AGTK Wehrend Vorlesung: Fortpflanzung Wintersemester 2006/7, 5. Fachsemester - Hormone ovariellen Ursprungs, Prostaglandine Bildungsorte, Wirkung, Einsatzmöglichkeiten.

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1 AGTK Wehrend Vorlesung: Fortpflanzung Wintersemester 2006/7, 5. Fachsemester - Hormone ovariellen Ursprungs, Prostaglandine Bildungsorte, Wirkung, Einsatzmöglichkeiten

2 AGTK Wehrend Hormone des Ovars Östrogene Bedeutung für den veterinärmedizinischen Einsatz haben Oxytozin, Gestagene und Östrogene. Gestagene Androgene Inhibin, Aktivin Oxytozin

3 AGTK Wehrend Östrogene - Steroidhormone - Hormone, die bei beim juvenilen oder kastrierten weiblichen Nagetiere eine Verhornung des Vaginalepithels auslöst (Definition über die Wirkung) - natürliche Östrogene geordnet nach biologischer Wirksamkeit: - Östradiol-17ß (E2) - Östron (E1) - Östradiol-17 - Östriol - Synthesequellen: - Ovarfollikel (Granulosazellen), NNR, - Plazenta (bei einigen Tierarten) - Hoden (bei einigen Tierarten), - Embryonen (beim Schwein – Trächtigkeitserkennung)

4 AGTK Wehrend Kapillare Zelle Cytoplasma = Steroidhormonrezeptor = Steroidhormon H H H H H R R DNA mRNA Kern Wirkungsprinzip eines Sexualsteroidhormons (sehr vereinfacht) Protein R R - daneben auch nicht genomische Wirkung

5 AGTK Wehrend LH FSH cAMP Cholesterin AndrostendionTestosteron LH-Rezeptor FSH-Rezeptor cAMP Aromatase Thecazellen Basalmembran Granulosazellen FSH FSH-Rezeptor Östrogensynthese Östrogen

6 AGTK Wehrend Steroidhormon-Synthese Cholesterin (C27) Pregnenolon (C21) Progestagene (C21) Glucocorticoide (C21) Mineralocorticoide (C21) Androgene (C19) Östrogene (C18) Mitochondrium

7 AGTK Wehrend Östrogene - im Blut zum größsten Teil an Proteine gebunden die freien Östrogene sind bilogsich aktiv Beachte: bei einer Hypoproteinämie besteht bei einigen Tieren die Gefahr eines Hyperöstrogenismus - Abbau bzw. Inaktivierung vor allem in der Leber durch Einfügen von Hydroxylgruppen und Konjugation mit Glucuron- oder Schwefelsäure - Ausscheidung über Harn- und Kot Beachte: Möglichkeit der Steroiddiagnostik aus Harn und Kot vor allem bei Zoo- und Wildtieren - Ausscheidungsmetabolite von Östrogenen: - Östronsulfat - Östradiol-17ß-glucuronid - Östriol

8 AGTK Wehrend Östrogene Phytoöstrogene: Pflanzeninhaltsstoffe, die im Organismus eine dem Östrogen ähnliche Wirkung haben. Beispiele: - Isoflavonoide aus Soja - Lignane aus Getreide - Cumestane aus Sprossen - prenylierteFlavoide aus Hopfen - Rhaponticin aus Rhabarberwurzeln

9 AGTK Wehrend Östrogene Mykotoxine mit östrogener Wirkung - Bedeutung als unerwünschte Futterinhaltsstoffe (Schwein) und als Kontamination von menschlichen Nahrungsmitteln Zearalenon: - von Schimmelpilzen der Gattung Fusarium gebildet - Vorkommen des Toxins in Nutzpflanzen, die von Fusarium graminearum bzw. F. culmorum befallen wurden - insbesondere in Mais, Weizen, Gerste - Bindungsaffinität zu Östrogenrezeptoren etwa zehn- bis zwanzigfach geringer als die des 17-β-Östradiol, jedoch deutlich längere Halbwertszeit - Gefahr bei längerer Zufuhr über die Nahrung. - Östrogenwirkung wird durch seinen Metabolismus weiter gesteigert: Im Körper erfolgt ein reduktiver Umbau zu Derivaten, die überwiegend deutlich wirksamer sind.

10 AGTK Wehrend Östrogene Wirkung: Allgemein: - Induzieren die Bildung von Progesteronrezeptoren - Durchblutungssteigerung - verringerte Natrium- und Wasserausscheidung - gesteigerte Proteinsynthese - Förderung der Abwehr - feed-back-Mechanismen auf Gonadotropinausschüttung Vulva: - Ödematisierung, Größenzunahme, Rötung der Schleimhaut Vagina: - Steigerung der Mitoserate – Zunahme der Vaginalepitheldicke - Veränderung der Zellmorphologie, Färbeverhalten - Zunahme der Exfoliation Bedeutung: Allen-Doisy-Test (historisch), exfoliative Vaginalzytologie, Brunsterkennung

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12 Östrogene Wirkung: Zervix: - Öffnung - Sekretion Uterus: - Endometrium: Proliferationsphase - Myometrium: Kontraktion Eileiter: - tube locking - Kontraktionen Verhalten: - rezeptives Verhalten

13 AGTK Wehrend Östrogene Diagnostische Bedeutung: - Östronsulfat zur Trächtigkeitsdiagnostik Pferd, Neuweltkameliden Pferd: nach Tag 80 der Gravidität - exfoliative Vaginalzytologie Hündin

14 AGTK Wehrend Östrogene Therapeutische Bedeutung: - Die Anwendung von Estriol bei Lebensmittel liefernden Tieren ist nicht erlaubt. - Die Anwendung bei Schlachtpferden ist nur erlaubt, wenn eine Eintragung im Equidenpass erfolgt und eine Wartezeit von 6 Monaten eingehalten wird. - Hündin:Nidationsverhütung Behandlung der Harninkontinenz Läufigkeitsinduktion - Präparate: Incurin: Östriol Menformon-K: Östradiol-17ß

15 AGTK Wehrend Progesteron - Steroidhormone, Gestagene - Hormone, die am Endometrium eine Sekretion bewirken und für die Aufrechterhaltung der Gravidität verantwortlich sind - Gestagen (lat. gestare tragen): Stoffklasse, die die Wirkung von Progesteron hat natürliche und synthetische Gestagene - Synthesequellen:- Gelbkörper (Luteinzellen), NNR, - Plazenta (bei einigen Tierarten) - Halbwertszeit des endogenen Gestagenes liegt bei 1 – 3 Minuten

16 AGTK Wehrend Gestagene Wirkung: - Zervikalschluß - endometriale Sekretionsphase - Verminderung der Spontanmotilität des Myometriums durch: - Verringerung der Verfügbarkeit von intrazellulärem Ca2+ - Verminderung der Erregbarkeit durch Beeinflussung des Membranpotentials - Minderung der Wirkung kontraktionsfördernder Hormone (z. B. Östrogene) - Verhinderung der Zell-zu-Zell-Kommunikation (Gap junctions) - negative Rückkopplung auf die Gonadotropinausschüttung - beteiligt an der Laktogenese und Mammogenese - Stimulation der Wachtumshormonsynthese

17 AGTK Wehrend Gestagene therapeutische Bedeutung : - Läufigkeitsunterdrückung (Hund, Katze, Pferd) - Corpus-luteum-Insuffiziens (Hund, Pferd) - Zyklussynchronisation (Pferd, Rind, Schwein, kl. Wdk.) - Zyklusinduktion (Pferd, Rind, kl. Wdk.) - Zystenbehandlung (Rind, Meerschweinchen) Präparate: - Progesteron ad us vet.: zugelassen für Rinder, zur Injektion, Progesteron - Prid alpha 1,55 g: Spirale aus rostfreier Stahllamelle (11 cm lang und 4,6 cm breit), überzogen mit einem Silikon-Elastomer (pharmakologisch inertes Material), das langsam und in konstanter Dosierung Progesteron freigibt, Rind

18 AGTK Wehrend Tage 5 10 152025 Progesteron (mmol/l) LH (I. E./ml) 5 10 152025 Konzentration von Progesteron und LH bei einer Kuh mit eingesetzter Prid- Spirale Reboundeffekt Vermehrtes (überschießendes) Wiederauftreten eines Symptoms nach Beendigung einer Behandlung bzw. bei Nachlassen der Arzneimittelwirkung Tage

19 AGTK Wehrend Gestagene Präparate: - Antifertil N:Chlormadinonacetat Rinder Preßlinge - Synchrosyn:Chlormadinonacetat Rinder, Pferde Chlormadinonazetat (CAP) ist ein oral wirksames synthetisches Gestagen mit geringgradiger, antiandrogener Eigenschaft. In verschiedenen Versuchsmodellen hat der Wirkstoff eine mehrfach höhere gestagene Wirksamkeit im Vergleich zum Progesteron, welche durch Chlorierung am C6-Molekül erreicht wurde.

20 AGTK Wehrend Gestagene Präparate: - Delvosteron: Proligeston Hunde, Katzen Injektion Depotgestagen Proligeston besitzt eine hohe Affinität für Progesteron- und Glukokortikoidrezeptoren (Glukokortikoidagonist). Es wirkt im Vergleich zu Progesteron nur leicht progestagen. Es induziert die Produktion von Wachstumshormon in der Milchdrüse (nicht in der Hypophyse!). Die hemmende Wirkung von Proligeston auf die Achse Hypothalamus-Hypophyse-Nebenniere, der proligeston- induzierte Glukokortikoidexzess und die übermässige Bildung von Wachstumshormon erklären die zahlreichen potenziellen Nebenwirkungen.

21 AGTK Wehrend Gestagene Präparate: - Perlutex: Medroxyprogesteronacetat (MPA) Hunde, Katzen Tablette MPA hat eine 20-30 mal stärkere ovulationshemmende Wirkung als Progesteron. Neben der gestagenen Hauptwirkung (sekretorische Umwandlung des Endometriums, ovulationshemmende Wirkung) können andere pharmakologische Wirkungen ausgelöst werden. Dies ist bei MPA, da es nicht nur an Progesteron-, sondern auch an den Glukokortikoidrezeptoren bindet, die glukokortikoide Wirkung. Durch die glukokortikoide Wirkung ist MPA in der Lage, den Kohlenhydratstoffwechsel auslenken. Bei Langzeitapplikation von Gestagenen werden bei Hündinnen Mammahyperplasien beobachtet, auch bei der Katze gibt es dazu Hinweise.

22 AGTK Wehrend Gestagene Präparate: - Regumate: Altrenogest (Allyltrenbolon) zuchtreife Jungsauen oral einzugebene Flüssigkeit - Regumate Equine:Altrenogest (Allyltrenbolon) Stuten oral einzugebene Flüssigkeit Aufgrund seiner Lipidlöslichkeit penetriert es die Zielzellen. Durch Hemmung der Ausschüttung von Gonadotropinen kommt es zu einer Zyklusblockade. Bei einer Gabe über 15-18 Tage beim Schwein wird die Entwicklung der Follikel zu sprungreifen Tertiärfollikeln unterbunden. Nach Absetzen werden wieder Gonadotropine freigesetzt, die Follikel gelangen zur Sprungreife, die Brunst setzt in einem zeitlichen Abstand von 4-5 Tagen ein. Plasma-Peaks werden nach 3-6 Stunden erreicht. Die Halbwertszeit beträgt rund 10 Tage beim Schwein.

23 AGTK Wehrend Prostaglandine - Abkömmlinge von 3 – 4 fach ungesättigten Fettsäuren wichtige Vorstufe: Arachidonsäure - Synthesequellen:in fast allen Geweben - in der Veterinärmedizin wird nur Prostaglandin F 2 und seine Analoga verwendet Wirkungen: - Luteolyse (nach tierartspezifischer Refraktärzeit) - spasmogen auf die glatte Muskulatur Indikationen: - Zyklussynchronisation - Trächtigkeitsunterbrechung - Pyometratherapie - Follikel-Luteinzysten-Behandlung - Geburtseinleitung

24 AGTK Wehrend Prostaglandin PGF 2 - natürliche Prostaglandine - synthetische Prostaglandine Prostaglandin PGF 2 -Agonisten Natürliche Prostaglandine Präparat: Dinolytic Halbwertszeit bei 2 – 3 Minuten Synthetische Prostaglandine Präparate: Tiaprost, Luprostinol, Cloprostenol, Etiproston Besonderheit: (+)-Cloprostenol: rechtsdrehende Enatiomer besitzt 3,5 fache höhere biologische Wirkung als das Racemat (Mischung aus + und -) Unterschiede in der Halbwertszeit

25 AGTK Wehrend Prostaglandine Prostaglandinapplikation Zeitpunkt der Luteolyse ist abhängig vom Stand der Follikelentwicklung Abfall des Progesterons 24 Std. nach Injektion Synchronisationseffekt ist eingeschränkt - Tiere, die in der Refraktärphase sind - Tiere, bei denen bereits eine Luteolyse stattgefunden hat - Östrusrate empfänglicher Tiere: 75 % innerhalb von 3 - 4 Tagen 85 – 95 % innerhalb von 7 Tagen

26 AGTK Wehrend Prostaglandine vor der Applikation: - Tiere sollten sicher nicht tragend sein - erwarteter Östrusbeginn sollte nutzbar sein - Brunstbeobachtung - Besamung - beachte Freiwillige Wartezeit - Kostenanalyse Gefahren durch Prostaglandingabe: - Asthmatiker und Schwangere - Gefahr von Infektionen an der Injektionsstelle - Prostaglandinnebel