Zur Erinnerung….. -Der Aufbau des Glycogenspeichers wird durch die Glycogen- Synthase aus UDP-Glucose-Einheiten katalysiert. -eine Glucoseoligomer am Glycogenin ist Primer für die Glycogensynthese. -Das „branching-enzyme“ (Verzweigungsenzym) fügt in die lineare Glucosekette Verzweigungstellen ein (wichtig für schnellen Auf- und Abbau des Glycogens). -Das Peptidhormon Insulin gibt den Zellen das Signal zum Anlegen des Glycogenpools über eine Rezeptor Tyrosinkinase und über die beschleunigte Aufnahme von Glucose aus dem Blut in die Leber- Zellen -Das Schlüsselregulator für den Glycogenaufbau ist die Proteinphosphatase 1

Der Glycogenstoffwechsel im Überblick Glucose (gilt nur für die Leber-Phosphorylase) Insulin Rezeptor/Tyrosin-Kinase- Kaskade Adrenalin/Glucagon Proteinphosphatase 1 cAMP-Kaskade/PKA P P Synthase b Synthase a Phosphorylase b Phosphorylase a Glucose Glycogen Glucose Aufbau Abbau

Diabetes mellitus ca. 5% der Bevölkerung weltweit haben Diabetis (häufigste Stoff- wechselkrankheit der Welt). Die Krankheit ist gekennzeichnet von Überproduktion von Glucose in der Leber und einer schlechten Verwertung in anderen Organen. Typ I: Insulinabhängiger Diabetes mellitus Autoimmunkrankheit, die die ß-Zellen des Pankreas zerstören. Diese Patienten benötigen Insulin zum überleben, da der Körper das Hormon nicht (oder nicht mehr genügend) herstellt.Glucagon- spiegel ist erhöht. Typ II: Nicht-insulinabhängiger Diabetis mellitus Patienten haben genügend Insulin, sprechen aber nicht auf dieses Hormon an (tritt meist bei älteren Patienten auf).

Die vielfältige Wirkung des Insulins Insulin (signalisiert „Sättigungszustand“) Gluconeogenese Glycogensynthese Glycolyse Fettsäuresynthese Glucoseaufnahme in Muskel und Leberzellen über GLUT2 Proteinsynthese

Diabetes mellitus Die Konsequenz der Diabetes: -Körper ist im „Hungerzustand“ trotz hohem Glucosespiegel -Glucose kann nicht effizient in die Zellen aufgenommen werden. -Leber verharrt im Zustand der Gluconeogenese. -Glycogen wird abgebaut . Die Leber produziert daher unkontrolliert Glucose und gibt diese ins Blut ab. -Glucose wird ausgeschieden, sobald der Blutzucker einen kritischen Level überschreitet (viel Wasserverlust). -Die Nutzung der Kohlenhydrate ist eingeschränkt. Daher wird der Stoffwechsel auf Fettsäureoxidation und Proteinabbau umgestellt. -Die großen Mengen an Ac-CoA können nicht in den Citratzyklus, da aufgrund der geringen Glycolyse nicht genug OAA hergestllt wird. - Durch die einseitige Stoffwechsellage entstehen große Mengen Ketonkörper, die die Niere schädigen und den pH des Bluts erniedrigen.

Der garantiert letzte Stoffwechselweg in dieser Vorlesung: Der Pentosephosphatweg (ein cytosolischer Stoffwechsel- weg zur Umwandlung von Zuckern und Gewinnung von NADPH)

Der Pentosephosphatweg - Der Pentosephosphatweg gewährleistet die Bereitstellung von NADPH und einiger wichtiger Zucker

für reduktive Synthesen dringend notwendig Bestandteil bzw. Vorstufe von DNA, RNA, FAD, NADH, Nucleotiden, Coenzym A……... Umwandlung von Zuckern

Die oxidative Phase des Pentosephosphatwegs -Reaktion ist strikt von NADP abhängig (NAD wird nicht als Cofaktor akzeptiert!) Halbacetal (OH reagiert mit Aldehyd) Lacton (intramolekularer Ester)

Eine Esterhydrolyse generiert 6-Phosphogluconat

Eine oxidative Decarboxylierung über eine ß-Ketocarbonsäure Wiederum wird NADP als Elektronenakzeptor verwendet! hier wird eine Ketogruppe gebildet

Aus Ribulose 5-P wird Ribose 5-P -beide C5-Körper können in der nicht-oxidativen Phase 2 umgewandelt werden. Isomerase Epimerase

Ein Problem: Zelle braucht häufig mehr NADPH als Ribose Die Zelle baut daher überschüssige Ribose in Intermediate der Glycolyse um. Diese Umwandlung wird durch zwei Enzyme katalysiert, die man als Transketolase und Transaldolase bezeichnet. Transketolase C5 + C5 C3 + C7 C3 + C7 C6 + C4 C4 + C5 C6 + C3 3 C5 2 C6 + C3 Transaldolase Transketolase

die erste Transketolase- Reaktion

Der 1.Schritt: 2 C5 Zucker werden durch die Transketolase in ein C3 und ein C7 Zucker umgewandelt Ketogruppe wird übertragen Ribulose 5-Phosphat (Epimer) wird nicht durch die Transketolase erkannt.

Der 1.Schritt: 2 C5 Zucker werden durch die Transketolase in ein C3 und ein C7 Zucker umgewandelt Ketose-Produkt Aldose-Substrat Ketose-Substrat Aldose-Produkt

die Transaldolase- Reaktion

Die Transaldolase-Reaktion Produkt für die Glycolyse

Die Transaldolase-Reaktion: Transfer eines C3-Ketons Ketose-Substrat Aldose-Produkt Aldose-Substrat Ketose-Produkt

die zweite Transketolase- Reaktion

Der dritte Schritt: Die Bildung von zwei Glycolyse-Intermediaten aus zwei C4-Zuckern Können beide reversibel in der Glycolyse verwertet werden

Die Nettogleichung des Pentosephosphatwegs 3 Ribose 5-P 2 Fructose 6-P + GA 3-P Überschüssige Ribose kann daher vollständig in Zwischenstufen der Glykolyse umgewandelt werden (alles reversibel)

Der Transketolasemechanismus Teil 1 -Reaktion ist der des E1 vom Pyruvat-Dehydrogenasekomplex sehr ähnlich (Oxidation von Pyruvat zum Acetat, vgl. Vorlesung 12) nucleophiler Angriff des Carbanions am Ketosubstrat Elektronenfalle Cofactor, von Vitamin B1 abgeleitet

Transketolasemechanismus Teil II jetzt wird dieses C zum Nucleophil Aktivierter Glycolaldehyd (C2-Einheit)

Transketolasemechanismus Teil III um C2-Einheit verlängerter Zucker

Der Transaldolasemechanismus Teil I TPP ist hier nicht Cofaktor! Das Carbanion wird durch eine Schiff‘sche Base generiert. ist bei diesem Mechanismus die „Elektronenfalle“

Transaldolase Teil II eine C-3 Einheit (instabil, reagiert sofort mit Aldose-Substrat)

Deprotonierung der Schiff‘schen Transaldolase Teil III Hydrolyse der Schiff‘schen Base Deprotonierung der Schiff‘schen Base

Carbanione sind bei der Transketolase und Transaldolase wichtige Zwischenprodukte

In Geweben mit viel reduktiven Biosynthesen ist der Penosephosphatweg sehr aktiv

Glutathion schützt vor oxidativem Stress (speziell in Erythrocyten) NADPH ist für die Reduzierung notwendig GSH Ox GSSG Red NADP + NADPH diese Cystein kann zum Cystin oxidiert werden und so Schutz vor Oxidantien bieten