Analgetika-Einteilung nach wichtigen Begleitwirkungen narkotisierend wirkend: Opioide  antipyretisch wirkend: sauer, entzündungshemmend andere: Paracetamol, Metamizol  sonstige Analgetika: Flupirtin 

Antiphlogistika - Einteilung Analgetika nach wichtigen Begleitwirkungen narkotisierend wirkend: Opioide  antipyretisch wirkend: sauer, entzündungshemmend andere: Paracetamol, Metamizol  sonstige Analgetika: Flupirtin  Glukokorticoide in überphysiologische Dosierung

Antiphlogistika Gewebshormone Herbert Desel, 13.11.2007

Lerninhalte WS 07/08 Kurstermin Antiphlogistika Lerninhalte WS 07/08 Kurstermin Antiphlogistika. Beeinflussung der Wirkung von Gewebshormonen Medikamentöse Beeinflussung der entzündlichen Reaktion. Nichtsteroidale Antiphlogistika mit Pharmakokinetik. Wirkung auf COX-1 und COX-2. Unerwünschte Wirkungen der COX-Hemmung. Histaminwirkungen. Antihistaminika (H1-Rezeptorantagonisten).

Wirkstoffliste - WS 07/08 Antiphlogistika/Gewebshormone Antiphlogistika Acetylsalicylsäure Ibuprofen, Diclofenac, Indometacin Naproxen, Piroxicam, Phenylbutazon Celecoxib, Glucocorticoide, Sulfasalazin Methotrexat, Chloroquin, Infliximab Etanercept Antihistaminika (H1-Rezeptorantagonisten) Meclozin, Diphenhydramin, Doxylamin, Loratadin, Cetirizin, Fexofenadin Antiallergika Cromoglicinsäure

Entzündung -Mechanismus Eine Vielzahl von Entzündungsreizen phagozytierte Bakterien Lipopolysaccharide Antigen-Antikörper-Komplexe u.v.m. fördert in Leukozyten die Synthese von Eicosanoiden die Synthese und Freisetzung inflammatorischer Cytokine (IL-1, IL-6, IFN- u.a.) u.a. (Kaever & Resch in Aktoris et al. 2004)

Entzündung: 1. Synthese von Eicosanoiden Wichtige Eicosanoide Prostaglandine (PG) Leukotriene (LT) Wichtiger Regulationsvorgang der PG-Synthese Induktion der Cyclooxygenase 2 (COX-2) Wichtige Prostaglandin-Wirkungen Gefäßweitstellung Gefäßpermeabilität  Erhöhung der Empfindlichkeit von Nozizeptoren (Hyperalgesie)

Entzündung: 2. inflammatorische Cytokine bewirken eine Aktivierung Einwanderung von Entzündungszellen

Mechanismen Antiphlogistischer Therapie Effektive entzündungshemmende Wirkung durch Modulation der Prostaglandin-Synthese (Enzym-Hemmung) saure, antipyretische Analgetika Zytokin/Enzym-Biosynthese Glucocorticoide Immunsuppressiva = Nichtsteroidale Antiphlogistatica (NSAR) (Steroidstruktur)

Wichtige Erkrankungen mit Indikation zu antiphlogistischer Therapie chronische Polyarthritis u.a. rheumatische Erkrankungen chronisch-entzündliche Darmerkrankungen entzündliche Hauterkrankungen Asthma u.a. allergische Erkrankung

Nicht-steroidale Antiphlogistica Suche nach Alternativen zu Glukokortikoiden bei der Behandlung rheumatischer Erkrankungen Acetylsalicylsäure, seit 100 Jahren als Schmerzmittel-Wirkstoff bekannt, wird seit ca. 40 Jahren als Antirheumatikum genutzt Ist der Prototyp der nicht-steroidalen Antiphlogistika

Acetylsalicylsäure (ASS)

Acetylsalicylsäure (ASS): Wirkmechanismen 1 ASS acetyliert und hemmt dadurch die Cyclooxygenase (COX) COX ist verantwortlich für die Bildung von Prostaglandinen (z.B. PGH2) aus Arachidonsäure

Cyclooxygenase-Reaktion Arachidonsäure PGG2

Peroxidase-Reaktion

Acetylsalicylsäure (ASS): Wirkmechanismus: PG-Synthesehemmung PGH2 ist wesentlicher Entzündungsmediator PGs fördern die Schleimhautschutzbarriere im Magen PGs fördern die Nierendurchblutung

Acetylsalicylsäure (ASS) Indikationen In niedriger Dosis (60-150 mg/Tag): Thrombozytenaggregationshemmung (nur hier: irreversible Hemmung der thrombozytären COX!) In mittlerer Dosis (500-3000 mg/Tag): Analgesie, Antipyrese (COX-Hemmung, Lymphokin-Modulation) als Säure Anreicherung in saurem Entzündungsgewebe früher in hoher Dosis (4-8-10 g/Tag) Antiphlogistische Wirkung (COX-Hemmung im Entzündungsgebiet, Lymphokin-Modulation)

Therapie rheumatischer Erkran-kungen mit Acetylsalicylsäure notwendig sind hohe Dosen: 6 - 10 g/die bei hoher Dosis Elimination 0. Ordnung: Akkumulationsgefahr! Unerwünschte Wirkungen sind stark dosisabhängig zur Dauerbehandlung ungeeignet - es gibt verträglichere Alternativen ...

Therapie mit Acetylsalicylsäure: unerwünschte Wirkungen 1 Bereits bei geringer Dosis „Aspirin-Asthma“ (Leukotriene ) Hemmung der Blutgerinnung Thrombozytenaggregation, Gerinnungsfaktorbiosynthese bei analgetischer Dosis gastrointestinale Blutungen und Ulcera Reye-Syndrom (toxische Schädigung von Leber und ZNS nach Viruseffekt bei Kindern)

Therapie mit Acetylsalicylsäure: unerwünschte Wirkungen 2 Bei antirheumatischen Dosen: SALICYLISMUS: Schwindel und Ohrgeräusche Nierenfunktionsstörungen Intoxikation: (weitere) ZNS-Symptome (bis Koma) respiratorische Alkalose  metabolische Azidose

Alternativen zu ASS und Glucocorticoiden heute Therapie mit (anderen) nichtsteroidalen Antirheumatica...

Therapie mit (anderen) nichtsteroidalen Antirheumatica (NSAR; NSAID) kompetitive Inhibition der Cyclooxygenasen: Prostaglandin-Synthese verringert (nicht Thr) Wirkung ähnlich ASS: Alles Säuren mit pKA-Werten von 3,5 - 5,5 Entzündungshemmung Gastrointestinale Störungen Verminderung der Nierendurchblutung; Nierentoxizität bei Langzeiteinnahme ?

Klassische NSARs: Substanzauswahl

Klassische NSARs: Diclofenac und Ibuprofen

Klassisches NSAR: Piroxicam

NSARs: COX 2-Spezifität Cyclooxygenase 1 (COX 1): Synthese gastroprotektiver Prostaglandine Cyclooxygenase 2 (COX 2): Synthese entzündungsrelevanter Prostaglandine

Wirkung der Hem-mung der COX-2

Selektivität der Cyclooxygenasehemmung COX-1 COX-2 Indometacin Acetylsalicylsäure Piroxicam Ibuprofen Meloxicam Celecoxib

Rofecoxib und Celecoxib September 2004: Vom Hersteller vom Markt genommen wegen gehäuften Auftretens von Herzinfarkten und Schlaganfällen

COX-2-Hemmer - aktuelle Einschätzung theoretisch sehr sinnvolles Konzept (möglicherweise) bessere Magenverträglichkeit massive Werbungsmaßnahmen der Industrie Heilungsverzögerung beim vorbestehenden Magenulcus (COX-2) erhöhtes Risiko für Thrombosen als Gruppeneigenschaft? fehlende Thrombozytenaggregationshemmung

H1-Antihistaminika H1-Rezeptor-Antagonisten: hemmen Effekte der (pathologischen) Histaminfreisetzung erwünschte Wirkung „gefäßabdichtend“ = schleimhautabschwellend, antipruritisch bei allergischen Erkrankungen (z.B. allergische Rhinitis = Heuschnupfen) sedierend (OTC-Schlafmittel) antiemetisch

H1-Antihistaminika unerwünschte Wirkungen sedierend (bei Beh. allergischer Erkrankungen) anticholinerge Wirkungen (bes. Überdosis) Mundtrockenheit Mydriasis Harnverhalt Tachykardie sehr häufig in suizidaler Absicht überdosiert

H1-Antihistaminika Diphenhydramin (= protoniert als Dimenhydrinat-Kation) Fexofenadin nicht sedierend

H1-Antihistaminika Wirkstoff Sedierung Wirkdauer Diphenhydramin ++ Doxylamin 1 ( -6) h Meclozin + 12 - 24 h Loratadin - > 12 h Cetirizin 7 - 9 h Fexofenadin