Salmonella Typhimurium unterdrückt konkurrierende Kommensale

Präsentation zum Thema: "Salmonella Typhimurium unterdrückt konkurrierende Kommensale"—  Präsentation transkript:

1 Salmonella Typhimurium unterdrückt konkurrierende Kommensale
durch Induktion des antimikrobiellen Wirtslektins Reg3β Christian Stelter

2 Infektiöser Durchfall
● 1,9 Millionen Todesfälle = 3,3% aller Todesfälle (2002) ● Behandlung: orale Rehydrierung, Antibiotika

3 Kolonisierungsresistenz
● Flora ↔ Wirt: Mutualismus ● Kolonisierungsresistenz: Unvermögen eines Pathogen, sich in Gegenwart der kommensalen Flora anzusiedeln.

4 Modulation der Darmflora
Salmonella Typhimurium und Citrobacter rodentium ● Entzündung  Veränderung der Darmflora  Besiedlung durch Pathogen

5 Hypothetische Mechanismen
● Pathogenförderung ● Nährstoff-Hypothese ● Kommensalenunterdrückung ● unterschiedliche Abtötung

6 Zielsetzung der Kommensalen-Unterdrückung
Aufklärung einer der molekularen Mechanismen der Kommensalen-Unterdrückung durch Salmonella Typhimurium.

7 Experimenteller Ansatz: murines Enteritis Modell
Co-Infektion mit dem Modellkommensalen E. coli

8 Verdrängung von E. coli

9 Einfluss der Virulenzfaktoren
Co-Kolonisierung: ● E. coli + avirulente S. Tm ● Defekt in TTSS-1 und TTSS-2 ● Reproduktion wichtiger Aspekte der Kommensalen-Unterdrückung

10 ● Vermutung: Beteiligung von Wirtsfaktoren
Direkte Interaktion: S. Tm vs. E. coli in vitro Co-Kultur:  Keine direkte Unterdrückung ● Vermutung: Beteiligung von Wirtsfaktoren

11 Ist Reg3β an der Kommensalen- Unterdrückung beteiligt?
ex vivo Proteomanalyse ● Reg3γ: selektiv bakterizid (gram positiv) ● ~ Reg3β Moleküle / STm ● >70% STm lebensfähig Ist Reg3β an der Kommensalen- Unterdrückung beteiligt?

12 Substitution der Reg3β-Expression
● Reg3β ersetzt die für die Unterdrückung notwendigen Virulenzfaktoren

13 Bindung und bakterizide Wirkung
● Reg3β und Reg3γ: komplementäres, antimikrobielles Spektrum

14 Peptidoglykan als Zielmolekül
● Reg3β und Reg3γ: Peptidoglykan als relevantes Zielmolekül

15 Peptidoglykan-Varianten
● L-Lysin: Lactobacillus ● m-DAP: E. coli – Carboxylgruppe Bacillus – amidiert Wesentlicher Unterschied: Eine einzelne, negativ geladene Carboxylgruppe in E. coli

16 Vergleich: Reg3β und Reg3γ
● R135 ist mit an der selektiven PGN-Interaktion beteiligt

17 LPS vermittelter Schutz

18 Lipid A - Modifikationen
● eine rigide LPS-Schicht verhindert den Zugang zum PGN ● Modifikationen von E. coli unzureichend

19 Limitierte Proteolyse
● Trypsinverdau: Größenreduzierung

20 Bakterielle Aggregation
● Präzipitation ● Verlust: bakterizide Wirkung ● bakterielle Aggregation ● selektives Einfangen von E. coli

21 Einfluss der Aggregation in vivo
Trypsin-resistentes Reg3β: Präzipitation bakterielle Aggregation bakterizide Wirkung ● Bakterielle Aggregation in vivo vernachlässigbar

22 ● Reg3β erhöht die STm Besiedlung in einer komplexen Darmflora
Stringentere ökologische Bedingungen Intakte Darmflora: ● kein Streptomycin ● Reg3β – Vorbehandlung ● Reg3β erhöht die STm Besiedlung in einer komplexen Darmflora

23 Zusammenfassung Interaktion zwischen: ● Pathogen, ● Wirt
● und Darmflora

24 Ausblick ● Aufklärung weiterer Faktoren: neben Reg3β z. B. Reg3α,γ,δ
● Therapiemöglichkeit: Interferenz mit Reg3-Lektinen durch isPGN

25 Danksagung Prof. Dr. D. Bumann Prof. Dr. T. F. Meyer
Prof. Dr. W. D. Hardt