Tumor, Stem cells and Tumor Stem Cells Barbara Wollenberg Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Lübeck Germany

Theories of Tumor Development Stochastic Model Hierarchic Model (Tumor stem cell-Hypothesis) Stochastic ModelHierarchic Model Tumor-initiating cell Differentiated Tumor cell Tumor Precursor cell UK-SH - ENT Lübeck

… but how to identify tumor stem cells ? The key to chemo-radioresistence and recurrence ?! Chemo- radio- therapy Cancer cells die Cancer stem cells survive New Cancer arises from cancer stem cells

Prince et.al 2007 CD44+Lin- Tumor stem cell Diffentiation Self-Renewal Young et al.2007 Wollenberg et al Vascular endothelium Immuno-Suppression Inflammation CD34+ Progenitor Fusion Stem cell Tumor cell ??? Stem cells and Tumor: Tumorprogression and Metastases

UK-SH - ENT Lübeck Many open questions concerning stem cell functions...… ? ? ? ? Attraction/homing Influence on the immune system Formation of new vessels Formation of metastases Characterisation of the niche milieu ?

ProteinVorkommenFunktionIsoformen CD31 Auf vielen Geweben, Blutzellen, Endothelzellen Wundheilung, Angiogenese, transendotheliale Leukozyten-Migration 1 Isoformen CD34 Haematopoetische Stammzellen und Vorläuferzellen, Endothelzellen Zell-Zell-Adhäsion und Leukozyten-Migration 2 Isoformen CD38 Haematopoetische Zellen (frühe Differenzierung und Aktivierung), Gehirn, Muskel, Niere und andere Gewebe Zell-Adhäsion, Signaltransduktion (ADPR-transfer enzym), Kalzium-Signalling, Apoptose-Induktion, Aktivierung, Proliferation 1 Isoform Potential Markers for Tumor-Stem cells UK-SH - ENT Lübeck

ProteinVorkommenFunktionIsoformen CD44 Haematopoetische und Nicht- Haematopoetische Zellen Hyaluronsäure-Bindung, Lymphozyten-Homing und -Aktivierung, Mindestens 20 Isoformen CD59 Weite Verbreitung auf Zellen aller Gewebe Inhibition der Zelllyse durch Membranangriffs- Komplex, T-Zell- Aktivierung Mindestens 4 Isoformen CD117 Haematopoetische Stammzellen und Vorläuferzellen Wachstumsfaktor- Rezeptor; Zellerhalt, Proliferation, Differenzierung, Mobilisation 4 Isoformen CD133 Haematopoetische Stammzellen und Vorläuferzellen, entwickelndes Epithel, neurale und endotheliale Stammzellen Unbekannt1 Isoform UK-SH - ENT Lübeck Potential Markers for Tumor-Stem cells

Identification of potential tumor stem cells in HNSCC UK-SH - ENT Lübeck Great individual Heterogeneity !

Expressions-Profiling HNSCC Metastases and Recurrences UK-SH - ENT Lübeck

Chemo- and radioresistence of CD44+lin- cells increased chemoresistence and radioresistance (not shown) of permanent cell lines derived from metastases versus primary tumor UK-SH - ENT Lübeck

Reconsideration of tumor therapeutics ?! Individual tumor profiling Individualized tumor stem cell therapeutics Targeting der multidrug resistance Mechanisms Targeting der DNA-Repair-Mechanisms Blocking of self renewal cascades (WNT,BMP Signaling) Acceleration of differentiation Blocking of homing (e.g.CXCR4) characterisation of the stem cell niche Tumor-Stem cells as target for innovative Vaccine strategies UK-SH - ENT Lübeck

Faces behind the projects

Migration und Homing von Stammzellen Ausbildung der Stammzellnische Qualität der Stammzelle : Chemoresistenz erhöht Strahlensensitivität erniedrigt Stammzellen und Tumor: Tumorprogression und Metastasierung Innovationsfond Schleswig Holstein In Vivo Imaging

Rades radio und chemo resitance sens der CD44 vs dem Rest ????

HNSCC B NK T DC CD34 IL-1 GM-CSF VEGF MP IL-10 IL-4 PGE 2 TGF-β IL-10 TGF-β IL- 8 Growth factors IFNγ IL-12 Mobilization and Attraction of CD34+ Progenitor Cells Stimulation of Angiogenesis and Metastasis Formation Immune Cell Alteration and Induction of Cytokine Secretion Immune Cell Suppression IL- 8 IL- 6 Immunsuppression durch CD34+ Progenitorzellen Treg UK-SH - ENT Lübeck

CD34+ Zellen infiltrieren solide HNSCC … … und sind an der Biosynthese des HNSCC Mikroenvironments beteiligt!