Vorlesung: Fortpflanzung Wintersemester 2006/7, 5. Fachsemester - Medikamentelle Beeinflussung der Reproduktion bei Hund und Katze AGTK Wehrend

Panzytopenie, Verbluten GLZH - Pyometra Östrogene - nur hohe Werte im Proöstrus, leichter Anstieg um den Geburtstermin < 20 pg/ml - hohe Empfindlichkeit der Hündin gegen freie Östrogene (letale Dosis bei 0,16 – 1 mg/kg) Myelotoxische Wirkung lokale Wirkung Hemmung und Überstimulation von Zelllinien Leukozytose – Leukopenie – Infektionsanfälligkeit Erythrozytopenie Thrombozytopenie Panzytopenie, Verbluten Proliferation des Endometriums GLZH - Pyometra Pubertät: Humanmedizinisch: Entwicklungsphase vom Beginn der Ausbildung der sekundären Geschlechtsmerkmale bis zum Erwerb der Geschlechtsreife Tiermedizin: Geschlechtsreife Zuchtreife: Geschlechtreife: Entwicklungsstand, bei dem die Geschlechtsorgane voll funktionsfähig sind Zuchtreife:Entwicklungsstand, bei dem eine Zuchtnutzung möglich ist – meist später als die Geschlechtreife AGTK Wehrend

Östrogene Richtlinien für den Einsatz: Überdosierung vermeiden - Hündin darf keine Hypoproteinämie aufweisen - nur natürliche Östrogene verwenden (kurze t 0,5) - nicht bei Progesterondominanz Potenzielle Indikationsgebiete: Nidationsverhütung Läufigkeitsinduktion Lactatio sine graviditate Alopecia der kastrierten Hündin Juvenile Vaginitis Potenzielle Indikationsgebiete: Nidationsverhütung Läufigkeitsinduktion Lactatio sine graviditate Alopecia der kastrierten Hündin Juvenile Vaginitis Harninkontinenz Antigestagene Antiprolaktine Testosteron? Pubertät: Humanmedizinisch: Entwicklungsphase vom Beginn der Ausbildung der sekundären Geschlechtsmerkmale bis zum Erwerb der Geschlechtsreife Tiermedizin: Geschlechtsreife Zuchtreife: Geschlechtreife: Entwicklungsstand, bei dem die Geschlechtsorgane voll funktionsfähig sind Zuchtreife:Entwicklungsstand, bei dem eine Zuchtnutzung möglich ist – meist später als die Geschlechtreife AGTK Wehrend

Östrogene Antiöstrogene Maßnahmen bei Östrogenvergiftung: Prednisolon (1 – 1,5 mg/kg /KM oral) alle 12 Stunden nach zwei Wochen Dosisreduktion um ein Viertel alle zwei Wochen ausschleichend um ein Viertel reduzieren Die besten Erfolge sind zu erzielen, wenn die Behandlung begonnen wird, bevor Blutbildveränderungen nachgewiesen werden können. Alternativ bietet sich eine spezifische Therapie mit Filgastrim an. Antiöstrogene Tamoxifen Beim Hund Metabolisierung zu östrogenwirksamen Stoffen Pubertät: Humanmedizinisch: Entwicklungsphase vom Beginn der Ausbildung der sekundären Geschlechtsmerkmale bis zum Erwerb der Geschlechtsreife Tiermedizin: Geschlechtsreife Zuchtreife: Geschlechtreife: Entwicklungsstand, bei dem die Geschlechtsorgane voll funktionsfähig sind Zuchtreife:Entwicklungsstand, bei dem eine Zuchtnutzung möglich ist – meist später als die Geschlechtreife AGTK Wehrend

Prolaktin - Antiprolaktine Bedeutung: - luteotropher Faktor in zweiter Graviditätshälfte - Mammogenese, Laktogenese, Laktation - Brutpflegeverhalten - Reduktion sozialer Auseinandersetzungen Freisetzung ist gekoppelt an: - Zyklusstadium - Tageszeit (hohe Werte nachts) - Jahreszeit: Anstieg im Frühjahr AGTK Wehrend

Prolaktin Ausschüttung aus der Adenohypophyse (HVL) (lactotrophen Zellen) - daneben Prolaktin extrahypophysealen Ursprungs Inhibitoren: Dopamin aus dem Hypothalamus Bindet an D-Rezeptoren der lactotrophen Zellen Hemmung der Prolaktinausschüttung D-Rezeptor-Antagonisten AGTK Wehrend

Antiprolaktine Bromokriptin: - D2-Dopaminagonist - 2 x täglich, 20-40 g/kg Tagesdosis, oral - nur humanmedizinische Präparate - Nebenwirkungen: Erbrechen, Depression, u.a. Cabergolin: - D2-Dopaminagonist (spezifischer) - 1-2 x täglich, 5 g/kg Tagesdosis, oral - vetmed Produkt Galastop® CEVA - weniger Nebenwirkungen, längere Halbwertszeit Metergolin: - Antiserotoniner Effekt - 2 x täglich, 200-400 g/kg Tagesdosis, oral - vetmed Produkt Contralac® Virbac - Verhaltensveränderungen Unspezifisch: Östrogene, Gestagene, Testosteron AGTK Wehrend

Antiprolaktine Potenzielle Indikationsgebiete: Lactatio sine graviditate Vorverlegung der Läufigkeit Gesäugerückbildung Absetzen der Welpen Abortinduktion Behandlungswürdigkeit? < 4 Monaten infertil Mastitistherapie, Mammatumor-OP Zeitpunkt AGTK Wehrend

Antiprolaktine Prolaktin LH Progesteron Cabergolin (Galastop®) AGTK Wehrend

Prostaglandine AGTK Wehrend

Prostaglandine: verschiedene Protokolle Dauer: 1 – 26 Tage – Ausrichten am klinischen Verlauf vor Therapiebeginn Bestimmung des Progesteronwertes Nur natürliche Prostaglandine verwenden – sonst zu lange Halbwertszeit Enantiomere oder Racemate Potenzielle Indikationsgebiete: Abortinduktion kons. Pyometratherapie - Antigestagene, Antiprolaktine Antigestagene Potenzielle Indikationsgebiete: Abortinduktion kons. Pyometratherapie AGTK Wehrend

Prostaglandine: verschiedene Protokolle: niedrige Dosierung in hoher Applikationsfrequenz Dauer: 1 – 26 Tage – Ausrichten am klinischen Verlauf vor Therapiebeginn Bestimmung des Progesteronwertes 100 g/kg KM s.c. 3 mal täglich über 2 Tage 200 g/kg KM s.c. 1 mal täglich (über 7 Tage) Progesteronwerte > 1ng/ml Progesteronwerte < 1ng/ml 200 - 250 g/kg KM s.c. 1 mal täglich (über 7 Tage) AGTK Wehrend

Prostaglandine Antigestagene (Aglepriston) AGTK Wehrend

Aglepriston - bindet an den Gestagenrezeptor - spezifische Antagonisierung - nebenwirkungsarm Rezeptor Progesteron Aglepriston DNS Affinität zum Progesteronrezeptor Hündin: 3 fach Kaninchen: 3,8 fach Katze: 9 fach Gestageneffekt AGTK Wehrend

induziert keine Uteruskontraktionen Aglepriston Aufhebung des gestagenen Kontraktionsblockes Lässt Spontankontraktionen zu Öffnung der Zervix Entleerung des Cavum uteri induziert keine Uteruskontraktionen Nidationsverhütung, Graviditätsabbruch, Geburtseinleitung, Pyometra, Fibroadenomatose AGTK Wehrend

10 mg/kg KM s.c. 2 mal im Abstand von 24 Stunden Antigestagene (Aglepriston) - höhere Affinität zum Rezeptor als Progesteron 10 mg/kg KM s.c. 2 mal im Abstand von 24 Stunden effektiver Wirkstoffspiegel über 6 Tage Nachbehandlung erst am 7. Tag notwendig Öffnung der Zervix 12 – 24 Stunden nach der 1. Applikation wehenartige Zustände bei Überdosierung (20 mg/kg KM) lokaler Juckreiz und Entzündungsreaktionen möglich AGTK Wehrend

Nur Verabreichung durch den Tierarzt Antigestagene (Aglepriston) Lagerung im Kühlschrank Anwärmen auf Raumtemperatur vor Applikation (zähflüssig) hohes Missbrauchspotential (Präparate aus dieser Wirkstoffgruppe zum medikamentösen Schwangerschafts-abbruch in der Humanmedizin) Nur Verabreichung durch den Tierarzt lokale Applikationsmenge auf maximal 4 ml begrenzen - keine Erfahrungen bei Nebennierenrindenüberfunktionen AGTK Wehrend

Nidationsverhütung herkömmliche Behandlung mit Östrogenen ist mit unerwünschten Nebenwirkungen verbunden (Östrogenempfindlichkeit der Hündin) zystische Endometriumshyperplasie (7,3 – 25 %) Thrombozytopenie, Anämie Verlängerung der Duldungsphase AGTK Wehrend

Nidationsverhütung 2. Tag p. ov.: Beendigung der Eizellreifung bis 7. Tag p.co: Befruchtungsfähigkeit der Spermien 8. Tag: Übertritt der Blastozysten in den Uterus ab 17. – 18. Graviditätstag: Beginn der Nidation zweimalige Applikation im Abstand von 24 Stunden - ab dem siebten Tag nach der Bedeckung - Erfolgskontrolle ab dem 25. Tag der Trächtigkeit AGTK Wehrend

Kontrolle am 25. Tag nach der Bedeckung (Sono.) Nidationsverhütung Kontrolle am 25. Tag nach der Bedeckung (Sono.) AGTK Wehrend

Abortinduktion Je früher, desto geringer ist die Komplikationsrate. Bis zum 32. Tag Resorption Ab dem 35. Tag sichtbarer Abgang von Uterusinhalt Ab dem 38. Tag Gefahr der unvollständigen Austreibung Ab dem 45. Tag Geburt lebender (nicht lebensfähiger) Welpen zweimalige Applikation im Abstand von 24 Stunden Nachdosierung am siebten Tag meist notwendig Ultraschallkontrolle !!! AGTK Wehrend

Prolaktin Antiprolaktine LH Progesteron AGTK Wehrend

Prostaglandine Förderung der Austreibung Prolaktin Antigestagene LH Progesteron Prostaglandine Förderung der Austreibung AGTK Wehrend

Abortinduktion - Verlauf 2 Tage nach Erstinjektion – Beginn der Plazentablösung Abort nach durchschnittlich 10,9 Tagen (Katze: 6 Tage) Bei verlängerter Behandlung – Gefahr der aufstei- genden Uterusinfektion Beschleunigung der Austreibung durch kombinierte Gabe von Antigestagen, Prostaglandin, Antiprolaktin zweimalige Applikation von Alizin® Abstand von 24 Stunden In zweitägigen Abständen 50µg/kg KGW Dinolytic ®  Erhöhung der Effektivität der Behandlung  Verkürzung der Abortphase um 4 Tagen AGTK Wehrend

Geburtseinleitung Variabilität in der Graviditätslänge - 64 – 66 Tage nach LH-Peak - 62 – 64 Tage nach Ovulation - 56 – 58 Tage nach Beginn des zytologischen Metöstrus Indikationen zur Geburtseinleitung sehr genau überdenken - Geburt nicht lebensfähiger Welpen - Nachgeburtsverhaltung „Trächtigkeitstoxämie“- Störung im Kohlenhydratstoffwechsel Idiopathisches Übertragen insbesondere bei Einlingsgravidität Medikamente: - Glukokortikoide - Prostaglandine - Antigestagene AGTK Wehrend

Problem der Graviditätslänge Angaben schwanken von 58 – 77 Tage nach der Bedeckung - mehrere Bedeckungen in einer Läufigkeit möglich Anzahl Pubertät: Humanmedizinisch: Entwicklungsphase vom Beginn der Ausbildung der sekundären Geschlechtsmerkmale bis zum Erwerb der Geschlechtsreife Tiermedizin: Geschlechtsreife Zuchtreife: Geschlechtreife: Entwicklungsstand, bei dem die Geschlechtsorgane voll funktionsfähig sind Zuchtreife:Entwicklungsstand, bei dem eine Zuchtnutzung möglich ist – meist später als die Geschlechtreife 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 Tage Trächtigkeitsdauer von Hündinnen, die am ersten Tag des Östrus bedeckt wurden (n = 80) nach Holst und Phemister, 1974 AGTK Wehrend

Geburtsinduktion bei der Hündin 30 25 20 10 12 PGFM (ng/ml) 8 Progesteron ng/ml 4 60 61 62 63 64 Tage der Trächtigkeit Hormonelle Situation im peripartalem Zeitraum - Progesteron: Abfall auf Basalwerte 24 Std. ante partum (33,6 ± 11,1 Std.) - PGF2: Anstieg zeitgleich zum Progesteronabfall AGTK Wehrend

kein präpartaler Prostaglandinanstieg Einleitung der Geburt mit Aglepriston: - Geburt bei unveränderten Progesteronkonzentrationen - Temperaturabfall, Nestbauverhalten, Zervixöffnung kein präpartaler Prostaglandinanstieg Aber: - häufig ein Sistieren der Geburt - Geburtshilfe notwendig - Widerspruch zu den Ergebnissen von Fieni et al., 2001 AGTK Wehrend

Geburtseinleitung Antigestagene Das endokrine Profil der Geburt wird nachgeahmt. zweimalige Applikation von Alizin® Abstand von 24 Stunden  Blockierung der Progesteronwirkung  „Reifung der Zervix“ 0,16 mg/kg KGW Dinolytic® i.m., 12 und 24 Stunden später  Beginn von Uteruskontraktionen  Aufweitung der Zervix Oxytozin ggf. bei Geburtsstockungen  bei ausreichender Weite der Geburtsweges  nach Vaginoskopie AGTK Wehrend

Pyometra - Eiteransammlung im Cavum uteri - Faktorenerkrankung: - hormonelle Imbalance – Dysfunktion des Endometriums - Infektion - lokale (uterine) Immunsuppression (?) - Vorstellung in der Regel im Metöstrus AGTK Wehrend

Entleerung des Cavum uteri hemmt myometriale Kontraktionen unterdrückt die Zervixöffnung verhindert Selbstheilung Progesteron Antigestagen Aufhebung des Kontraktionsblockes Öffnung der Zervix Entleerung des Cavum uteri unselektive Antigestagenbehandlung: - kein Behandlungserfolg bei 43 % der Fälle AGTK Wehrend

Ursache der hohen Anzahl an „Therapieversagern“ ? Bestimmung der peripheren Progesteronkonzentrationen bei Hündinnen mit Pyometra (n = 121) 92 Hündinnen: Progesteronkonzentration > 6,4 nmol/L 29 Hündinnen: Progesteronkonzentration < 6,4 nmol/L Vor Einleitung einer Antigestagentherapie sollten die peripheren Progesteronkonzentrationen bestimmt werden (semiquantitative Schnelltests). Signifikante Reduktion der „Therapieversager“ AGTK Wehrend

Wie hoch ist die Rezidivrate nach Antigestagentherapie ? Langzeituntersuchung an 52 Hündinnen Rezidivraten kurzfristig (bis 21. Tag) 4/52 mittelfristig (bis 3. Monat) 3/41 langfristig (mindest. 1 Jahr) 6/37 kurzfristig und mittelfristig: Hündinnen mit endokrinologisch aktiven Ovarialzysten langfristig: Hündinnen mit wiederholt unregelmäßigen Zyklen AGTK Wehrend

Feline Fibroadenomatose - Proliferation meist mehrerer Mammakomplexe, beidseitig - Meist sehr progressiver Prozess - Anfangs ohne Störungen des Allgemeinbefindens - Sekundärkomplikationen: Ischämie, Trauma, Ulzeration 1973 erstmals beschrieben AGTK Wehrend

Feline Fibroadenomatose Mammatumor !!! Prognose hoffnungslos Keine Neoplasie im Sinne von autonomen Wachstum („Krebs“) Primär reversible Proliferation, die konservativ oder chirurgisch behandelt werden kann AGTK Wehrend

Feline Fibroadenomatose meist junge (< 2 Jahre), nicht kastrierte Kätzinnen betroffen auch kastrierte Katzen und Kater (nach Gabe von Gestagenen) - Entwicklung unter Gestageneinfluss (Progesteronquelle) Endogen - Bedeckung ohne Befruchtung (Pseudogravidität) - Spontanovulationen - Trächtigkeit Exogen - Applikation von Depotgestagenen - Übergang von der Hyperplasie zur Neoplasie (Hayden et al., 1989) AGTK Wehrend

Feline Fibroadenomatose Therapie Entfernung der Gestagenquelle/ Ausschaltung der Gestagenwirkung - Kastration - Antigestagene Spontane Rückbildung abwarten Sekundärkomplikationen vermeiden - Antibiose - Schmerztherapie - ggf. Zusatzernährung AGTK Wehrend

Blockierung der Progesteronwirkung durch Aglepriston Blockierung der Progesteronwirkung durch Aglepriston 2 mal 10 mg/kg KM s.c. im Abstand von 24 Stunden Reduktion nach 5 Tagen (Abschluss: nach 3 – 4 Wochen) 14 Tage H.E. AGTK Wehrend

Abortinduktion am 25. Tag Anzahl Katzen Abort Teilabort Kein Abort Mumifikation - bei 20 von 23 Tieren konnte ein Abort mit vollständiger Austreibung induziert werden - bei 3 Katzen war die Behandlung nicht erfolgreich AGTK Wehrend

Gestagene vielfältige Wirkungen im Organismus Sekretionsphase des Endometriums Schluss der Zervix, Ruhigstellung des Uterus Mammogenese (lobulo-alveoläres System) Stimulation Wachstumshormonsynthese Insulinresistenz basale Östrogenwerte Keine trächtige Hündin Hündin mit Mammatumoren Diabetes mellitus Lebererkrankungen potentielle Nebenwirkungen Uteropathien (Pyometra, Mukometra) Akromegalie: Wachstum Haut und innere Organe, Verlängerung Knochen Verhalten: verstärkte Nahrungsaufnahme Diabetes mellitus Nebenwirkungen der Depotgestagene AGTK Wehrend

Gestagene Gestagene Potentielle Indikationen Läufigkeitsunterdrückung Lactatio pseudograviditatis Häufig kehren Symptome nach Abfall des Wirkstoffspiegels zurück Metrorhagien Verschleierung der Symptomatik Hypoluteinismus Nur kurzwirksame Gestagene einsetzen Läufigkeitsunterbrechung Gefahr der Metropathie - Pyometra Gestagene Potentielle Indikationen Läufigkeitsunterdrückung Lactatio pseudograviditatis Metrorhagien Hypoluteinismus Läufigkeitsunterbrechung AGTK Wehrend

Läufigkeitsunterdrückung Durch Unterdrückung der LH/FSH-Ausschüttung Vorteile: • temporär begrenzte Maßnahme • kein Operations- und Narkoserisiko • routinemäßige Gesundheitsüberwachung • Vermeidung von Kastrationsfolgen Nachteile: • Gefahr der Nebenwirkungen soll bei Proligeston niedriger sein AGTK Wehrend

Metöstrus Gewebsstruktur Metöstrus: 120 Tage Metöstrus 1: Sekretionsphase Metöstrus 2: Rückbildungsphase AGTK Wehrend

Progesteron Östradiol 17ß AGTK Wehrend später Anöstrus Prä-Proöstrus Proöstrus Östrus Metöstrus Endometriumproliferation Endometriumsekretion AGTK Wehrend

Gonadotropin-Releasinghormon Applikationsfrequenz und Konzentration bestimmen die Wirkung Potentielle Indikationsgebiete Ovulationsinduktion bei Ovarialzysten (hCG) Ovulationsinduktion bei Läufigkeitsinduktion Läufigkeitsunterdrückung AGTK Wehrend

Ausschluss von Uteruserkrankungen Sonographie 0,01g/ i.v. Buserelin nach einer Woche kontrollieren kein Erfolg – doppelte Dosis kein Erfolg – chirurgische Intervention AGTK Wehrend

Medikamentelle Beeinflussung der Reproduktion Läufigkeitsunterdrückung Nidationsverhütung Zyklusinduktion Progesteronsubstitution Zystenbehandlung AGTK Wehrend