Michael Faust Klinik II und Poliklinik für Innere Medizin Kompetenzfeld Diabetes Teil III Insulintherapie Michael Faust Klinik II und Poliklinik für Innere Medizin

Kompetenzfeld Diabetes mellitus Teil III Dr. Michael Faust1, Dr Kompetenzfeld Diabetes mellitus Teil III Dr. Michael Faust1, Dr. Jan Matthes2 Lernziele: Die Studierenden des 6. klinischen Semesters sollen am Ende des Kompetenzfeldes in der Lage sein: die Wirkprofile der wichtigsten Insulinarten zu benennen eine Insulintherapie zu initiieren und zu modizifzieren die Grundzüge der intensivierten Insulintherapie zu verstehen Wirkweisen neuer Therapieprinzipien beim Typ 2 Diabetes (GLP1-System) zu benennen 1: Klinik II und Poliklinik für Innere Medizin 2: Institut für Pharmakologie

Kompetenzfeld Diabetes mellitus III Ablauf: Dienstag 29.04.2008 LFI HS 3 09.15 – 10.45 Uhr Insulintherapie M. Faust Mittwoch 30.04.2008 LFI HS 3 09.15 – 10.00 Uhr Insulintherapie M. Faust LFI HS 3 10.00 – 10.45 Uhr GLP-1 System J. Matthes Montag 05.05.2008 LFI HS 1 16.15.-17.00 Uhr Klausur

F.B. männlich, 27 Jahre kommt wegen zunehmender Schwäche in die Notaufnahme Grösse 181cm , Gewicht 62 kg seit Wochen Gewichtsabnahme von ca. 12 kg Polydipsie und Polyurie mukokutane Kandidose Blutzucker 632 mg/dl, BGA: leichtgradige metabolische Azidose C-Peptid vermindert, GAD-AK: positiv Diagnose: Erstmanifestation eins Diabetes mellitus Typ 1

(* 80 oder 81 in Kappadokien in Kleinasien) Aretaios (Aretäus) (* 80 oder 81 in Kappadokien in Kleinasien) „Der Diabetes ist eine rätselhafte Erkrankung.“ „Diabetes ist ein furchtbares Leiden, nicht sehr häufig beim Menschen, ein Schmelzen des Fleisches und der Glieder zu Harn... Das Leben ist kurz, unangenehm und schmerzvoll, der Durst unstillbar, ... und der Tod unausweichlich.“

1869 beschreibt Paul Langerhans in seiner Dissertation die Inselzellen im Gewebe des Pankreas Paul Langerhans beschrieb in seiner Doktorarbeit als erster die Inseln im Pankreas, die später nach ihm benannt wurden. Allerdings konnte er nichts über deren Funktion aussagen.

1889 Oskar Minkowski 1889 entfernt Oskar Minkowski Hunden das Pankreas um die Prinzipien des Fettsäurestoffwechsels zu erforschen. Er entdeckt dabei, dass die Hunde einen Diabetes mellitus entwickeln.

Banting, Collip, Best, Mcleod Banting war zunächst kein Forscher, sondern ein überwiegend chirurgisch tätiger Arzt, der seine ersten Jahre überwiegend im Militärdienst zubrachte. Als er sich später eine Praxis für Orthopädie gründete, verdiente er so wenig, dass er sein Gehalt durch Vorlesungen an der Universität in Toronto aufbessern musste. Durch den Diabetes bedingten Tod eines Freundes, begann er sich zunehmend für diese Erkrankung zu interessieren und bat den damals berühmten Physiologen McLeod hierüber forschen zu dürfen. Dieser war zunächst überhaupt nicht von Bantings Ideen begeistert, stellte ihm aber schliesslich einen Laborraum sowie den Studenten Best zur Verfügung. Erst als erste Erfolge der beiden Forscher sichtbar wurden, begann McLeod die Forschung stärker zu unterstützen und sorgte dafür, dass der Chemiker Collip in das Team mit aufgenommen wurde.

1922 Banting und Best Dieses Foto zeigt Banting und Best mit einem ihrer Versuchstiere. Durch Ligatur des Pankreasganges führten sie eine Selbstverdauung des Pankreas herbei. Die dadurch frei werdenden Inseln reinigten sie auf und gewannen so Insulin, welches sie pankreatetomierten Tieren zuführten. Der Name Insulin war zu diesem Zeitpunkt allerdings noch nicht gebildet worden. Banting nannte die vermutete Substanz Isletin.

1922 stellt die Fa. Lilly das erste Insulin her und der erste Patient wird behandelt Noch einmal ein halbes Jahr dauerte es, bis das neue Wunderhormon "Isletin" (wie Banting es anfangs getauft hatte) dem kleinen Leonhard Thomson das Leben rettete. Der 13-jährige war nach der damals üblichen Hungerkur für Diabetiker bis auf die Knochen abgemagert. Schon einen Monat nach der ersten Insulin-Behandlung hatte sich sein Zustand dramatisch verbessert Das kanadische Pharmaunternehmen Lilly (heute EliLilly) begann als erstes mit der Massenproduktion von Rinder- und Kälberinsulin. Die internationale Forscherwelt reagierte begeistert. Ungewöhnlich schnell, schon 1923, erhielten Banting und sein Förderer MacLeod den Nobelpreis für Medizin. Eine umstrittene Entscheidung, denn Frederick Banting kritisierte, dass sein Mitstreiter Charles Best vom Nobel-Komitee übergangen worden war. Deshalb teilte er seinen Preis mit dem jungen Studenten. Anerkennung brachte den beiden auch ein, dass sie keinerlei Patentrechte für ihre Entdeckung beanspruchten. So konnte das Insulin seinen weltweiten Siegeszug antreten. In Deutschland waren die Firmen Bayer und Hoechst (heute Aventis Pharma) federführend.

Die ersten Insuline sind Rinder- bzw Die ersten Insuline sind Rinder- bzw. Kälberinsuline, die intramuskulär verabreicht werden Zunächst wurde Insulin intramuskulär verabreicht. Hierzu wurden Spritzen und Kanülen verwendet, die mehrmals gebraucht wurden und zwichen den Anwendungen aufwendig sterilisiert werden mussten. Später wurde dann die subkutane Injektion gewählt.

Schon in den 20er Jahren beginnt weltweit die Produktion von Insulin für Typ 1 Diabetiker Canada, USA: Skandinavien Deutschland

ä ä ä Physiologische Insulinsekretion Bolus ca. 50% Basis ca. 50% Insulinspiegel [mU/L] Ein gesunder Mensch produziert pro Tag ca. 40 I.E.. Insulin. Bei sehr schlanken Menschen kann dieser Bedarf auch deutlich darunter liegen, bei adipösen Menschen deutlich höher. Die Bauchspeicheldrüse produziert dabei stets (auch wenn gerade keine Nahrung aufgenommen wird) eine kleine Menge Insulin. Diese ständige Produktion wird in der Diabetologie als „basale Insulinproduktion“ bezeichnet. Diese basale Insulinproduktion ist lebensnotwendig, da bei absolutem Insulinmangel die Entwicklung einer ketoazidotischen Stoffwechsellage droht. Wenn der Blutzucker infolge Nahrungsaufnahme steigt, wird kurzfristig deutlich mehr Insulin produziert und sezerniert. Dies wird in der Diabetologie auch als „Bolus“ bezeichnet. Wenn aufgrund der Insulinwirkung die Glukose wieder in die Zellen aufgenommen wird und der Bluzuckerspiegel wieder fällt, wird auch die Insulinproduktion und –sekretion wieder eingeschränkt. Im Regelfall entfällt etwas die Hälfte der Gesamtinsulinproduktion des Tages auf die basale Produktion, die andere Hälfte auf die Abgabe von Boli. Basis ä ä ä ca. 50% Tagesbedarf: ca. 40 I.E. Zeit [h]

Wozu dient die basale Insulinproduktion ? Hemmung der Gluconeogenese und Glykogenolyse Hemmung der peripheren Lipolyse Hemmung der Carnitin-Palmityl-Transferase und damit der Ketogenese Bei einem absoluten Insulinmangel steigt der Blutglukosespiegel auch ohne weitere Nahrungszufuhr, da die hemmende Wirkung des Insulins auf die Glukoneogenese und die Glykogenolyse fehlt. Insulin ist auch das einzige Hormon, dass in nennenswerter Weise die periphere Lipolyse bremst. Bei absolutem Insulinmangel kommt es deshalb zu einem Abbau der Fettdepots und zu einer massiven Zunahme freier Fettsäuren im Blut. Der Insulinmangel führt bei gleichzeitigem Glukagonüberschuss zu einer Aktivierung des Carnitin-Palmityl-Transferase-Systems, welches Acyl-CoA durch die doppelwandige Membran ins Innere der Mitochondrien transportiert. Dort wird Acyl-CoA mit Hilfe der Beta-Oxydation zur alternativen Energiegewinnung verarbeitet. Als Endprodukte entstehen Ketonkörper, die im Blut akkumulieren und schliesslich zur Entwicklung einer Ketaazidose beitragen.

ä ä ä Therapie mit Normalinsulin i.m. Insulinspiegel [mU/L] Zeit [h] Bei Verwendung von Normalinsulin intramuskulär, kommt es zu einem raschen Wirkeintritt, das Wirkmaximum wird nach ca. 1 Stunde erreicht und die Wirkdauer beträt 3-4 Stunden. Sie verlängert sich, wenn grössere Mengen injeziert werden. Wäre nur diese Insulinart- und applikationsart verfügbar, müssten Typ 1 Diabetiker ca. 8 mal pro Tag eine intramuskuläre Injektion erhalten (auch während der Nacht !) ä ä ä Zeit [h]

Normalinsulin subcutan = Alt-Insulin Wirkung auf den Blutzucker: Beginn: nach 15-20 Minuten Maximum: nach ca. 2 Stunden Dauer: ca. 4-6 Stunden Die Insulinmoleküle liegen bei Normalinsulinpräparationen i.d.R. als Hexamere (zental häufig durch ein Zinkatom verbunden) vor. Nach Injektion in den subkutanen Raum, dauert es einige Minuten, bis diese Moleküle in Dimere und Monomere dissoziieren. Erst in diesen Formen können sie in die Blutbahn eintreten. Dies erklärt den verzögerten Wirkeintritt von Normalinsulinen.

Profile kurzwirksamer Insuline (s.c.) Insulinspiegel [mU/L] Die braune Linie zeigt das Profil eines physiologischen Insulinbolus. Die gelbe Linie zeigt das Profil einer kleinen Menge subkutan applizierten Normalinsulins. Auffällig ist der verzögerte Wirkeintritt, das verspätete Wirkmaximum und die längere Wirkdauer. Nach dem Maximum fällt die Kurve nicht symmetisch ab, sondern bildet eine sog. Schulter. Wenn eine grössere Menge Normalinsulin injeziert wird, so ist nicht nur das Wirkmaximum höher, sonder die Wirkdauer auch merklich verlängert. Als Faustregel gilt, dass sich die Wirkdauer bei einer Verdreifachung der Dosis auf das Doppelte ausdehnt. Zeit [h]

1936 wird neutrales Protamin Hagedorn (NPH-) Insulin entwickelt 1936 Hans Christian Hagedorn (1888-1971) entwickelt ein Verfahren, mit dem man die mehrmals täglichen Insulininjektionen auf Eine bis Zwei reduzieren kann. Insulin wird, wenn es an das aus dem Sperma bestimmter Fischarten gewonnene Eiweiß Protamin angelagert wird vom Körper verzögert aufgenommen. Damit ist das erste Depot-Insulin geschaffen worden. Auch heute noch wird dieser Mechanismus genutzt (NPH-Insulin; Neutrales-Protamin-Hagedorn) Später verfeinert die Gruppe um Hagedorn dieses Verfahren, indem sie Zinkionen hinzufügen. Damit machen sie sich einen Mechanismus zunutze, den auch die gesunde Bauchspeicheldrüse anwendet, wenn sie produziertes Insulin zwischenspeichert. Christian Hagedorn

NPH-Insulin subcutan Wirkung auf den Blutzucker: Beginn: nach ca. 2 Stunden Maximum: nach ca. 4-6 Stunden Dauer: ca. 8-12 Stunden Die Insulinmoleküle liegen bei Normalinsulinpräparationen i.d.R. als Hexamere (zental häufig durch ein Zinkatom verbunden) vor. Nach Injektion in den subkutanen Raum, dauert es einige Minuten, bis diese Moleküle in Dimere und Monomere dissoziieren. Erst in diesen Formen können sie in die Blutbahn eintreten. Dies erklärt den verzögerten Wirkeintritt von Normalinsulinen.

Wirkprofil eines NPH-Verzögerungsinsulins.

Beim Mischinsulin werden Normal- und NPH-Verzögerungsinsulin in einem festen Verhätnis zueinander gemischt und gemeinsam verabreicht. Ein häufig verwendetes Mischverhältniss besteht aus 30% Normal- und 70% NPH-Insulin. Die Grafik zeigt schematisch, wie sich die beiden Wirkprofilkurven übereinanderlegen und somit eine neue Kurve ergeben.

ä ä ä Konventionelle Therapie Insulinspiegel [mU/L] Zeit [h] Durch die Verwendung von Mischinuslinen konnte die Anzahl der Injektionen auf 2 pro Tag reduziert werden. Allerdings waren Blutzuckerspitzen (vor allem am Mittag) sowie Phasen einer Überinsulinisierung, in denen die Diabetiker Zwischenmahlzeiten essen mussten um nicht in eine Hypoglykämie zu geraten nicht zu vermeiden. Das Regime der konventionellen Insulintherapie (CT) erlaubte auch keine grosse Flexibilität, da die Dosen kaum angepasst werden konnten. Ein gute Einstellung setzte alse einen regiden Lebensstil und eine strenge Diät vorraus. ä ä ä Zeit [h]

F.B. männlich, 27 Jahre kommt wegen zunehmender Schwäche in die Notaufnahme Grösse 181cm , Gewicht 62 kg seit Wochen Gewichtsabnahme von ca. 12 kg Polydipsie und Polyurie mukokutane Kandidose Blutzucker 632 mg/dl, BGA: leichtgradige metabolische Azidose C-Peptid vermindert, GAD-AK: positiv Diagnose: Erstmanifestation eins Diabetes mellitus Typ 1

Mittlerer Insulinbedarf eines gesunden Menschen 0,7 I.E./kgKG 0,7 x 60 = 42 I.E. Da der Insulinbedarf morgens höher ist als abends, sollten ca. 2/3 eines Mischinsulins morgens und 1/3 abends gegeben werden: z.B. Actraphane 30: 28-0-14 I.E.

70er Jahre: Entwicklung der Intensivierte, konventionellen Insulintherapie (ICT) Professor Michael Berger entwickelt zusammen mit Kollegen in Düsseldorf an der Klinik für Ernährung und Stoffwechselerkrankungen die Grundzüge der moderenen intensivierten Insulintherapie (ICT). Dabei ist der Grundsatz de ICT, dass die Patienten umfassend geschult werden, ihren Blutzucker regelmäßig selber bestimmen und die notwendigen Insulineinheiten selber berechnen. Michael Berger † 2002

Blutzuckermessung nach Selbstinjektion und Selbstmessung Blutzuckermessung nach Burmann um 1940

ä ä ä Intensivierte konventionelle Therapie (ICT) Insulinspiegel [mU/L] Die blaue Linie symbolisiert die physiologische Insulinsekretion des Gesunden. Die rote Linie zeigt 3 Injektionen eines NPH-Insulins, die gelbe Linie 3 Injektionen eines Normalinsulins. Die Grundidee der ICT ist die Trennung von basaler Insulinversorgung und Bolus. Sie wird deshalb häufig auch Basis-Bolus-Therapie genannt. Die basale Insulinversorgung wird mit Verzögerungsinsulinen (z.B. NPH-Insulinen) imitiert. Aufgrund der Wirkdauer müssen die Patienten in der Regel 2-3mal pro Tag NPH-Insulin spritzen. Die Einheiten variieren hierbei kaum. Vor den Mahlzeiten bestimmen die Diabetiker ihren Blutzucker und spritzen dann einen Bolus schnell wirkendes Insulin (z.B. Normalinsulin). Die Berechnung beruht auf der zu erwartenden Menge an Kohlenhydrate, die gleich verzehrt werden sollten und dem akutellen Blutzucker. ä ä ä Zeit [h]

The Diabetes Control and Complications Trial Research Group The Effect of Intensive Treatment of Diabetes on the Development and Progression of Long-Term Complications in Insulin-Dependent Diabetes Mellitus The Diabetes Control and Complications Trial Research Group Volume 329:977-986 September 30, 1993

DCCT - Design Konventionelle Behandlung 1441 Typ 1 Diabetiker mittel: 6,5 Jahre 726 ohne Retinopathie 715 mit milder Retinopathie Intensivierte Behandlung

Konventionelle Therapie DCCT - Design Konventionelle Therapie 1 bis 2 fest dosierte Insulininjektionen (in der Regel Mischinsuline) Tägliche Urinzuckerkontrolle Diätberatung Intensivierte Therapie ≥ 3 berechnete Insulininjektionen Blutzuckerselbstmessung Diätberatung

DCCT – HbA1c-Verlauf HbA1c Studienverlauf [Jahre]

Blutzuckertagesprofile Kapilläre Blutglukose [mg/dl] Früh Mittag Abend Nacht

Einfluss einer intensivierten Insulintherapie auf das Neuauftreten einer diabetischen Retinopathie Anteil Patient [%] RRR: -76% Studienverlauf [Jahre]

Einfluss einer intensivierten Insulintherapie (ICT) auf die Progression einer diabetischen Retinopathie RRR: -54% Anteil Patient [%] Studienverlauf [Jahre]

Einfluss einer ICT auf die diabetische Nephropathie Primär-Präventionsgruppe (keine Retinopathie) > 40mg Albumin/24h -34% RRR Anteil Patient [%] > 300mg Albumin/ 24h Studienverlauf [Jahre]

Einfluss einer ICT auf die diabetische Nephropathie Sekundär-Interventionsgruppe (mit Retinopathie) > 40mg Albumin/24h -43 % RRR Anteil Patient [%] Studienverlauf [Jahre]

Einfluss einer ICT auf die diabetischen Neuropathie Anteil Patient mit pathologischen Ergebnissen [%] ICT Kontr. Neurologische Untersuchung Autonome Neuropathie Elektrophysiol. Untersuchung

Risiko einer anhaltenden Progression der diabetischen Retinopathie in Abhängigkeit vom HbA1c Progression der Retinopathie (pro 100 Patientenjahre HbA1C [%]

Risiko schwerer Hypoglykämien in Abhängigkeit vom HbA1c Anzahl schwerer Hypoglykämien (pro 100 Patientenjahre) HbA1C [%]

F.B. männlich, 27 Jahre kommt wegen zunehmender Schwäche in die Notaufnahme Grösse 181cm , Gewicht 62 kg seit Wochen Gewichtsabnahme von ca. 12 kg Polydipsie und Polyurie mukokutane Kandidose Blutzucker 632 mg/dl, BGA: leichtgradige metabolische Azidose C-Peptid vermindert, GAD-AK: positiv Diagnose: Erstmanifestation eins Diabetes mellitus Typ 1

Grundsätze der intensivierten Insulintherapie Es erfolgt eine Trennung zwischen basaler Insulinversorgung (Basis) und den Bolusgaben Die basale Insulinversorgung wird mit langwirksamen Insulinen abgedeckt

Beispiel Basalinsulin bei Patient F.B. Gesamtinsulinbedarf 0,7 x 60 = 42 I.E. Ca. 50% entfallen auf den basalen Insulinbedarf: 42:2= 21 I.E. Bei Verwendung eines NPH-Insulins kann mit einer Wirkdauer von ca. 8 Stunden gerechnet werden. Um 24 Stunden abzudecken werden also 3 Injektionen im Abstand von ca. 8 Stunden benötigt 07.00 Uhr: 7 I.E. Protaphane 15.00 Uhr: 7 I.E. Protaphane 23.00 Uhr: 7 I.E. Protaphane

Berechnung des Insulin-Bolus Der Bolus soll den Anstieg des Blutzuckers nach einer Mahlzeit verhindern (Mahlzeiten-Faktor) Der Bolus dient auch der Korrektur erhöhter Blutzuckerwerte (Korrektur-Faktur)

Berechnung des Insulin-Bolus Der Bolus soll den Anstieg des Blutzuckers nach einer Mahlzeit verhindern (Mahlzeiten-Faktor) Die Aufnahme von Kohlenhydraten führt zu einem Blutzuckeranstieg Der Diabetiker muss also den Kohlenhydratgehalt der Mahlzeit schätzen, die er gleich zu sich nehmen wird Als Schätzeinheit dienen die Begriffe „Broteinheit“ (BE) oder „Kohlenhydrateinheit“ (KHE) 1 BE/KHE steht für etwa 10-12 g verwertbarer Kohlenydrate

Berechnung des Insulin-Bolus Der Bolus soll den Anstieg des Blutzuckers nach einer Mahlzeit verhindern (Mahlzeiten-Faktor) Bei einem Gesamtkalorienbedarf von ca. 2.400 kcal/d sollten ca. 50% in Form von Kohlenhydraten zugeführt werden Dies entspricht etwa 24 BE (z.B. 8-8-8) Die Insulinempfindlichkeit schwankt im Tagesverlauf. Sie ist morgens am geringsten und nachts am stärksten Insofern ist der Insulinbedarf pro BE unterschiedlich zu den verschiedenen Tageszeiten

Berechnung des Insulin-Bolus Der Bolus soll den Anstieg des Blutzuckers nach einer Mahlzeit verhindern (Mahlzeiten-Faktor) Die Insulinmenge, die benötigt wird, damit es bei Aufnahme von einer BE nicht zu einem Blutzuckeranstieg kommt, wird BE-Faktor genannt Eine typische Verteilung von BE-Faktoren wäre: Morgens: 2 I.E./BE Mittags: 1 I.E. /BE Abends: 1,5 I.E./BE

Beispielberechnung der Boli Bei einer Verteilung von 3 x 8 BE/Tag und einer typischen BE-Faktor-Verteilung ergäben sich folgende Bolusmengen: Morgens 8 BE, Faktor 2/BE = 16 I.E. Mittags 8 BE, Faktor 1/BE = 8 I.E. Abends 8 BE, Fakor 1,5/BE = 12 I.E.

Korrekturfaktor Bei einem Insulin-empfindlichen Menschen senkt eine Einheit Insulin den Blutzucker um ca. 30 mg/dl Wenn der Blutzucker also 130mg/dl beträgt, muss 1 Einheit Normalinsulin gegeben werden, um ihn auf 100 mg/dl zu senken Mit dem Diabetiker soll ein Zielwert vereinbart werden. Dieser Zielwert soll i.d.R. normnah liegen, z.B. bei 100 mg/dl Vor der Mahlzeit soll der Diabetiker seinen aktuellen Blutzucker kontrollieren. Überschreitet der aktuelle Blutzucker den vereinbarten Zielwert, soll er pro 30 mg/dl Überschreitung zusätzlich 1 I.E. Normalinsulin spritzen (so genannte 30er-Regel)

Bolusberechnung Aktueller BZ ? Korrekturfaktur ? Korrekturfaktor Gesamtbolus Aktueller BZ ? Korrekturfaktur ? Zielwert ? Mahlzeitenfaktor Wieviel BE ? BE-Faktor ?

Beispiel Bolusberechnung vor dem Frühstück BZ: 193 mg/dl 4 BE sollen gegessen werden BE-Faktor: 2 Zielwert 100 mg/dl Korrektur nach 30er Regel Mahlzeitenfaktor: 4 (BE) x 2 (BE-Faktor) = 8 (I.E.) Korrekturfaktor: 193 (BZ aktuell) - 100 (Zielwert) 93 : 30 (30er Regel) = 3,1 (abgerundet 3,0) Gesamtbolus: 8 + 3 = 11

Beispiel Bolusberechnung vor dem Abendessen BZ: 270 mg/dl 6 BE sollen gegessen werden BE-Faktor: 4,5 Zielwert 90 mg/dl Korrektur nach 15er Regel Mahlzeitenfaktor: 6 (BE) x 4,5 (BE-Faktor) = 27 (I.E.) Korrekturfaktor: 270 (BZ aktuell) - 90 (Zielwert) 180 : 15 (15er Regel) = 12 Gesamtbolus: 27 + 12 = 39

Beispiel Bolusberechnung vor dem Mittagessen BZ: 90 mg/dl 4 BE sollen gegessen werden BE-Faktor: 0,75 Zielwert 120 mg/dl Korrektur nach 40er Regel Mahlzeitenfaktor: 4 (BE) x0,75 (BE-Faktor) = 3 (I.E.) Korrekturfaktor: 90 (BZ aktuell) - 120 (Zielwert) -30 = - 1 Einheit Gesamtbolus: 3 – 1 = 2

Der Spritz-Ess-Abstand (SEA) Da die Wirkung des Normalinsulins erst nach 15-20 Minuten einsetzt (wenn es subkutan injeziert wird), die Kohlenhydrate aber rasch ins Blut aufgenommen werden, ist es notwendig einen Abstand zwischen Injektion und Beginn der Mahlzeit einzuhalten, um prostprandiale Blutzuckerspitzen zu vermeiden Der SEA liegt normalerweise bei 15-20 Minuten Wenn der BZ vor der Mahlzeit niedrig ist, sollte der SEA verkürzt werden Wenn der BZ vor der Mahlzeit sehr hoch ist, sollte der SEA verlängert werden Wenn postprandialen Spitzen vermieden werden sollen, sollte der SEA verlängert werden (z.B. Schwangerschaft)

1979: Erste gentechnische Herstellung eines Humaninsulins Bis Ende der 70er Jahre Verwendung von hochgereinigtem Rinder- oder Schweineinsulin Da sich die Aminosäuresequenz beim Schweineinsulin an einer, bei Rinderinsulin an zwei Stellen vom humanen Insulin unterscheidet, konnten in manchem Fällen Antikörper gegen diese Insuline gebildet werden Die Antikörper konnten eine Bindung an den Rezeptor verhindern, welshalb häufig hohe Dosen gespritzt werden mussten Da die Bindung reversibel war, konnten in der Folge auch schwere, langdauernde Hypoglykämien auftreten.

1985 Einführung des Insulinpens

Überprüfung des Basalinsulins Die Aufgabe des Basalinsulins ist es, den Blutzucker gleich zu halten Die Dosis ist dann korrekt, wenn der Blutzucker in Phasen, in denen keine Nahrung zugeführt wird, und kein Normalinsulin gespritzt wird, gleich bleibt. Entscheidend für die korrekte Dosis ist also der prä-prandiale Wert Tagsüber kann die korrekte Dosis nur anhand von Essen-Auslassversuchen getestet werden.

Überprüfung des Basalinsulins

Überprüfung des Basalinsulins

10er-Regel Die Veränderung des Basalinsulins sollte in kleinen Schritten erfolgen: +/- 10% der Vordosis

Überprüfung des Basalinsulins 9

Überprüfung des Basalinsulins Reaktive Hyperglykämie 5

Überprüfung des Nachtinsulins

Problem des hohen Nüchternblutzuckers oder „Viele Wege führen nach Rom“

Problem der nächtlichen Insulinversorgung Wirkprofil eines NPH-Verzögerungsinsulins.

Ursachen hoher BZ-Werte am Morgen

Bed-Time Regel Sinn: Vermeidung nächtlicher Hypoglykämien BZ vor dem Schlafen < 100 mg/dl: + 1 BE essen BZ vor dem Schlafen < 80 mg/dl: + 2 BE essen und Kontrolle Auch zusätzliche BEs und nächtliche Kontrolle bei Konsum größerer Mengen Alkohol Sport am Abend

Dawn-Phänomen Anstieg des Blutzucker in den frühen Morgenstunden Grund: Wirkung der kontrainsulinären Hormone, insbesondere Wachstumshormon Lösungsansätze: Länger wirkende Insuline Verzögerungsinsulin abends später spritzen Kleine Menge Normalinsulin in den frühen Morgenstunden Insulinpumpe

Kontinuierliche subkutane Insulininfusion (CSII)

Beispiel einer Basalrate einer Insulinpumpe

Vom Übel des Spritz-Ess-Abstandes Oder: „Neulich in der Pizzaria“

Vom Übel des Spritz-Ess-Abstandes Wann kommt die Pizza ?

Vom Übel des Spritz-Ess-Abstandes Ist sie eher groß ? 12 BE Oder doch eher klein ? 0,2 BE

Vom Übel des Spritz-Ess-Abstandes …und schmeckt sie überhaupt ?

Postprandiale Blutzuckerspitze

Späte Hypoglykämie

Profile kurzwirksamer Insuline (s.c.) Insulinspiegel [mU/L] Zeit [h]

Späte Hypoglykämie +1

1996: Mit dem Insulin Lispro kommt das erste Kurzwirksame Insulinanalogon auf den Markt S S S S Lys Pro

Profile kurzwirksamer Insuline (s.c.) Insulinspiegel [mU/L] Zeit [h]

Kurzwirkende Insulinanaloga Wirkung auf den Blutzucker: Beginn: sofort Maximum: nach ca. 2 Stunden Dauer: ca. 2-4 Stunden Lilly: Lispro (Humalog) Novonordisk: Insulin aspart (NovoRapid) Aventis: Glulisin (Apidra)

Vorteile kurzwirksame Insulinanaloga Kein Spritz-Ess-Abstand mehr nötig Weniger „späte Hypoglykämien“ Häufigere Mahlzeiten und Korrekturen möglich Möglicherweise geringer postprandiale Hyperglykämien

Nachteile kurzwirksame Insulinanaloga Sie sind teurer Keine überzeugenden Studien zur besseren HbA1c-Senkung Veränderte Aminosäurenstrukuter – Langzeitwirkung ? Möglicherweise bald keine Erstattung mehr durch die GKV

2001: Mit Insulin Glargin kommt das erste langwirksame Insulin auf den Markt

Langwirkende Insulinanaloga Glargin/Detemir Wirkung auf den Blutzucker: Glargin (Lantus) Beginn: nach ca. 2 Stunden Maximum: keins Dauer: bis 30 Stunden Detemir (Levemir): Dauer: ca. 12-16 Stunden

Pharmakokinetik verschiedener Insuline Insulin Glargin NPH-Insulin Zink-Insulin Scholtz, H.E. et al. Diabetologia (2005) 48: 1988

Hypoglykämieraten bei Typ 2 Diabetikern über 52 Wochen Anteil Patienten [%] Alle Hypoglykämien Nächtliche Hypoglykämien Yki-Jarvinen H, Diabetes Care (2000) 23:1130

Wirkprofile unterschiedlicher Insuline Lantus Levemir Huminsulin basal Insuman Basal Protaphane Apidra Humalog NovoRapid Actrapid Huminsulin normal Insuman Rapid

Insulinregime Diabetes mellitus Typ2 Die Insulintherapie beim Typ 2 Diabetes ist komplex. Eine Vielzahl von Therapieschemata wird vorgeschlagen. Generell wird zwischen der konventionellen Insulintherapie (CT), der intensivierten konventionellen Insulintherapie (ICT) und der Kombinationstherapie (Insulin plus orale Antidiabetika) unterschieden. Der Einsatz der verschiedenen Therapieregime hat sich an den individuellen Bedürfnissen des Patienten, der Lebensqualität und an der Stoffwechseleinstellung zu orientieren. Evidenzbasierte Untersuchungen zu Vor- und Nachteilen der verschiedenen Therapieschemata hinsichtlich von Endpunkten liegen bisher kaum vor. In der UKPD-Studie wurde sowohl eine konventionelle als auch eine intensivierte Insulintherapie angewendet, ohne jedoch eine Wertung der verschiedenen Schemata vorzunehmen [UKPDS 33, 1998, EK Ib]. Die Kumamoto-Studie [Ohkubo et al.,1995, EK Ib; Shichiri et al., 2000, EK Ib), eine randomisierte, kontrollierte Studie, die an 110 schlanken Typ 2 Diabetikern (BMI 20,4 kg/m2) über 8 Jahre durchgeführt wurde, konnte in Analogie zur DCCT-Studie [The Diabetes Control and Complications Trial Reserach Group, 1993, EK Ib] [Härtegrad A] einen deutlichen Vorteil der intensivierten Insulintherapie mit mehrfachen täglichen Insulininjektionen gegenüber der konventionellen Therapie mit 1 bis 2 Insulininjektionen pro Tag bezüglich der Risikoreduktion von mikrovaskulären Komplikationen zeigen. In einer randomisierten, kontrollierten Multicenter-Studie [Abraira et al., 1998, EK Ib], die durchschnittlich 27 Monate dauerte, ließ sich bei 153 adipösen Typ 2 Diabetikern (BMI 30,7 + 4 kg/m2) eine stärkere Senkung des HbA1c durch eine intensivierte Insulintherapie als durch eine konventionelle oder eine Kombinationstherapie erzielen [Härtegrad A]. In einer klinischen Studie mit 117 Typ 2 Diabetikern, von denen 40 Patienten eine ICT und 77 eine CIT erhielten [Schiel et al., 1999, EK III] ließ sich nur ein in der Tendenz, jedoch nicht signifikant niedrigerer HbA1c in der intensiviert gegenüber der konventionell behandelten Gruppe nachweisen. Yki-Järvinen und Mitarbeiter [Yki-Järvinen et al., 1992, EK Ib] haben bei 153 Typ 2 Diabetikern die Kombinationstherapie mit der konventionellen und der intensivierten Insulintherapie in einer 3-monatigen randomisierten, kontrollierten Studie verglichen und keinen Vorteil eines der verschiedenen Regime bezüglich der Stoffwechseloptimierung gefunden, jedoch war der HbA1c in allen insulinbehandelten Gruppen signifikant niedriger als in der Kontrollgruppe, die nur orale Antidiabetika erhielt. Die Gewichtszunahme unter Insulintherapie war in der Gruppe mit Kombinationstherapie am geringsten und in der Gruppe mit intensivierter Insulintherapie am höchsten, weswegen die Kombinationstherapie bevorzugt wurde. Insulinapplikation Die heute am häufigsten durchgeführte Insulinapplikation erfolgt mit Insulin-Pens. Diese Pens sind in der Dosierung genau und verursachen gegenüber Insulin-Einmalspritzen deutlich geringere Dosierungsfehler. Auch Insulin-Einmalspritzen sind zur Insulinapplikation geeignet. Bei ihrem Gebrauch ist besonders auf die Eichung, ob für U-100- oder U-40-Insulin geeignet, zu achten. Entsprechend sind die Patienten zu schulen.

Das „finnische“ Konzept Patient erhät basale Schulung mit Anleitung zur Insulininjektion und BZ-Selbstmessung Patient nimmt seine oralen Antidiabetika am Tag weiter und beginnt mit einer abendlichen Injektion von 10 Einheiten langwirksamen Insulin Patient misst den Nüchternblutzucker Liegt der Nüchternblutzucker an drei aufeinanderfolgenden Tagen über 100 mg/dL, erhöht der Patient die Insulindosis um 2 Einheiten

Individueller Verlauf der Nüchtern-Blutzuckerwerte eines Patienten Nüchternglukose [mmol/L] Zeit [Monate] Yki-Järvinen, H. Euro J Clin Invest (2004) 34:410

Mischinsuline Actraphane 30: 30% Normalinsulin – 70% NPH-Insulin Huminsulin Profll III: 30% Normalinsulin – 70% NPH-Insulin Insuman Comb 25: 25% Normalinsulin – 75% NPH-Insulin

Zentralinstitut für Diabetes in Karlsburg Gerhardt Katsch (* 14. Mai 1887 in Berlin; † 7. März 1961 in Greifswald) Zentralinstitut für Diabetes in Karlsburg Gerhadt Katsch gilt als einer der Begründer der Klinischen Diabetologie in Deutschland. In den 30er Jahren, also kurz nach Beginn der Produktion von Insulin, gründete er, zunächst auf Rügen, ein Heim zur Behandlung von Diabetes-Patienten und fürht erste Schulungen durch. Unweit von Rügen, in Karlsburg, gründete er eine zweite Behandlungsreinrichtung aus der später das sog. Zentralinstitut für Diabetes hervorging. In der ehemeligen DDR galt Katsch als einer der erfolgreichsten Ärzte und Wissenschaftler.