biologische, physiologische und medizinische Grundlagen Insulin biologische, physiologische und medizinische Grundlagen Diabetes mellitus

Inhaltsübersicht Allgemeines Modellierung Diabetes mellitus Geschichte Insulinproduktion chemischer Aufbau Insulinrezeptor Wirkmechanismen Regelung Pathologie Modellierung Glucose-Transporter (GluT) ER und PM (SERCA-Pumpe) Diabetes mellitus Ätiologie Risikofaktoren Einteilung Diabetesdiagnostik diabetische Folgeerkrankungen Diabetestherapie Inhalt

Geschichte 1500 v. Chr. Erstbeschreibung (Ebers-Papyrus) 400 v. Chr. klinische Symptome und erste Klassifikation (Susruta) 20 Begriff "Diabetes" (Aretaeus) 1869 Beschreibung der Pankreas-Inselzellen (Paul Langerhans) 1900 erfolgreiche Behandlung mit Pankreas-Extrakten (Ludwig Zülzer) 1926 Darstellung, Isolierung von Insulin 1982 r-DNA für Humaninsulin 1983 Zulassung für rh-Insulin Allgemeines teils: Suzanne L. Tinsley: Insulin, Glucagon, Oral Hypoglycemics and Antihyperglycemics

Insulinproduktion Pankreas zytoplasmatische Speichervesikel Langerhanssche Inseln ß-Zellen zytoplasmatische Speichervesikel Exocytose in Blutkapillaren biologische Halbwertszeit: 6-10 min Speicherung von 150-250 IE im Pankreas tägliche Abgabe von 20-40 IE Allgemeines

Bauchspeicheldrüse Allgemeines Netter Collection of Medical Illustration Vol. 4; ISBN: 0-914168-87-8

Pankreas Nahaufnahme eingebettet zwischen Duodenum, Leber, Magen und Dickdarm Allgemeines J. Sooley 2001: The Effects Of Diabetes On The Body

Langerhans´sche Inseln Durchmesser: 100–200 µm J. Sooley 2001: The Effects Of Diabetes On The Body Netter Collection of Medical Illustration Vol. 4; ISBN: 0-914168-87-8 1869 durch Paul Langerhans entdeckt Allgemeines

Langerhans´sche Inselzellen Allgemeines Roche Lexikon Medizin 4. Auflage. Urban & Fischer Verlag 1999

chemischer Aufbau des Insulins Proteohormon Pre-Proinsulin: 11500 kDa Proinsulin: 9000 kDa Endoplasmatisches Retikulum nicht biologisch aktiv Allgemeines

chemischer Aufbau des Insulins A-Kette: 21 Aminosäuren zwei Disulfid-Brücken B-Kette: 30 Aminosäuren Golgi-Apparat Molekulargewicht ca. 6000 kDa http://www.cmmr.uah.edu/protein/ Allgemeines

Insulinrezeptor Chromosom 19 Muskulatur Fettgewebe Allgemeines lili Yao: Insulin receptor signaling and actions M. Bakovic: Insulin and Glucagon

Wirkmechanismen insulinabhängige Aufnahme von Glc Leber Fettgewebe Glykogen-Aufbau zur Glc-Speicherung (kurzfristige Energiespeicherung) Hemmung der Glykogenolyse, Lipolyse, Proteolyse Fettgewebe Fettsynthese aus Acetyl-CoA (langfristige Energiespeicherung) Hemmung der Lipolyse Muskulatur Glc-Aufnahme zur Verstoffwechselung und Glykogen-Aufbau Allgemeines

Wirkmechanismen keine insulinabhängige Aufnahme von Glc Nervenzellen direkt von Blutzuckerkonzentration abhängig Nervenzellen Blutgefäße Herzmuskulatur Nieren Allgemeines

Blutzuckerregelung Insulin-Ausschüttung Insulinantagonisten Glucose Aminosäuren Acetacetat (Fettsäuren) Acetylcholin (autonomes Nervensystem) Glucagon (α-Zellen) Cholecystokinin, Sekretin, Gastrin, GIP ACTH, Somatotropin (δ-Zellen) Insulinantagonisten Glucagon Corticoide Katecholamine Hypokaliämie Allgemeines

Blutzuckerregelung Allgemeines David A. Joyce 2002: Management of Diabetes: Insulin & Oral Hypoglycaemic Drugs Allgemeines

Insulin - Pathologie Inselzellverlust periphere Insulinresistenz angeboren, genetisch entzündlich viral toxisch periphere Insulinresistenz >200 IE/Tag Insulin nötig Bildung von Insulin-Antikörpern Allgemeines

Insulin - Pathologie Insulinom benigner Inselzelltumor (ß-Zellen) Hyperinsulinismus, Hypoglykämie vegetative Symptome zentralnervöse Störungen Adipositas extrem selten Allgemeines

Diabetes mellitus lat. mellitus: mit Honig versüßt Nüchternblutzucker: >120 mg/dl bzw. >6,7 mmol/l relativer oder absoluter Insulinmangel Insulinmangel führt aufgrund des intrazellulären Glucosemangels zu gesteigerter Verstoffwechsel- ung von Glykogen, Fetten und Proteinen: metabolische Azidose Glukosurie mit osmotischer Diurese Hyperglykämie - Hypoglykämie Diabetes mellitus

Einteilung primär sekundär Typ I Typ II MODY MRDM Schwangerschaft (4%) ... sekundär Pankreasverlust Infektionen Hämochromatose Endokrinopathien chemisch-toxisch ... Diabetes mellitus

Diabetes mellitus I (IDDM) Insulin-Dependent Diabetes Mellitus Typ I - juvenil Insulinmangeldiabetes genetisch prädisponierte Form mit allmählicher Erschöpfung der körpereigenen Insulinsekretion bis zum absoluten Insulinmangel Mitteleuropa: 0,3% der Bevölkerung gleichverteilt auf beide Geschlechter vorrangiges Auftreten während der Pubertät entzündliche Zerstörung der insulinproduzierenden Zellen ("Insulitis") Diabetes mellitus

Diabetes mellitus I (Typen) Typ Ia vorrangig Kindesalter Manifestation nach viralen Infekten Typ Ib bis 35. Lebensjahr Insellzell-Antikörper gehäuft bei Auto-Immunerkrankungen Diabetes mellitus

Diabetes mellitus II (NIDDM) Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus Typ II - adult Erwachsenendiabetes, Altersdiabetes gehäuft familär bzw. genetisch bedingte Form mit erhaltener Insulinsekretion und peripherer Insulinresistenz Deutschland: >5% der Bevölkerung Frauen bevorzugt Zunahme mit höherem Alter Insulinresistenz und erhöhte Insulinsekretion weltweit: 120 - 140 Mill. (2025: 300 Mill.) Diabetes mellitus

Diabetes mellitus II (Typen) Typ IIa normalgewichtige Minderheit der Patienten Typ IIb übergewichtige Mehrheit der Patienten MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young) autosomale Vererbung meist vor 25. Lebensjahr mit Fettsucht keine Insulintherapie notwendig Diabetes mellitus

Diabetes mellitus II (Pathogenese) Nature Insight Reviews - Diabetes Nature 2001. 414: 781-827

Ätiologie Zivilisationskrankheit Deutschland: 5-6 Millionen Zimmet et al, Nature 2001. 414 Diabetes mellitus

Diabetes mellitus - Risikofaktoren William E. Winter, Neil Harris, Desmond Schatz: Immunological Markers in the Diagnosis and Prediction of Autoimmune Type 1a Diabetes. Clinical Diabetes 2002, 20(4):183-191 Frank E. Döring 1999: Die Signaltransduktion als ein Problem des Diabetes Typ II Diabetes mellitus

Diabetesdiagnostik Blutzuckerbestimmung Bestimmung von: Oraler Glucose ToleranzTest Bestimmung von: Glc (Blutplasma) HbA1C Insulin C-Peptid Auto-Antikörper 300 200 100 Diabetes Normal 1 2 3 h Diabetes mellitus NHANES III: Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care 1997. 20:1183-1197 Mark Bothwell: Principles of Endocrinology

diabetische Folgeerkrankungen Mikroangiopathie Retinopathie Nephropathie Makroangiopathie Arteriosklerose Koronare Herzkrankheit Polyneuropathie Dermatopathie diabetischer Fuß Diabetes mellitus

diabetische Retinopathie Netter Collection of Medical Illustration Vol. 4; ISBN: 0-914168-87-8 Mikroangiopathie Hauptursache für Erblindung (20. - 70. Lebensjahr) Diabetes mellitus

Arteriosklerose Makroangiopathie Herzinfarktrisiko 5x Schlaganfallrisiko 3x Diabetes mellitus Netter Collection of Medical Illustration Vol. 5; ISBN: 0-914168-87-8

diabetischer Fuß Polyneuropathie Mikroangiopathie Dermatopathie Maria Rattray 2003: Diabetes: Etiology, Types, Complications, Treatment, and Psychological and Vocational Implications Polyneuropathie Mikroangiopathie Dermatopathie Diabetes mellitus Netter Collection of Medical Illustration Vol. 4; ISBN: 0-914168-87-8

Diabetestherapie Ernährungsumstellung Gewichtsreduktion Reduktion der Glucose-Aufnahme Gewichtsreduktion orale Antidiabetika (NIDDM) Insulintherapie Standard-Insulintherapie Intensivierte Insulintherapie Continuous Subcutaneous Insulin Infusion (CSII) Diabetes mellitus

Intensivierte Insulintherapie langwirksames Insulin als Basis kurzwirksames Insulin zur Abdeckung der Mahlzeiten 12:00 06:00 18:00 24:00 Bolus Basis Plasma Insulin Diabetes mellitus ähnlich: David A. Joyce 2002: Management of Diabetes: Insulin & Oral Hypoglycaemic Drugs

Insulinpumpe Continuous Subcutaneous Insulin Infusion (CSII) ca. 200.000 Anwender weltweit Diabetes mellitus Netter Collection of Medical Illustration Vol. 4; ISBN: 0-914168-87-8

? zelluläre Modelle b-Cell Glucose Glc Insulin Beta cells Ca2+ Christopher P. Fall, Eric S. Marland, John M. Wagner, John J. Tyson: Computational Cell Biology. Springer Verlag Modellierung (figure 4.5 S. 85 ) nach M. Bakovic: Insulin and Glucagon

zelluläre Modelle Sekretionsregulation (figure 4.5 S. 85) spannungsabhängige Ca2+-Kanäle Glc -GluT Christopher P. Fall, Eric S. Marland, John M. Wagner, John J. Tyson: Computational Cell Biology. Springer Verlag Modellierung http://www.shef.ac.uk/imp/dunne/wt3.php

Glucose-Transporter (GluT) passiver transmembranärer Transporter Wärmeenergie und Konzentrationsgefälle als Antrieb Michaelis-Menten-Kinetik langsamer als Kanal Christopher P. Fall, Eric S. Marland, John M. Wagner, John J. Tyson: Computational Cell Biology. Springer Verlag (figure 3.1 S. 55) Modellierung siehe Benjamin Cummings 2003: Pearsons Education Inc.

GluT-Isotypen GluT1, GluT3 GluT2 alle Gewebe basale Glucoseaufnahme 50.000 mal schneller als einfache Diffusion GluT2 Pankreas-ß-Zellen, Leber Modellierung siehe Benjamin Cummings 2003: Pearsons Education Inc.

Glucose-Transporter (GLuT4) K.A. Sukalski 2002: CHO Metabolism: Digestion and Absorption, Glycolysis GluT4 Fettzellen, Muskelzellen wichtigster insulinabhängiger Transporter durch Fusion der GluT4-Vesikeln mit Zellmembran Speicherung bei sinkender Insulinkonzentration Modellierung

endoplasmatisches Retikulum und Plasmazellmembran (SERCA-Pumpe) Sarco(Endo)plasmic Reticulum Ca2+-ATPase Verringerung der intrazytoplasmatischen Ca2+-Konzentration energieabhängiger Transport aus der Zelle oder ins Endoplasmatische Retikulum 2 Ca 2+ Muskel-SERCA membrane domain cytosolic Joyce J. Diwan 2000: Membrane Transport Modellierung

SERCA-Pumpe ausführliches kinetisches Modell (figure 3.14 S. 72 ) Christopher P. Fall, Eric S. Marland, John M. Wagner, John J. Tyson: Computational Cell Biology. Springer Verlag Modellierung

SERCA-Pumpe Schema für zelluläre Modellierung (figure 5.1 S. 102, 5.18 S. 130) Christopher P. Fall, Eric S. Marland, John M. Wagner, John J. Tyson: Computational Cell Biology. Springer Verlag Modellierung

vom Insulin zum Modell Beta cells Glc Ca2+ 12:00 06:00 18:00 24:00 Glucose Beta cells Glc Ca2+ Insulin b-Cell 12:00 06:00 18:00 24:00 Bolus Basis Plasma Insulin Modellierung