Behandlung

Chronisch rezidivierend Natürlicher Verlauf des Morbus Crohn Geheilt ~10% Chronisch rezidivierend ~75% Ohne Remission ~15% Gollop JH et al, Gut 1988

Cosnes J et al. Inflamm Bowel Dis 2002;8:244 Langzeitverlauf Cosnes J et al. Inflamm Bowel Dis 2002;8:244

Langzeit-Behandlungsstadien Silverstein MD et al. Gastroenterology 1999;117:49

Morbus Crohn - Patienten haben eine hohe Krankheitsbelastung 70-80% der Patienten benötigen eine Operation 1 15-20% gelten aufgrund ihrer Erkrankung innerhalb von 5 Jahren als behindert 2 Jährliche Mortalitätsrate bei Morbus Crohn = 0,93 – 1,4 % 3,4,5 1 Chang, Current Surgery 2001 2 Binder, Gut 1985 3 Persson, Gastroenterol 1998; 110: 1339-45 4 Ekbom, Gastroenterol 1992; 103:954-960 5Loftus, Gastroenterol 1998; 114: 1161-68

Gesundheitspolitische Aspekte Lebensqualität – vor Therapiebeginn ACCENT I – Responder (baseline) 12 US Normalbevölkerung, n= 2474 10 8 % Patienten 6 4 2 15.4 23.6 31.8 40.0 48.2 56.4 64.6 72.8 81.0 89.2 97.4 Körperliche Komponente SF-36 Feagan B.G. et al. Am J Gastroenterol, 2003; 98: 2232-38

Gesundheitspolitische Aspekte Beschäftigungsstatus – MC Patienten* 48% 50 39% 40 % Patienten 30 20 13% 10 Vollzeit Teilzeit Ohne Arbeit *Kohorte: ACCENT I – mittelschwer – schwerer MC Feagan B.G. et al. Gastroenterology. 2002;122:A603. Abstract W1292.

Therapieziele das klinische Erscheinungsbild des MC ist heterogen die Therapie muss dieser Heterogenität Rechnung tragen dies erfordert individuelles Behandlungskonzept

Therapieziele Schnell einsetzende(s) und anhaltende(s) klinisches Ansprechen und Remission Verringerung von Langzeitkomplikationen Positives Nutzen-Risiko-Verhältnis Verringerung der Hospitalisierungen und operativen Eingriffe (u.a. Kosteneinsparung) Verbesserung der Lebensqualität (Möglichst wie vor der Erkrankung)

Therapie des Morbus Crohn /Kasuistik 1 2001: Patient 43 Jahre, 63 kg, 174 cm, weiblich Anamnese Symptomatik seit 1993 ED 1995 Koloskopie: Ileitis terminalis

Kasuistik 1 Anamnese schwere Rezidive mit massiven blutigen Stühlen Hochdosierte Steroidtherapie, langsame Besserung Steroidreduktion führte jeweils zu einer Aktivitätszunahme Begleitende Therapie mit Budenosid und 5-ASA ohne wesentlichen Einfluss

Krankheitsaktivität und Steroiddosis Kasuistik 1 Krankheitsaktivität und Steroiddosis Kasuistik 1

Kasuistik 1 Vorstellung 2001: Cushingoide Facies und Steroidakne durch langjährige Steroidtherapie Therapie: Steroide (12 – 25 mg/d) Azathioprin seit 05/2001 (2,5 mg/kg) Deutliche Entzündungszeichen (Labor, Endoskopie, Radiologie)

Kasuistik 1 Vorstellung 2001: 8 weiche Stühle pro Tag, Blutbeimengungen CDAI-Wert: 280 Punkte mäßige – starke abdominelle Beschwerden im Unterbauch Beträchtliche Einschränkung der Lebensqualität der berufstätigen Patientin

Nicht Evidenz-basiert! Die konventionelle Therapiepyramide OP Infliximab AZA Steroide 5-ASA Nicht Evidenz-basiert!

Therapie des Morbus Crohn: 5- ASA DGVS – Leitlinien (Dez 2001; Z. Gastroenterol, 2003, 41) Leicht – mäßig akuter Schub 3-4 g/d Keinen Stellenwert bei chronisch aktivem MC Kein Remissionserhalt: Nicht wirksam bei medikamentös induzierter Remission 5-ASA wird in Deutschland dennoch bei schweren Verlaufsformen und zur Erhaltungstherapie sehr häufig verwendet

% Patienten ohne Behandlungsversagen Zeitraum bis zum Rezidiv (days) Therapie des Morbus Crohn: 5- ASA Prednison 1 mg/kg für 3–7 Wochen 5-ASA: 4 g zusätzlich nach Remissionsinduktion während Steroidreduktion 100 80 5-ASA (n=65) Placebo (n=64) % Patienten ohne Behandlungsversagen 60 40 20 P=0.144 60 120 180 240 300 360 420 Zeitraum bis zum Rezidiv (days) Placebo: 19% steroidabhängig 5-ASA: 6% steroidabhängig Modigliani R et al. Gastroenterology. 1996;110:688

Therapie des Morbus Crohn: Steroide DGVS – Leitlinien (Dez 2001; Z. Gastroenterol, 2003, 41) leicht – mäßig akuter Schub 30-60 mg/d oder 1 mg/kg/d schwerer Schub 60 mg/d systemische/topische Steroide sollten nur in der Schubsituation und nicht zur Rezidivprophylaxe eingesetzt werden

Therapie des Morbus Crohn: Steroide DGVS – Leitlinien (Dez 2001; Z. Gastroenterol, 2003, 41) Weiterbehandlung bis zum Wirkungseintritt der remissionserhaltenden Therapie (10 mg/d) Fehlende Wirksamkeit in der Remissions-erhaltung

Ergebnisse der Steroidtherapie* nach 1 Monat (n=109) Remission 48% Teilweise Verbesserung 32% Kein Ansprechen 20% Ergebnisse 1 Monat nach Behandlungsende (n=87) Remission 54% Rezidiv 46% Rezidiv 43% Verbesserung57% Langanhaltendes Ansprechen nach Induktion 44% (n=48) Steroidabhängig 36% (n=39) Steroidrefraktär 20% (n=22) Ergebnisse Zusammenfassung (n=109) *Prednison 1 mg/kg für 1 Monat, anschl. 10-15 mg für 3-5 Monate Munkholm P et al. Gut.1994;35:360

Therapie des Morbus Crohn: Steroide 36% der Patienten sind steroidabhängig und 22% steroidrefraktär nach 1 Jahr1 Kein Remissionserhalt Nebenwirkungen Nicht geeignet für eine Langzeittherapie 1 Munkholm P et al. Gut.1994;35:360

Therapie des Morbus Crohn: Steroide Nebenwirkungen: Cushing Syndrom Osteoporose Psychosen Hüftkopfnekrose Katarakt Wachstumsstörungen bei Kindern Entzugssymptomatik

Therapie des Morbus Crohn: Steroide Nebenwirkungen: Prednison (17 Wochen) 50% P < 0.05 45% 47% 47% 40% 35% 30% 30% 25% 27% 30% 27% 20% 15% 17% 17% 15% 10% 15% 5% 7% 6% 6% 0% Akne Striae Infektion Vollmondgesicht Ekchymosen Hypertonie Hirsutismus Petechien Singleton et al. Gastroenterology 1979; 870-882.

Budesonide zur Therapie des aktiven M. Crohn Besser als Plazebo (2 Studien) NNT=4 Besser als 5-ASA (1 Studie) NNT=4 Nebenwirkungen geringer als mit konventionellen Steroiden NNH=5 Kein Remissionserhalt außer in Steroid- abhängigen Patienten Geringerer Knochenabbau im Vergleich zu Prednison

Therapie des Morbus Crohn: Azathioprin, 6-MP DGVS – Leitlinien (Dez 2001; Z. Gastroenterol, 2003, 41) chronisch aktiver MC AZA: 2,5 mg/kg KG 6-MP: 1,5 mg/kg KG einschleichende Gabe langfristige Therapie (mindestens 4 Jahre) schwere Schübe ( > 2 / Jahr) als begleitende Therapie zu Steroiden

Therapie des Morbus Crohn: Azathioprin Monitoring während der ersten 8 Wochen 1x wöchentlich Gesamtblutbild danach 1x monatlich Gesamtblutbild bei Patienten mit Leberfunktionsstörung regelmäßige Leberfunktionskontrolle

Therapie des Morbus Crohn: Azathioprin, 6-MP Steroideinsparung/-elimination möglich Wirkeintritt nach ca. 3 Monaten engmaschiges Monitoring

Remissionsinduktion durch AZA und 6-MP bei Morbus Crohn odds ratio Studie Jahr n Dosis (mg/kg/Tag) Rhodes 1971 12 AZA 4,0/2,0 Klein 1974 26 AZA 3,0 Candy Part 1 1994 63 AZA 2,5 NCCDS 1979 136 AZA 2,5 Group 1/Phase 1 Ewe 1993 42 AZA 2,5 Present 1980 72 6-MP 1,5 Willoughby 1971 12 AZA 4,0 Group 1 zusammengefasste odds ratio 3.67 0,1 0,2 0,5 1 2 5 10 100 Therapie Placebo Steroid sparender Effekt NNT=3 Pearson DC et al. Ann Intern Med. 1995;122:132-142

Studiendauer (Monate) Erhalt der steroidinduzierten Remission durch Azathioprin bei Morbus Crohn 100 20 40 60 80 1 3 5 7 9 11 13 15 Studiendauer (Monate) Azathioprin Placebo % Remission 63 Patienten mit aktiver Erkrankung Prednison Ausschleichung (1 mg/kg–0/12 Wochen) Randomisierung 2.5 mg/kg AZA vs Placebo Remissionraten: 42% AZA vs 7% Placebo (0.001) Candy S. et al. Gut 1995, 37:674-8

Erhalt der MTX-induzierten Remission Placebo n = 36 P = 0.04 20 40 60 80 100 4 8 12 16 24 28 32 36 Weeks MTX n = 40 % Remission Remission nach 16-24 Wochen MTX (25 mg/ Woche i.m.) Randomisierung (MTX vs Placebo) Auswertung des Rückfall-Risikos Feagan B et al. N Engl J Med 2000;342:1627-32.

Therapie des Morbus Crohn: Methotrexat kein Stellenwert zur Initialtherapie des akuten Schubs keine Zulassung für Behandlung des MC

Methotrexat Nebenwirkungen Störung der Blutbildung Schädigung der intestinalen Mukosa teratogene Schäden Nierenschäden Lungenerkrankungen Leberschäden Blasenentzündung Stoffwechselstörungen

Methotrexat Vorsichtsmaßnahmen Blutbild Leberenzyme Bilirubin Serumalbumin Nierenfunktionsproben Hepatitis-Serologie obligate Kontrazeption (auch für Männer) ggf. Tuberkulose-Ausschluss ggf. Thorax-Röntgen

Therapie des Morbus Crohn /Kasuistik 1 Fortsetzung Vorstellung 2001: 8 weiche Stühle pro Tag, Blutbeimengungen CDAI-Wert: 280 Punkte mäßige – starke abdominelle Beschwerden im Unterbauch Beträchtliche Einschränkung der Lebensqualität der berufstätigen Patientin

Kasuistik 1 - Fortsetzung September 2001 Therapie mit Infliximab: 5 mg/kg KG Infliximab Oktober 2001: Klinische Remission abdominelle Beschwerden verschwanden völlig Stuhlfrequenz 1-2/d ohne Blutbeimengung Gewichtszunahme: 3 kg / 6 Wochen Sonographie: normaler Darmbefund Labor: ohne Befund CDAI-Wert: 110 Punkte

Kasuistik 1 - Fortsetzung Woche 13, Dezember 2001: Erhöhung der Stuhlfrequenz Zunahme der abdominellen Beschwerden Seit Dezember 2001: regelmäßige Infliximab-Infusionen, 5 mg/kg CDAI maximal 80 Punkte Steroide vollständig abgesetzt Comedikation mit AZA Mukosaheilung Laborkontrolle: stabile Blutwerte bei negativen Entzündungsparametern

Therapie des Morbus Crohn: Anti-TNF Therapie mit Infliximab Einsatz von Infliximab: Behandlung eines schwergradigen, aktiven MC bei Patienten, die trotz einer vollständigen und adäquaten Therapie mit einem Kortikosteroid und einem Immunsuppressivum nicht angesprochen haben oder die eine Unverträglichkeit oder medizinische Gegenanzeige für solche Therapien haben.

Proinflammatorische Zytokine bei Morbus Crohn Entzündung und Gewebszerstörung der intestinalen Submucosa IL-6 B-Zelle Plasma-Zelle Akivierung von T-Zellen IL-8 Humorale Immun- antwort Antigen-präsentierende Zelle TNFa IL-1 GM-CSF Antigen Leukotriene, Superoxide, Stickoxide und Prostaglandine 4 Proinflammatorische Zytokine bei Morbus Crohn TNFa wird vorrangig von Monozyten, Makrophagen und aktivierten T-Zellen produziert. TNFa spielt bei Entzündungskrankheiten eine zentrale Rolle in der Zytokin-Kaskade. Adhäsion der Entzündungs- zellen Sands BE. Inflammatory Bowel Diseases. 1997; 3:95-113 Feldman M, et al. Advances in Immunology. 1997; 64:283-350

Chronische Entzündung: Ungleichgewicht zwischen den Mediatoren IL-10 TGFb IL-1Ra IFNg IL-12 IL-4/IL-13 IL-8 IL-1b TNFa entzündungshemmend entzündungsfördernd

Schlüsselfunktionen von TNF Zunahme der dendrit. Z. Monozyten Differenzierung Migration in lymphat. Org. Dendritische Z. Zunahme der Antigen-präsentation Makrophagen Entzündungsfördernde Zytokine, Chemokine Zunahme der Entzündung Zunahme der Zellinfiltration Adhäsionsmoleküle TNFa Endothel Akutphase-Reaktion CRP-Anstieg im Serum Metalloproteinase-Synthese Kollagen-Produktion Fibroblasten Gewebsumbau Ionentransport, Permeabilität Epithel gestörte Schranken-funktion

Aufbau von Infliximab monoklonaler chimärer IgG1-Antikörper Murine variable Regionen (Bindung an TNFa) monoklonaler chimärer IgG1-Antikörper bindet mit hoher Affinität und Spezifität an TNF Humane konstante Regionen Knight JM, et al. Molecular Immunology. 1993; 16:1443-53

Wirkung von TNF TNF Makrophage oder aktivierte T-Zelle Signalinduktion TNF Rezeptor Zielzelle

Neutralisation von membranständigem und löslichem TNF durch Infliximab Makrophage oder aktivierte T-Zelle TNF Infliximab TNF Rezeptor Zielzelle

Therapie des Morbus Crohn: Anti-TNF Therapie mit Infliximab Einmalgabe Infliximab 5 mg/kg KG, Woche 41: 81% Klinisches Ansprechen 48% Remission Infliximab Therapie über 1 Jahr2: 63% Klinisches Ansprechen 41% Remission 1 Targan et al., NEJM 1997, 337:1029-1035 2 Rutgeerts et al, Gastroenterology 2004; 126: 402-13

ACCENT I - Studiendesign Alle Patienten, n = 573 Infusion Remicade® 5mg/kg Woche 0 Responder zu Woche 2 n = 335 (58 %) Non-Responder zu Woche 2 n = 238 (42 %) Einmalgabe Placebo n = 188 3 malige Induktionsdosis 5 mg/kg n = 192 5 mg/kg n = 193 Woche 2 Woche 6 Woche 14* 10 mg/kg Woche 22 Behandlung* bei Bedarf Behandlung* bei Bedarf Behandlung* bei Bedarf Woche 30 Behandlung bei Bedarf = Cross-over Erklärung: ab Woche 14 war eine Behandlung bei Bedarf möglich, wenn die Patienten bis Woche 14 ein klinisches Ansprechen gezeigt haben und es ab Woche 14 lt. Definition verloren haben. Diese Behandlung bei Bedarf wurde dann in einer höheren Dosierung durchgeführt - das heißt: die Einmalgabe/Placebogruppe erhielt dann bei Bedarf 5 mg/kg, die 5 mg/kg Wiederbehandlungsgruppe erhielt 10 mg/kg und die 10 mg/kg Wiederbehandlungsgruppe 15 mg/kg. Woche 38 Woche 46 Woche 54 Evaluation * ab Woche 14 war eine Bedarfsbehandlung in einer höheren Dosierung (plus 5 mg/kg) erlaubt, wenn bis Woche 14 ein klinisches Ansprechen vorlag.

Klinisches Ansprechen zu Woche 54 Einmalgabe vs. Erhaltungstherapie Responder zu Woche 2 50% p < 0.001 Klin. Ansprechen: CDAI Reduktion um min. 70 Punkte und 25% im Vergleich zum Einschlussbefund 38,8% 40% % Patienten mit klinischem Ansprechen 30% 20% 16,4% 10% 0% Einmalgabe/Placebo Infliximab 5mg/kg q 8 wks N = 110 N = 113

Remission zu Woche 54 Einmalgabe vs. Erhaltungstherapie Responder zu Woche 2 50% P = 0.007 40% 28,3% % Patienten in klinischer Remission (CDAI < 150) 30% 20% 13,6% 10% 0% Einmalgabe/Placebo Infliximab 5mg/kg q 8 wks n = 110 n = 113

Reduktion der täglichen Steroiddosis Patienten, die mit Steroiden bei Studieneinschluss behandelt wurden 20 15 Mediane Steroiddosis 10 5 2 4 6 10 14 22 30 38 46 54 Wochen Einmalgabe bzw Behandlung bei Bedarf (n=89) Infliximab 5 mg/kg q 8 Wks bzw. Behandlung bei Bedarf (n=95) Infliximab 10 mg/kg q 8 Wks bzw. Behandlung bei Bedarf (n=95)

Lebensqualität ACCENT I zu Woche 54 Responder zu Woche 2 p < 0,05 25 20 15 Änderung zur Baseline 10 5 8,9 22,1 Einmalgabe/Placebo Infliximab 5 mg/kg n=108 n=111 Feagan B.G. et al. Am J Gastroenterol, 2003; 98: 2232-38

Regelmäßige Infliximab-Infusionen verringern Hospitalisierungen 50 Kohorte: ACCENT I 40 38 30 Hospitalisierungen / 100 Patienten 23 20 10 Episodische Therapie n = 188 Regelmäßige Therapie 5 mg/kg n = 193 Rutgeerts P. et al. Gastroenterology. 2004;126: 402 – 413

Regelmäßige Infliximab-Infusionen verringern MC-bedingte Operationen Kohorte: ACCENT I 8 7,4 % 6 Patienten mit Operationen 4 2,6 % 2 Episodische Therapie 14 / 188 Regelmäßige Therapie 5 mg/kg 5 / 193 Rutgeerts P. et al. Gastroenterology. 2004;126: 402 – 413

ACCENT I Mukosaheilung Endoskopie vor der Therapie 3. Mai 2002 3. Mai 2002

Endoskopie nach 7 Wochen ACCENT I Mukosaheilung Mukosaheilung Endoskopie nach 7 Wochen 21. Juni 2002 21. Juni 2002 Mit freundlicher Genehmigung von P. Rutgeerts

ACCENT I Mukosaheilung nach 1 Jahr Rutgeerts P. et al. Gastroenterology. 2004;126: 402 – 413

Hospitalisierung, Intensivstation und Operationen in Relation zur Mukosaheilung 186 200 Hospitalisierungen/100 Patienten Intensivstat. Tage/ 100 Patienten Operationen / 100 Patienten 150 100 46 50 8 25 31 Keine Mukosaheilung (n=74) bei 1 Visite* an beiden Visiten* (n=16) (n=9) *ACCENT I Woche 10, 54

Anti-TNF Therapie mit Infliximab Mukosaheilung Verhindert bzw. verringert intraluminale Narbenbildung Mindert transmurale Entzündungsreaktion Mindert Rezidivrisiko Mindert Hospitalisierungen und chirurgische Eingriffe

ACCENT I Fazit 30% 1-Jahres Remission unter IFX Erhaltungstherapie 25% in Remission ohne GCS Mukosaheilung in 29% nach 10 Wochen und 44% nach 1 Jahr Erhaltungstherapie effektiver als episodische Behandlung Reduzierung der Hospitalisierungen und OPs Verbesserung der Lebensqualität

Therapie des Morbus Crohn mit Fistelbildung: DGVS – Leitlinie (Dez. 2001; Z Gastroenterol 2003; 41) Interdisziplinäre Betreuung Perianale Fisteln: Metronidazol (20 mg/kg) nur unkontrollierte Studien problematisch bei Dauerbehandlung Ciprofloxacin (1,5 – 2 g / d) Studien mit geringen Patientenzahlen Azathioprin, 6-MP Infliximab

Azathioprin / 6-MP bei Fisteln 100% Meta-Analyse: 5 Studien Complete healing or decreased discharge 80% % Patienten - Ansprechen 60% 54% 40% 21% 20% 6/29 22/41 0% Placebo Aza / 6-MP Sekundärer Endpunkt: Fistel-Ansprechen (Heilung / verminderte Sekretion) Pearson DC et al. Ann Intern Med. 1995;123:132.

Therapie des Morbus Crohn /Kasuistik 2 Patient mit Fisteln Patient, männlich, 19 Jahre, in gutem AZ und schlechtem EZ Vorstellung (5/1998): blutige Durchfälle, Bauchkrämpfe, Fieber und Gewichtsabnahme. Diagnose: erster Schub einer Ileo-Colitis Crohn schnelles Therapieansprechen auf Steroide (50 mg initial) und 5-ASA (Pentasa, 3 g)

Kasuistik 2 Vorstellung (10/1998): erneute Durchfälle, Fieber und Bauchkrämpfe weitere Diagnostik: MDP: langstreckige Stenose des term. Ileums Gastroskopie + Histologie: ohne Befund Erneute Therapie mit systemischen Steroiden + Ciprofloxacin (bei Fieber) Rasches Ansprechen auf die Therapie

Kasuistik 2 Vorstellung (3/1999): 2 perianale Fisteln und Abszesse Therapie: Ciprofloxacin und Metronidazol Nur kurzfrisitge Besserung

Kasuistik 2 Stationäre Einweisung (4/1999): Fisteldrainage erneut hohe Steroid-Dosis insgesamt 6 Wochen stationäre Behandlung Vorstellung (6/1999): 8 Stühle, die Fistel sezerniert stark.

Kasuistik 2 Mit freundlicher Genehmigung von Dr. Hüppe

Kasuistik 2 6/1999: Erste Infliximab-Infusion (5 mg/kg/KG) im Rahmen einer Studie nach 2 Wochen: Fistelverschluss geformter Stuhl gute Lebensqualität 2. und 3. Infliximab-Infusion keine Nebenwirkungen Ausschleichen der Steroide Steroid-Akne, Mondgesicht

Kasuistik 2 Trockene Fistel nach 3 Infliximab-Infusionen Mit freundlicher Genehmigung von Dr. Hüppe

Kasuistik 2 9/1999: Fistel trocken, granuliert, 1 Stuhl, Dauertherapie mit 3 g 5-ASA (Pentasa) und Budesonid 9 mg

Kasuistik 2 11/1999: wieder Durchfälle, Schmerzen im Gesäß, Fisteln sezernieren Therapie: 4. Infliximab-Infusion Einleitung einer Azathioprinbehandlung rasches Therapieansprechen erneuter Fistelverschluss

Kasuistik 2 3/2000 - 11/2003: - rezidivierende Fistel-Aktivitäten - weitere 14 Infliximab-Infusionen, - zeitweilige Antibiotika-Therapie, - 2 kurze stationäre Aufenthalte zur erneuten Fistel-Revision und Drainage, - rez. Erythema nodosum

Kasuistik 2 Bewertung: Hochaktiver Verlauf einer Ileo-Colitis Crohn mit perianalem Fistelleiden und extraintestinalen Manifestationen systemische Steroide und Antibiotika nur kurzfristig wirksam Budesonid, 5-ASA und Azathioprin eingeschränkt wirksam mit Infliximab kann eine Remission erzielt werden (bis max. 10 Wochen pro Infusion)

Anti-TNF Therapie mit Infliximab - Morbus Crohn mit Fistelbildung Induktionsdosis (Woche 0, 2 und 6)1: 68% Ansprechrate 55% Kompletter Fistelverschluss (keine sezernierende Fistel) Erhaltungstherapie alle 8 Wochen über 1 Jahr 2: 46% Ansprechen 36% Kompletter Fistelverschluss 1 Present et al., NEJM 1999, 340:1398-1405 2 Sands et al., NEJM 2004, 350: 876 -85

ACCENT II - Studiendesign Alle Patienten, n = 306 Infusion Woche 0 Infliximab 5 mg/kg Woche 2 Woche 6 24 Patienten; Abbruch Woche 14 Responder n = 195 (69%) Nonresponder n = 87 (31%) Placebo alle 8 Wochen n = 99 Infliximab 5 mg/kg alle 8 Wochen n = 96 Placebo alle 8 Wochen n = 44 Infliximab 5 mg/kg alle 8 Wochen n = 43 Woche 22 Endpunktdefinitionen: Klinisches (Fistel-) Ansprechen Abnahme der Anzahl der sezernierenden Fisteln  50% vom Ausgangswert Komplettes klinisches (Fistel-) Ansprechen Fehlen aller sezernierenden Fisteln 24 Patienten wurden nicht randomisiert zu Woche 14. Gründe: unerwünschte Ereignisse (9), Rücknahme des Einverständnisses (6), keine Wirksamkeit (6), andere (3). Patienten, die zunächst auf die Therapie ansprachen und dann das Ansprechen verloren, konnten zu Wolche 22 auf eine andere Dosierung alle 8 Wochen wechseln – Patienten, die zuvor Placebo erhielten, wurden mit 5 mg/kg Inflximab alle 8 Wochen infundiert. Patienten, die zuvor mit 5 mg/kg erhielten, konnten mit 10 mg/kg Infliximab alle 8 Wochen infundiert werden Definition: Verlust des klinisches (Fistel-) Ansprechen Abnahme der Anzahl der sezernierenden Fisteln < 50% vom Ausgangswert über einen Zeitraum  4 weeks Beginn mit bzw. Dosiserhöhung von Medikamenten zur Behandlung des Morbus Crohn Notwendigkeit chirurgischer Interventionen bei Morbus Crohn Abbruch aufgrund von mangelndem Ansprechen Infliximab 5 mg/kg alle 8 Wochen n = 10 Infliximab 10 mg/kg alle 8 Wochen n = 7 Infliximab 5 mg/kg alle 8 Wochen n = 50 Infliximab 10 mg/kg alle 8 Wochen n = 28 Woche 30 Woche 38 Woche 46 Prim Endpunkt Analyse, n=195 Evaluation in Woche 54 Sicherheitsanalyse, n=282

Fistel - Ansprechen in Woche 54 Responder Infliximab Woche 0, 2, 6 + Placebo q8w Infliximab Woche 0, 2, 6 + Infliximab q8w 80% p = 0,001 p = 0,009 60% 46 % % Patienten 36 % 40% 24 % 19 % 20% 23/98 42/91 19/98 33/91 0% Fistel - Ansprechen Komplettes Fistel-Ansprechen Fistel -Ansprechen: Abnahme der Anzahl der sezernierenden Fisteln  50% vom Ausgangswert Komplettes Ansprechen: Fehlen aller sezernierenden Fisteln

Dauer des Fistel-Anprechens Responder Randomisierung > 40 Wochen p < 0,001 14 Wochen 2 6 14 22 30 38 46 54 Zeit Infliximab Woche 0, 2, 6 + Infliximab q8w Infliximab Woche 0, 2, 6 + Placebo q8w

Erneutes Fistel-Ansprechen unter höherer Dosierung Ab Woche 22 war ein Wechsel auf eine höhere Dosis möglich 0% 20% 40% 60% 80% Placebo – 5 mg/kg q8w 61 % 25/41 57 % 12/21 % Patienten 5 mg/kg – 10 mg/kg q8w

Anti-TNF Therapie mit Infliximab Fallbeispiel einer abdominalen Fistel Vor Behandlung nach 2 Wochen 39 Fallbeispiel einer abdominalen Fistel Diese Bilder zeigen eine enterokutane, sezernierende Fistel im rechten unteren Abdominalbereich eines 61jährigen männlichen Patienten mit einer fast 40jährigen Erkrankungsdauer. Die hier abgebildete Fistel begann drei bis sechs Monate vor Aufnahme in die Studie zu sezernieren. Die vorherige Therapie mit 5-Aminosalizylsäure, Metronidazol, Ciprofloxacin oder 6-Mercaptopurin war erfolglos. Die Fistel schloß sich schon zwei Wochen nach Behandlung mit 5 mg/kg Infliximab. Der Fistelverschluß hielt über die 18wöchige Beobachtungszeit an. Auch nach einem Jahr war der Befund noch unverändert (persönliche Mitteilung von Prof. D. Present, New York). nach 10 Wochen nach 18 Wochen Present D, et al. NEJM. 1999; 340:1398-405

Anti-TNF Therapie mit Infliximab Fallbeispiel einer perianalen Fistel Vor Behandlung nach 2 Wochen 39 Fallbeispiel einer abdominalen Fistel Diese Bilder zeigen eine enterokutane, sezernierende Fistel im rechten unteren Abdominalbereich eines 61jährigen männlichen Patienten mit einer fast 40jährigen Erkrankungsdauer. Die hier abgebildete Fistel begann drei bis sechs Monate vor Aufnahme in die Studie zu sezernieren. Die vorherige Therapie mit 5-Aminosalizylsäure, Metronidazol, Ciprofloxacin oder 6-Mercaptopurin war erfolglos. Die Fistel schloß sich schon zwei Wochen nach Behandlung mit 5 mg/kg Infliximab. Der Fistelverschluß hielt über die 18wöchige Beobachtungszeit an. Auch nach einem Jahr war der Befund noch unverändert (persönliche Mitteilung von Prof. D. Present, New York). nach 10 Wochen nach 18 Wochen Present D, et al. NEJM. 1999; 340:1398-405

Infliximab Therapie verringert Hospitalisierungen bei MC mit Fisteln Kohorte: ACCENT II 20 18,9 % *ab Woche 22 war ein Wechsel auf eine höhere Dosis möglich: Placebo – 5 mg/kg q8w 5 mg/kg q8w – 10 mg/kg q8w 15 Patienten mit Hospitalisierungen 10 8,6 % 5 n = 143 n = 139 Infliximab Woche 0, 2, 6 + Placebo q8w* Infliximab Woche 0, 2, 6 + Infliximab q8w* Van Deventer S.J. et al. UEGW 2003;Wed-G-178

Infliximab Therapie verringert OPs bei MC mit Fisteln Lichtenstein G et al. Gastroenterology 2005;128:862-869

Anti-TNF Therapie mit Infliximab: ACCENT II Studie Regelmäßige Therapie mit Infliximab: Schnelles und anhaltendes klinisches Ansprechen Schneller und anhaltender Fistelverschluss (Fehlen sezernierender Fisteln) Verbesserung der Lebensqualität Vermeidung von Hospitalisierungen und OPs

Neues Konzept: Die Pyramide auf den Kopf stellen

Step-up versus Top-down Therapie Infliximab AZA Steroide 5-ASA

TD versus SU Hommes D et al DDW 2005 (Gastroenterology. 2005 Jul;129(1):371) TD: IFX 5 mg/kg 0-2-6/AZA 2.5 mg/kg SU: Pred 40 mg/8 Wochen Taper (rescue: Steroide gefolgt von AZA und IFX) 6 Monats-Remission 74.5% (TD) versus 48.1% (SU) Mucosal Healing: 15/20 versus 3/14 Fazit der Autoren: GCS therapy is not necessary for induction of remission in moderate to severely active CD.

Konzept des Time-Bound Treatment Ziel: Limitierung des Zeitraumes unkontrollierter Entzündung durch Verzicht auf langsamen Step-Up approach Prämisse: Mukosaheilung als wichtiger Langzeitprognosefaktor (Minimierung von Strikturen, transmuraler Entzündung und OPs) „Time is intestine“

Time-Bound Treatment Limitierte milde Ileitis terminalis: Budesonid Schwere Verlaufsform: IFX Dauertherapie+Immunmodulator Mittelschwere Form: Steroidinduktion und rasche Therapieeskalation zu IFX nach 2-4 Wochen

Entstehendes Behandlungs Paradigma Mittelschwerer Crohn Immunmodulator + Prednison für Flare (4 Wochen) Steroid Refraktär Steroid abhängig Remission IFX Dauertherapie

Sicherheitsprofil von IFX >570.000 IFX Patienten bisher TREAT Registry (>6000 Pat.) SAE sind selten! Infusionsreaktionen 4.6% Schwere Infusionstreaktionen in 0.12% Mortalität und schwere Infektionen sind vergleichbar mit 6-MP/AZA/MTX und niedriger als für Steroide: Mortalität GCS RR 2.1; Infektion GCS RR 2.33, IFX 0.93 Keine erhöhten Krebsinzidenzen (Lymphome 0.062/100 Patientenjahre versus 0.057/100 Patientenjahre) Keine neu zu beobachtenden NW Trends

IFX Safety in Kids Limitierte Daten Lee K et al DDW 2005:W1033 (Childrens Hospital Boston) 115 Kinder mit IFX Therapie mit mean follow-up 2.9 Jahre Nur milde bis moderate Infusionsreaktionen Varizellen n=1 Zoster n=1 Keine Autoimmunerkrankungen, Malignome, schwere Infektionen oder TB

Neue Behandlungsansätze Trichuris suis Natalizumab (PML Toxizität, 3 Todesfälle!) Adalimumab Filgastrim Probiotika Stammzell Tx Leukapharese MAP Kinase Inhibitoren …

Adalimumab 100% humaner AK Strukturell identisch mit humanem IgG1 T1/2: 12-14 d SC Administration In vitro Apoptose-Induktion

Adalimumab bei IFX Versagern Sandborn WJ et al, Gastroenterology. 2004 Abstract 24 Pat. sc Adalimumab 80 mg gefolgt von 40 mg alle 2 Wochen über 10 Wochen Dosiseskalation zur wöchentlichen Injektion bei 19 Pat. Gute Tolerabilität bei allen Pat. einschließlich 14 Pat. mit Hypersensitivität gegen IFX 12 Wochen Endpunkt: Ansprechen 59% Remission 29% Fistelverschluß 33%

Bisheriges Fazit zu Adalimumab: Humaner AK mit guter Verträglichkeit SC versus IV Administration RA Dosis 40 mg alle 2 Wochen Crohn Dosis scheint höher (40 bis 80 wöchentlich) Preisvergleich etwa gleich bei RA, aber signifikant teurer bei Crohn Scheint gute Alternative bei Pat. mit IFX Unverträglichkeit!

Take Home Message Ziel der effektiven Crohn Therapie muß sein: Schnelle Remissionsinduktion und Erhaltung ohne GCS Minimierung von Komplikationen, KH-Einweisungen und OPs Permanenter Fistelverschluß Erhaltung eines guten QOL

Take Home Message Diese Ziele sind derzeit nur durch den früheren Einsatz der anti-TNF Therapie zu realisieren IFX Induktions- und Erhaltungstherapie ermöglicht Langzeit-Remission ohne Steroide bei 30-40% der Patienten Mucosaheilung als erstrebenswertes Ziel Klinische Remission mit Mukosaheilung reduziert Komplikationen, Hospitalisierungen und OPs Die Nutzen-Risikoabwägung zum Einsatz der anti-TNF Therapie ist positiv zu bewerten!

A Randomized Placebo-Controlled Trial of Infliximab Therapy for Active Ulcerative Colitis: ACT I Trial Paul Rutgeerts, MD, PhD; Brian G. Feagan, MD; Allan Olson, MD; Jewel Johanns, PhD; Suzanne Travers, MD; Daniel Present, MD; Bruce E. Sands, MD; William Sandborn, MD The primary findings of the ACT 1 trial were presented at DDW 2005 in Chicago, Illinois. Professor Paul Rutgeerts presented the following data at plenary sessions on Monday, the 16th of May and Tuesday, the 17th of May.

Patient Population Corticosteroids, azathioprine and/or 6-MP 364 patients enrolled at 62 sites Patients with active colitis: Mayo score of 6 to 12 points, inclusive Moderate to severe colitis (endoscopic subscore ≥2) Either Concurrent treatment with ≥ 1 of the following: Corticosteroids, azathioprine and/or 6-MP Failure to tolerate or respond to ≥ 1 of: And 364 patients with active colitis were enrolled at 62 sites. The inclusion criteria included: 1. Evidence of moderate-to-severe disease, indicated by a Mayo score of 6 to 12 points, with an endoscopic subscore of at least 2. The Mayo score is an assessment of ulcerative colitis activity, the total Mayo score ranging from 0 to 12 points, higher scores indicating more severe disease. The Mayo score is a composite of four measurements including stool frequency, rectal bleeding, findings of flexible proctosigmoidoscopy, and physician's global assessment . (Schroeder KW et al. N Engl J Med 1987;317:1625-9) 2. AND either concurrent treatment with corticosteroids, azathioprine and/or 6-MP OR failure to tolerate or respond to at least one of the aforementioned therapies. Or DDW 2005, Oral Presentation

Study Design Randomization of patients • • Infusions Week 0 Week 2 Week 6 Week 8 Week 14 Week 22 Week 30 Visits Week 46 Week 38 Week 54 5 mg/kg Infliximab (n=121) Placebo (n=121) 10 mg/kg Infliximab (n=122) • Primary Endpoint (Clinical Response at Week 8) Major Secondary Endpoints Final Evaluation Randomization of patients All patients were randomized into three treatment arms of placebo, 5 mg/kg infliximab, or 10 mg/kg infliximab in a 1:1:1 ratio. They received infusions at Week 0, 2, and 6, and then every 8 weeks thereafter through Week 46 for a total of eight infusions. The primary endpoint was clinical response measured at Week 8. The major secondary endpoints were measured at Week 30, followed by the Final evaluation at Week 54. • Infusions DDW 2005, Oral Presentation

Study Definitions Clinical response Decrease in the Mayo score by ≥30% & ≥3 points And A decrease in the rectal bleeding subscore of ≥1 or a rectal bleeding subscore of 0 or 1 Clinical remission Mayo score of ≤2 points, with no individual subscore >1 Mucosal healing Endoscopy subscore of 0 or 1 The primary endpoint of clinical response measured at Week 8 was defined as: A decrease in the Mayo score by at least 30% and at least 3 points, and A decrease in the rectal bleeding subscore of at least 1, or a rectal bleeding subscore of 0 or 1. The major secondary endpoints measured at Week 8 were defined as: The achievement of clinical remission denoted by a Mayo score of less than or equal to 2 points with no individual subscore greater than 1 The major secondary endpoints measured at Week 30 were defined as: The achievement of clinical remission denoted by a Mayo score of less than or equal to 2 points with no individual subscore greater than 1. The achievement of mucosal healing defined as an endoscopy subscore of 0 or 1. DDW 2005, Oral Presentation

Clinical Response at Week 8 and Week 30 Proportion of Patients (%) *p≤0.002 * There was a significant difference in clinical response for the infliximab-treated patients compared to the placebo-treated patients at both Week 8 and Week 30. 69% of the patients receiving 5 mg/kg and 62% receiving 10 mg/kg achieved clinical response at Week 8 vs. 37% of the placebo patients. 52% of the patients receiving 5 mg/kg and 51% receiving 10 mg/kg achieved clinical response at Week 30 vs. 30% of the placebo patients. It may be noted that the response rates at Week 30 are slightly lower than those seen at Week 8. Several points must be borne in mind when comparing these results: The infliximab benefit remains strongly statistically significant at Week 30. The Week 8 results reflect a “peak” effect (i.e. two weeks after the last infliximab dose) while the Week 30 results reflect a “trough” effect (i.e. eight weeks after the last infliximab dose). Steroid tapering was not allowed before Week 8. Treatment failure rules required that any patient with a prohibited medication change be deemed a failure even if they still met the criteria for response. There was no further decrement in response rates between Weeks 30 and 54. These points are also true for the Week 8 and Week 30 results for remission and mucosal healing. DDW 2005, Oral Presentation

Clinical Remission at Week 8 and Week 30 Proportion of Patients (%) *p≤0.002 * There was a significant difference in the proportion of patients achieving clinical remission in the infliximab-treated patients compared to the placebo-treated patients at both Week 8 and Week 30. 39% of the patients receiving 5 mg/kg and 32% receiving 10 mg/kg achieved clinical remission at Week 8 vs. 15% of the placebo patients. 34% of the patients receiving 5 mg/kg and 37% receiving 10 mg/kg achieved clinical remission at Week 30 vs. 16% of the placebo patients. DDW 2005, Oral Presentation

Mucosal Healing at Week 8 and Week 30 Proportion of Patients (%) *p<0.001 * There was a significant difference in the proportion of patients who experienced mucosal healing (defined as an endoscopic subscore of 0 or 1) in the infliximab-treated patients compared to the placebo-treated patients at both Week 8 and Week 30. 62% of the patients receiving 5 mg/kg and 59% receiving 10 mg/kg achieved mucosal healing at Week 8 vs. 34% of the placebo patients. 50% of the patients receiving 5 mg/kg and 49% receiving 10 mg/kg achieved mucosal healing at Week 30 vs. 25% of the placebo patients. DDW 2005, Oral Presentation

Clinical Remission Off Corticosteroids at Week 30 Proportion of Patients (%) 8/79 17/70 14/73 * *p=0.030 In patients who were receiving corticosteroids at baseline, there was a significant difference in the proportion of patients who both achieved clinical remission and were off corticosteroids at Week 30 in the patients infused with 5 mg/kg infliximab vs. those receiving placebo. 24% of the patients receiving 5 mg/kg vs. 10% of the placebo patients,a significant difference (p=0.030). There was a trend of a higher percentage of those patients receiving 10 mg/kg of infliximab vs. placebo 19% vs. 10% of the placebo patients. DDW 2005, Oral Presentation

Infliximab Induction and Maintenance Therapy for Ulcerative Colitis: The ACT 2 Trial William J. Sandborn MD, Walter Reinisch MD, Daniel Rachmilewitz MD, Stephen B. Hanauer MD, Gary R. Lichtenstein MD, Willem J. S. de Villiers MD PhD, Allan Olson MD, Jewel Johanns PhD, Suzanne Travers MD, Jean Frédéric Colombel MD The primary findings of the ACT 2 trial were presented at DDW 2005 in Chicago, Illinois. Dr. William Sandborn presented the following data at plenary sessions on Monday, the 16th of May and Tuesday, the 17th of May.

Patient Population 364 patients enrolled at 55 sites Patients with active colitis: Mayo score of 6 to 12 points, inclusive Moderate to severe colitis (endoscopic subscore ≥2) Either Concurrent treatment with ≥ 1 of the following: Corticosteroids, azathioprine, 6-MP, or aminosalicylates (ACT 2 only) Failure to tolerate or respond to ≥ 1 of: And 364 patients with active colitis were enrolled at 55 sites. The inclusion criteria included: 1. Evidence of moderate to severe disease, indicated by a Mayo score of 6 to 12 points, with an endoscopic subscore of at least 2. The Mayo score is an assessment of ulcerative colitis activity, the total Mayo score ranging from 0 to 12 points, higher scores indicating more severe disease. The Mayo score is a composite of four measurements including stool frequency, rectal bleeding, findings of flexible proctosigmoidoscopy, and physician's global assessment . (Schroeder KW et al. N Engl J Med 1987;317:1625-9) 2. AND either concurrent treatment with corticosteroids, azathioprine, 6-MP, or aminosalicylates OR failure to tolerate or respond to at least one of the aforementioned therapies. The difference between the patient population of ACT 1 and ACT 2 lies in the broader patient base in ACT 2, as it allowed for the inclusion of patients who were also being treated with aminosalicylates or had failed to respond or tolerate such treatment. Or DDW 2005, Oral Presentation

Study Design Randomization of Patients • • Infusions Week 0 Week 2 Week 6 Week 8 Week 14 Week 22 Week 30 Visits • Primary Endpoint (Clinical Response at Week 8) Final Evaluation (Major Secondary Endpoints) 5 mg/kg Infliximab (n=121) Placebo (n=123) 10 mg/kg Infliximab (n=120) Randomization of Patients All patients were randomized into three treatment arms of placebo, 5 mg/kg infliximab, or 10 mg/kg infliximab in a 1:1:1 ratio. They received infusions at Week 0, 2, and 6, and then every 8 weeks thereafter through Week 22 for a total of five infusions. The primary endpoint was clinical response measured at Week 8. The major secondary endpoints were measured at Week 30. • Infusions DDW 2005, Oral Presentation

Clinical Response at Week 8 and Week 30 ACT 2 Clinical Response at Week 8 and Week 30 Proportion of Patients (%) *p<0.001 * There was a significant difference in clinical response for the infliximab-treated patients compared to the placebo-treated patients at both Week 8 and Week 30. 65% of the patients receiving 5 mg/kg and 69% receiving 10 mg/kg achieved clinical response at Week 8 vs. 29% of the placebo patients. 47% of the patients receiving 5 mg/kg and 60% receiving 10 mg/kg achieved clinical response at Week 30 vs. 26% of the placebo patients. Data similar to that found in ACT 1. It may be noted that the response rates at Week 30 are slightly lower than those seen at Week 8. Several points must be borne in mind when comparing these results: The infliximab benefit remains strongly statistically significant at Week 30. The Week 8 results reflect a “peak” effect (i.e. two weeks after the last infliximab dose) while the Week 30 results reflect a “trough” effect (i.e. eight weeks after the last infliximab dose). Steroid tapering was not allowed before Week 8. Treatment failure rules required that any patient with a prohibited medication change be deemed a failure even if they still met the criteria for response. These points are also true for the Week 8 and Week 30 results for remission and mucosal healing. DDW 2005, Oral Presentation

Clinical Remission at Week 8 and Week 30 ACT 2 Clinical Remission at Week 8 and Week 30 Proportion of Patients (%) *p≤0.003 * There was a significant difference in the proportion of patients achieving clinical remission in the infliximab-treated patients compared to the placebo-treated patients at both Week 8 and Week 30. 34% of the patients receiving 5 mg/kg and 28% receiving 10 mg/kg achieved clinical remission at Week 8 vs. 6% of the placebo patients. 26% of the patients receiving 5 mg/kg and 36% receiving 10 mg/kg achieved clinical remission at Week 30 vs. 11% of the placebo patients. Data similar to that in ACT 1. DDW 2005, Oral Presentation

Mucosal Healing at Week 8 and Week 30 Proportion of Patients (%) *p≤0.009 * There was a significant difference in the proportion of patients who experienced mucosal healing (defined as an endoscopic subscore of 0 or 1) in the infliximab-treated patients compared to the placebo-treated patients at both Week 8 and Week 30. 60% of the patients receiving 5 mg/kg and 62% receiving 10 mg/kg achieved mucosal healing at Week 8 vs. 31% of the placebo patients. 46% of the patients receiving 5 mg/kg and 57% receiving 10 mg/kg achieved mucosal healing at Week 30 vs. 30% of the placebo patients. Data similar to that found in ACT 1. DDW 2005, Oral Presentation

Clinical Remission Off Corticosteroids at Week 30 Proportion of Patients (%) 2/60 11/60 18/66 * *p≤0.010 In patients who were receiving corticosteroids at baseline, there was a significant difference in the proportion of patients who both achieved clinical remission and were off corticosteroids at Week 30 in the patients treated with infliximab vs. those receiving placebo. 18% of the patients receiving 5 mg/kg and 27% receiving 10 mg/kg vs. 3% of the placebo patients These data are also consistent with the ACT 1 results, with the difference of both infliximab arms showing significance in ACT 2. DDW 2005, Oral Presentation

Summary of Safety Through Week 30 ACT 1 & ACT 2 Summary of Safety Through Week 30 Infliximab Placebo 5 mg/kg 10 mg/kg n=244 n=242 Mean weeks in study 22 27 Patients with one or more AEs 77% 84% Infections 30% 31% Infusion reactions 9% 10% 12% SAEs 20% 14% Discontinued infusions due to AE 4% 6% Patients with antibodies to infliximab N/A 3% Safety outcomes in the ACT 1 and 2 trials were consistent with previous clinical trial and post-marketing experience. The rate of AEs, was similar across all 3 treatment arms and was about 80%. Infections occurred in about 30% of patients for each treatment arm. Infusion reactions occurred in about 10% of patients in each treatment arm. There was a higher rate of SAEs in the placebo arm vs. the two infliximab treatment arms, 20% vs. 12 and 14%, respectively. The percent of patients who discontinued infusions due to AEs was similar across all three arms with a slightly higher percentage in the placebo-treated patients. The proportion of patients developing antibodies to infliximab was low, with 6% in the 3 mg/kg arm and 3% in the 10 mg/kg treatment arm. DDW 2005, Oral Presentation

Notable Adverse Events Through Week 30 ACT 1 & ACT 2 Notable Adverse Events Through Week 30 Infections* TB (1 patient in 10 mg/kg group) Pneumonia (5 patients) 1 in the 5 mg/kg group 4 in the 10 mg/kg group Neurologic events Optic neuritis (1 patient in 5 mg/kg group) Multifocal motor neuropathy (1 patient in 10 mg/kg group) Autoimmune disease Lupus-like syndrome (1 patient in 5 mg/kg group) Safety outcomes in the ACT 1 and 2 trials were consistent with previous clinical trial and post-marketing experience. Notable adverse events occurring through Week 30 include: 1 case of TB in a patient receiving 10 mg/kg of infliximab. 5 patients who contracted pneumonia, 1 in the 5mg/kg infliximab group and 4 in the 10 mg/kg infliximab group. There were no deaths during the trial; however, during the trial extension, there was one infliximab-treated patient who died as a result of histoplasmosis. There was one placebo-treated patient who committed suicide 4 months after their last study infusion. Neurologic events were reported in two patients: 1 with optic neuritis in the 5mg/kg group 1 with multifocal motor neuropathy on the 10 mg/kg group There was one case of lupus-like syndrome reported in the 5 mg/kg treatment arm. DDW 2005, Oral Presentation

Adverse Events Through Week 30 ACT 1 & ACT 2 Adverse Events Through Week 30 Dysplasia and Malignancies 1 patient in the placebo group was diagnosed with a basal cell carcinoma 3 patients in the 5 mg/kg infliximab group Rectal adenocarcinoma Prostatic adenocarcinoma Colonic dysplasia* Safety outcomes in the ACT 1 and 2 trials were consistent with previous clinical trial and post-marketing experience. Adverse events occurring through Week 30 included dysplasias and malignancies in both placebo- and infliximab-treated patients. 1 patient in the placebo group was diagnosed with a basal cell carcinoma In the 5 mg/kg infliximab group, there was a case of rectal adenocarcinoma, a case of prostatic adenocarcinoma, and a case of colonic dysplasia. The patient with prostate cancer had been known to have an elevated PSA for some time and underwent prostate biopsy eight weeks into the ACT trial. The patient with rectal cancer had been noted to have a rectal stricture at baseline, but multiple biopsies at that time did not reveal the presence of tumor or dysplasia. * Diagnosed as low grade dysplasia during the trial – diagnosed as high grade dysplasia during the extension portion of the trial DDW 2005, Oral Presentation

Conclusions Infliximab induces and maintains Clinical response ACT 1 & ACT 2 Conclusions Infliximab induces and maintains Clinical response Clinical remission Mucosal healing Infliximab enables patients with active ulcerative colitis to discontinue corticosteroids and achieve remission Infliximab is generally well tolerated with a safety profile consistent with infliximab prescribing information Infliximab induces and maintains Clinical response Clinical remission Mucosal healing Infliximab enables patients with active ulcerative colitis to discontinue corticosteroids and achieve remission. Infliximab is generally well tolerated with a safety profile consistent with infliximab prescribing information. DDW 2005, Oral Presentation

Algorithmus für die TB-Testung (basierend auf den europäischen Empfehlungen) Möglicher Infliximab-Patient Geeignetes TB-Screening durchführen (PPD-Hauttest + Röntgen-Thorax + Familienanamnese) Untersuchungsbefunde auswerten PPD-Test positiv und Röntgen-Thorax o. B. PPD-Test positiv und aktive TB Test negativ Behandlung der latenten TBC einleiten Aktive TBC bis zur Ausheilung behandeln Infliximab einleiten Infliximab einleiten Infliximab einleiten

Zusammenfassung: Tuberkulose TB Risiko ist mit multiplen Faktoren assoziiert (Alter, Wohnort, Begleittherapie mit Immunsuppresiva und Steroiden, Krankheitsaktivität) TB Melderaten haben sich weltweit stabilisiert (0,31/1000 Patienten) Infliximab assoziierte TB Fälle treten meist nach den ersten Infusionen auf Sicherheits- und Screening-Programme zeigen Erfolg PSUR 7: Seite 60

Antikörperbildung Jedes Protein, das nicht im Bauplan des menschlichen Körper enthalten ist, kann Antikörperbildung verursachen Beispiele von Medikamenten, die Antikörperbildung verursachen können: Infliximab (24%) Faktor VIII (24%) G-CSF (11%)

Antikörperbildung (ATI) unter immunsuppressiver Therapie ohne Immunmodulatoren mit Immunmodulatoren 50 38 40 30 Patienten (%) 20 16 11 7 10 Behandlung bei Bedarf Erhaltungstherapie alle 8 Wochen 5 mg/kg/KG % Patienten mit Antikörperbildung nach 54 Wochen ACCENT I Study Report

Antikörperbildung Antikörperbildung kann reduziert werden durch regelmäßige Wiederbehandlung mit Infliximab (alle 8 Wochen) gleichzeitige immunsuppressive Therapie, z.B. mit Azathioprin Prämedikation mit Steroiden1 1Farrell et al., Gastroenterology 2003, 124: 917-24

Infusionsreaktionen In klinischen Studien wurden bei jeder 20. Infliximab-Anwendung Infusionsreaktionen beobachtet (4,8% vs. 2,% bei Plazebo)1 Zum Vergleich: bei der Gabe von Immunglobulinen kommt es erfahrungsgemäß häufig zu Reaktionen, wie z.B. Schüttelfrost 1 Integrated Safety Summary, Centocor, August 2002

Schwerwiegende Infusionsreaktionen Bei über 11.000 Infusionen, die im Rahmen von klinischen Studien verabreicht wurden, kam es insgesamt bei 13 von 1678 Patienten zu schweren Infusionsreaktionen. Das sind 0.8 %. Integrated Safety Summary, Centocor, August 2002

Infusionsreaktionen Antikörperbildung kann die Wahrscheinlichkeit einer Infusionsreaktion um das 2- bis 3-fache erhöhen Eine Prämedikation mit 50-100 mg Steroiden i.v. kann die Wahrscheinlichkeit reduzieren Infusionsreaktionen sind in den meisten Fällen mild und gut behandelbar

Infliximab Sicherheitsprofil Zusammenfassung Patienten, die für eine Infliximab Therapie geeignet sind, haben eine hohe Krankheitsbelastung Krankheitsspezifische (Dauer/Schweregrad) und patienten-spezifische Kenngrößen (Lebensalter, Begleiterkrankungen) sind mit einem höheren Mortalitätsrisiko assoziiert Ein erhöhtes Infektionsrisiko besteht für alle immunsuppressiven Therapien

Infliximab Sicherheitsprofil Zusammenfassung Der aktuellste Bericht zu den Sicherheitsdaten (PSUR7; Feb 2003) zeigte keine neuen Trends im Hinblick auf unerwünschte Ereignisse bei gestiegenen Patientenzahlen Nutzen-Risiko-Verhältnis von Infliximab bleibt hoch Für den richtigen Patienten, zur richtigen Zeit