T-Lymphozyten-Entwicklung, positive und negative Selektion im Thymus Martina Mathews Master-Modul Immunologie Nikolaus-Fiebiger-Zentrum 03.11.2009

Übersicht allgemeine Information zur T-Lymphozyten-Entwicklung zellulärer Aufbau des menschlichen Thymus Entwicklung menschlicher α:β-T-Lymphozyten Vergleich α:β- und γ:δ-T-Lymphozyten positive und negative Selektion

allgemeine Informationen Entwicklung im Thymus im Fötus und bei Heranwachsenden entstehen rießige Mengen neuer T-Lymphozyten bei Erwachsenen geht Entwicklung neuer T-Lymphozyten im Thymus zurück

allgemeine Informationen zwei verschiedene Zelllinien mit unterschiedlichen Rezeptortypen (α:β- und γ:δ-T-Lymphozyten) α:β-T-Lymphozyten entwickeln sich zu CD4- oder CD8-T-Lymphozyten 98% der sich entwickelnden T-Lymphozyten sterben in Thymus

Thymus – zellulärer Aufbau oberhalb des Herzens Cortex, äußerer Bereich, enthält verzweigte corticale Epithelzellen, unreife Thymocyten und Makrophagen Medulla, zentraler Bereich, enthält medulläre Epithelzellen, reife Thymocyten, Makrophagen und dendritische Zellen

Schematische Darstellung Quelle: Janeway, Charles A. et.al.; Immunologie; 5. Auflage (2002)

Entwicklung T-Lymphozyten Quelle: Janeway, Charles A. et.al.; Immunologie; 5. Auflage (2002) Stammzelle keine Genumordung keine charakteristischen Oberflächenmarker

Entwicklung T-Lymphozyten Quelle: Janeway, Charles A. et.al.; Immunologie; 5. Auflage (2002) früher doppelt negativer Thymozyt β-Kettengen: D-J umgeordnet Oberflächenmarker: CD2, c-Kit, CD44hi, (CD25)

Entwicklung T-Lymphozyten Quelle: Janeway, Charles A. et.al.; Immunologie; 5. Auflage (2002) später doppelt negativer Thymozyt β-Kettengen: V-DJ umgeordnet Oberflächenmarker: CD44lo, CD25

Entwicklung T-Lymphozyten Quelle: Janeway, Charles A. et.al.; Immunologie; 5. Auflage (2002) großer aktiver doppelt positiver Thymozyt α-Kettengen: V-J umgeordnet Oberflächenmarker: Prä-Tα, CD3, CD4, CD8

Entwicklung T-Lymphozyten Quelle: Janeway, Charles A. et.al.; Immunologie; 5. Auflage (2002) kleiner ruhender doppelt positiver Thymozyt Genumordnung abgeschlossen Oberflächenmarker: TCR, CD3, CD4, CD8

Entwicklung T-Lymphozyten Quelle: Janeway, Charles A. et.al.; Immunologie; 5. Auflage (2002) einfach positiver T-Lymphozyt Oberflächenmarker CD4 Oberflächenmarker CD8

α:β- und γ:δ-T-Lymphozyten gehen aus einem Vorläufer hervor unterschiedliche genetische Loci für Zusammenstellung der T-Zell-Rezeptor-Gene β-, γ- und δ-Gene nahezu gleichzeitig umgeordnet Regulationsmechanismen, die eine Zelle auf bestimmte Zelllinie festlegen, nicht bekannt α:β-Lymphozyten ca. 95%, γ:δ-T-Lymphozyten ca. 5% γ:δ-T-Lymphozyten besitzen keine CD4- und CD8-Corezeptoren

Positive Selektion im Stadium der kleinen doppelt positiven Thymozyten positiv selektiert werden Zellen, die Selbst-MHC-Moleküle erkennen findet im Thymuscortex statt entscheidend ist Stromazelltyp (corticalen Epithelzellen des Thymus) bestimmt Expression von CD4 bzw. CD8

Negative Selektion im Stadium der kleinen doppelt positiven Thymozyten negativ selektiert werden Thymozyten, deren Rezeptor körpereigene Antigene erkennt körpereigene Antigene von Makrophagen und dendritische Zellen präsentiert (teilweise auch von Zellen des Thymusepithels) findet in Thymusmark statt verhindert, dass autoreaktive reife T-Lymphozyten entstehen

Ergebnis es entwickeln sich Thymozyten zu reifen T-Lymphozyten, die Komplexe aus Selbst-MHC-Molekülen und Peptiden erkennen keine autoreaktiven Rezeptoren besitzen ca. 2% der doppelt positiven Thymozyten überleben diese Selektion

Problematik Wechselwirkungen des T-Zell-Rezeptors, die zur positiven Selektion führen, müssen ein breiteres Spektrum von Rezeptorspezifitäten umfassen, als die Wechselwirkungen, die zur negativen Selektion führen Interaktionen, die positive oder negative Selektion nach sich ziehen, müssen sich unterschiedlich auswirken: Zellen, die Selbst-MHC:Selbst-Peptid-Komplexe auf den corticalen Epithelzellen erkennen, müssen heranreifen, während Zellen, deren Rezeptor eine Autoreaktivität vermitteln könnten, sterben

Hypothesen Aviditätshypothese Wirkung der Bindung des MHC:Peptid-Komplexes an die T-Zell-Rezeptoren der Thymozyten von der Stärke des Signals, das der Rezeptor nach der Bindung aussendet, abhängig Signalstärke hängt von Affinität des T-Zell-Rezeptors für MHC:Peptid-Komplexe ab und davon, wie dicht die Komplexe auf der corticalen Thymusephitelzelle gedrängt sind schwaches Signal führt zur positiven Selektion starkes Signal führt zur Apoptose

Hypothesen Differenzielle Signalhypothese Art/Qualität des Signals, das der Rezeptor aussendet, entscheidet darüber, ob es zu einer positiven oder negativen Selektion kommt die Anzahl der beteiligten Rezeptoren ist nicht entscheidend

Zusammenfassung T-Lymphozyten-Entwicklung findet im Thymus statt man unterscheidet zwischen α:β- und γ:δ-T-Lymphozyten ca. 2% der T-Lymphozyten überleben Selektion durch Selektion wird Selbst-Toleranz erzeugt

Vielen Dank für die Aufmerksamkeit