Komplementsystem, Toll-like – Rezeptoren und Defensine Mastermodul Immunologie Grundlagen der Immunologie Nicole Bezold 02.11.2009

Komplementsystem © Abbas/Lichtman/Pober: Cellular and Molecular Immunology

Das Komplementsystem- Teil der angeborenen Immunantwort mehr als 20 im Blutplasma gelöste oder zellgebundene Proteine durch proteolytische Spaltung aktiviert (Proteasen) komplementieren (ergänzen/ verstärken) Wirkung von Antikörpern unterliegen strikter Regulation (zellzerstörende Eigenschaften) Abwehr von Mikroorganismen (Opsonierung)

Das Komplementsystem- 3 wichtige Faktoren Erzeugung aktivierter Komplementproteine kovalente Bindung an Pathogenoberflächen Opsonierung Aufnahme durch Phagozyten (tragen Komplementrezeptoren) Kleinere C-Fragmente wirken als Chemoattracktoren (Anlocken/ Aktivieren von Phagozyten) Zerstörung von Pathogenen durch Porenbildung http://de.wikipedia.org/wiki/Komplementsystem

Komplementsystem- Drei Wege zur Aktivierung Klassischer Weg MB-Lektin Weg Alternativer Weg Erzeugen den selben Satz von Effektormolekülen Produkt aller 3 Wege ist eine C3-Konvertase!

Komplementsystem- Überblick über Komplementkaskade http://expneu.softimpulse.de/lehre/biochemie/vorlesungen/immun/ss2009-06-komplementsystem.pdf

Komplementsystem- Überblick über Komplementkaskade http://expneu.softimpulse.de/lehre/biochemie/vorlesungen/immun/ss2009-06-komplementsystem.pdf

Komplementsystem- C3-Konvertase Spaltung von C3 in C3b und C3a b = größeres Fragment (aktive Serinprotease) a = kleineres Fragment (löslicher Mediator) C3a, C4a, C5a: lokale Entzündungsreaktionen Wirken auf Blutgefäße: Erhöhen Gefäßpermeabilität und Zahl der Adhäsionsmoleküle. Freisetzung großer Mengen anaphylaktischer Schock Anaphylatoxine wichtiges Bindeglied zwischen angeborener und adaptiver Immunabwehr

Komplementsystem- C5-Konvertase und MAC C3b: finden keine geeignete Oberfläche: Inaktivierung Anlagerung an Zielzelle: positive Rückkopplung, Opsonine Bindung an C3-Konvertase: Spaltung von C5 C5-Konvertase C5b: Bildung eines Membranangriffskomplex (MAC) Porenbildung Zelllyse © Abbas/Lichtman/Pober: Cellular and Molecular Immunology

Komplementsystem- eine triggered-enzyme Kaskade Körper: inaktive Vorstufenzymogene (keine schädliche Wirkung) Infektionsherd: lokale Aktivierung (Entzündungsreaktion ausgelöst) Vorstufe aktives Komplementenzym A Komplementzymogen B aktives Komplementenzym B usw.

Komplementsystem- Kontrolle Zerstörung von Mikroorganismen aber Schutz körpereigenen Gewebes lösliche und zellgebundene Regulatoren z.B.: Komplementrezeptor 1 (CR 1) konkurrieren mit aktivierenden Komponenten an C3b spalten C3b zum inaktiven C3bi Bildung der Konvertase verhindert

Toll Like Rezeptoren figure from Akira,Takeda & Kaisho: Nature Immunol. 2:675 (2001)

Toll-like Rezeptoren (TLR)- Teil des angeborenen Immunsystems Homologe zum Drosophila-Rezeptorprotein toll Gruppe der PRRs (pattern recognition receptors) Erkennung von PAMPs (pathogen associated molecular patterns): Strukturen auf oder in Krankheitserregern Aktivierung des erworbenen Immunsystems Unterscheidung zwischen „selbst“ und „nicht selbst“

Toll-like Rezeptoren- Tabelle: TLRs und PAMPs bestimmte Lipoproteine, Glykolipide, Hefepilze, Protozoen TLR 2 Lipoproteine, Lipopeptide TLR 3 lange doppelsträngige RNA (Viren) TLR 4 Lipopolysaccharid (gram negative Bakterien) TLR 5 Flagellin TLR 6 bakterielle Peptioglykane (Corezeptor für TLR 2) TLR 7 kurze einzel- und doppelsträngige RNA TLR 8 TLR 9 Unmethylierte CpG-DNA TLR 10 noch nicht bekannt TLR 11 E. coli , profilin-ähnliches Protein TLR 12 Funktion und Ligand noch nicht bekannt

Toll-like Rezeptoren- extrazelluläre Erkennung von PAMPs Chemoattracktorproteine ( C3a, C5a) Anlocken von Marophagen und neutrophilen Granulozyten Phogozyten tragen Rezeptoren vom TLR-Typ reagieren auf bakterielle Proteoglykane bzw. Lipopolysaccharide ( LPS), DNA und RNA Signalkaskade in Trägerzelle Stimulation der Infektionsabwehr

Toll-like Rezeptoren- Intrazelluläre Signalkaskade Phosphorylierung intrazellulärer Kinasen Phosphorylierung intrazellulärer Inhibitoren von Transkriptionsfaktoren MyD88 bindet CM-Abschnitt des TLR IL-1-Rezeptor-assoziierte Kinase (IRAK) bindet MyD88 Aktivierung durch Autophosphorylation weitere Einzelschritte Aktivierung von NF-kB transloziert in Zellkern Expression von Genen für TNFα, IL-1, IL-12 und E-Selektin (Entzündung, Immunantwort, Zellproliferation, Zelltod) http://www.icampus.ucl.ac.be/courses/SBIM2520/document/genemol/pictures/toll-like-03.jpg

Toll-like Rezeptoren- Interaktionen gemeinsame Signalmoleküle wie MyD88 Koordination von Aktionen verschiedener TLRs Corezeptoren verändern Erkennungsfähigkeit von TLRs Einige TLRs können „selbst“ erkennen, z.B. TLR 2 und TLR 4 Beitrag zur Autoimmunität

defensine

Defensine- Vorkommen der Defensine im Körper www.medmedia.at/.../01/6344_07-08_Defensine.php

Defensine- Definition 33-47 AS lange Peptide besitzen 3 intramolekulare Disulfidbrücken Abwehr mikrobieller Erreger, v.a. Bakterien, aber auch Pilze und Toxine zahlreich auf Haut- und Schleimhautoberflächen etwa 30% der Peptide in Granula neutrophiler Granulozyten Entzündung: körpereigene Produktion steigt Monomer und Dimer des HBD-2 http://de.wikipedia.org/wiki/Defensin

Defensine- Wirkungsmechanismus Expression: proinflammatorische Zytokine, Mikroorganismen viele kationische und hydrophobe AS-Reste amphipatische Peptide positive Ladungen interagieren mit negativen Ladungen der Erregermembran Vorliebe für Membranen mit geringem Cholesterolanteil eukaryontische Membran durchdringen Membran- interagieren mit DNA/ RNA breites Wirkungsspektrum

Danke für die aufmerksamkeit!!! Noch Fragen??? Danke für die aufmerksamkeit!!!