MOTIVATE 1 BENCHMRK-1 und -2: Phase-III-Studien mit dem Integrasehemmer Raltegravir (MK-0518) BENCHMRK: Blocking integrase in treatment Experienced patients with a Novel Compound against HIV: MeRcK, MK-0518 • BENCHMRK-1: Europa, Asien/Pazifik, Peru • BENCHMRK-2: Nord- und Südamerika Cooper DA et al., Abstr 105aLB ; Steinbigel R et al., Abstr LB105bLB, 14th CROI 2007, Los Angeles

BENCHMRK-1 & 2: Studiendesign MOTIVATE 1 BENCHMRK-1 & 2: Studiendesign 2 identische Phase-III-Studien (in verschiedenen Ländern) Randomisiert, doppelblind, plazebokontrolliert Raltegravir 400 mg BID vs Plazebo (2:1) In Kombination mit optimierter Basistherapie (OBT) Ausgewählte nicht zugelassene Substanzen im OBT erlaubt Einschlusskriterien Dokumentierte genotypische/phenotypische Resistenz gegen  1 Substanz in jeder Klasse (NNRTI + NRTI + PI) HIV-RNA > 1.000 Kopien/ml Endpunkte zu Woche 16 HIV-RNA und CD4-Zellzahl Nebenwirkungen DSMB monitorierte Studie Patienten mit virologischem Versagen nach  16 Wochen konnten in einen offenen Raltegravir-Arm wechseln (OLpVF) Inclusion criteria: CCR5-tropic HIV-1 infection ≥ 16 years of age HIV-1 RNA ≥ 5,000 copies/mL at screening Stable pre-study ARV regimen, or no ARVs for ≥ 4 weeks Resistance to 3 of the 4 drug classes or ≥ 6 months’ experience with at least three of the following: 1 NRTI, 1 NNRTI, 2 PIs, Enfuvirtide Exclusion criteria include: D/M- or X4-tropic HIV-1 infection Patients requiring treatment with > 6 ARVs > 14 days’ prior maraviroc or other experimental EIs Active alcohol or substance abuse Pregnancy Active, untreated HIV-1-related opportunistic infection Acute hepatitis or pancreatitis Renal insufficiency Malignancy requiring parenteral chemotherapy

BENCHMRK-1 & 2: Patientencharakteristika MOTIVATE 1 BENCHMRK-1 & 2: Patientencharakteristika BENCHMRK-1 BENCHMRK-2 Raltegravir + OBT n = 232 Plazebo + OBT n = 118 n = 230 n = 119 Alter, Jahre (SD) % Männlich % Kaukasisch 46 (9) 84 75 44 (8) 87 81 45 (9) 91 55 46 (8) 90 65 CD4-Zahl, Zellen/mm3 Viruslast, Kopien/ml (log10HIV RNA) % AIDS Jahre frühere ART (Median ART Jahre) % Hep B+/% Hep C+ 156 40.519 (4.6) 94 11 (12) 8/15 153 31.828 (4.5) 10 (12) 4/20 146 48.366 (4.7) 10/3 163 47.789 (4.7) 92 3/4 % GSS§ 0/1 % PSS§ 0/1 % Enfuvirtid neu in OBT % Darunavir neu in OBT 30/33 19/29 21 27 29/41 18/33 20 25 20/44 10/34 19 45 26/40 19/27 50 A total of 601 patients underwent randomization at 108 sites in the United States (including Puerto Rico) and Canada. Of these patients, 585 received at least one dose of study medication and these are included in the table. § GSS/PSS = Gesamtzahl ART in OBT, auf die der Virus des Patienten im Geno/phenotyp (Phenosense GT Assay) sensitiv war. Enfuvirtid und Darunavir wurden bei naïven Patienten jeweils als + 1 aktive Substanz gezählt und im GSS/PSS addiert

Patienten <400 Kopien/ml (Non-Completer = Failure) MOTIVATE 1 Patienten <400 Kopien/ml (Non-Completer = Failure) BENCHMRK-1 BENCHMRK-2 100 80 60 % Patienten mit HIV-RNA <400 Kopien/ml 40 20 LOCF used if week 24 value was missing but patient had not discontinued. 2 4 8 12 16 24 2 4 8 12 16 24 Wochen Anzahl Patienten Raltegravir* 232 230 158 230 229 128 Plazebo* 118 118 81 119 119 69 * + OBT p<0.001 zu Woche 16 für beide Parameter

BENCHMRK-1: Veränderung CD4-Zahl (Zellen/µl) und Viruslast (log10 Kopien/ml) 100 80 50 Veränderung von Baseline HIV RNA (log10 Kopien/mL) Veränderung von Baseline CD4-Zahl (Zellen/µl) -1 -2 2 4 8 12 16 24 Wochen Anzahl Patienten Raltegravir* 231 228 150 (CD4) Plazebo* 118 112 77 Raltegravir* 232 225 155 (RNA) Plazebo* 118 113 77 * + OBT p<0.001 zu Woche 16 für beide Parameter Note: Baseline carried forward for virologic failures

BENCHMRK-1 und BENCHMRK-2: Resistenz (Teilanalyse) MOTIVATE 1 BENCHMRK-1 und BENCHMRK-2: Resistenz (Teilanalyse) Partielle Analyse basierend auf 41 Genotypen bei Raltegravir-Versagen 32 Veränderungen der Integrase, 9 ohne Veränderung von Baseline Virologisches Versagen unter Raltegravir vs. Plazebo: 76 (16%) vs. 121 (51%) Raltegravir-Versagen war im allgemeinen assoziiert mit einem von zwei genetischen Mustern: N155H oder Q148K/R/H Zusätzliche Mutationen wurden bei beiden Mustern beobachtet N155H + (E92Q,V151I, T97A, G163R, L74M) Q148K/R/H + (G140S/A, E138K) Andere Muster? Y143R/C + (L74A/I, E92Q, T97A, I203M, S230R) Inclusion criteria: CCR5-tropic HIV-1 infection ≥ 16 years of age HIV-1 RNA ≥ 5,000 copies/mL at screening Stable pre-study ARV regimen, or no ARVs for ≥ 4 weeks Resistance to 3 of the 4 drug classes or ≥ 6 months’ experience with at least three of the following: 1 NRTI, 1 NNRTI, 2 PIs, Enfuvirtide Exclusion criteria include: D/M- or X4-tropic HIV-1 infection Patients requiring treatment with > 6 ARVs > 14 days’ prior maraviroc or other experimental EIs Active alcohol or substance abuse Pregnancy Active, untreated HIV-1-related opportunistic infection Acute hepatitis or pancreatitis Renal insufficiency Malignancy requiring parenteral chemotherapy Mutationen liegen proximal des katalytischen Zentrums und sind den in vitro selektierten Mutationen ähnlich Longitudinale Analysen laufen

MOTIVATE 1 Patienten <400 Kopien/ml in Woche 16 nach ausgewählten Substanzen im OBT Subgruppe n % Patienten 79 Wirksamkeit insgesamt 447 230 43 Wirksamkeit nach ART im OBT Enfuvirtid Darunavir 44 23 + + 98 87 + - 42 24 90 63 80 47 90 - + 55 - - 191 90 74 29 20 40 60 80 100 + : Erstmalig im OBT - : Kein Einsatz im OBT Raltegravir + OBT Plazebo + OBT * Virological failures carried forward

Patienten <400 Kopien/ml in Woche 16 nach PSS/GSS der OBT MOTIVATE 1 Patienten <400 Kopien/ml in Woche 16 nach PSS/GSS der OBT Subgruppe n % Patienten Wirksamkeit insgesamt 447 230 79 43 (PSS) 62 44 141 68 222 110 61 5 1 76 41 2 oder mehr 87 57 (GSS) 111 63 170 93 159 70 57 10 1 85 43 2 oder mehr 89 71 20 40 60 80 100 Raltegravir + OBT Plazebo * Virological failures carried forward

BENCHMRK-1 & 2: Nebenwirkungen MOTIVATE 1 BENCHMRK-1 & 2: Nebenwirkungen Nebenwirkungen (AE) BENCHMRK-1 BENCHMRK-2 Raltegravir + OBT n = 232 % Plazebo + OBT n = 118 % n = 230 % n = 119 % Mittlere Exposition (Wochen) 26,0 23,0 25,3 22,5 Alle AE Arzneimittel-assoziierte* AE Schwerwiegende AE Schwerwiegende Arzneimittel- assoziierte* AE Tod 81,0 43,5 10,8 2,2 1,3 83,1 50,8 13,6 0,0 0,8 80,9 53,0 9,6 86,6 52,1 14,3 2,5 AE zum Abbruch führend 1,7 3,4 A total of 601 patients underwent randomization at 108 sites in the United States (including Puerto Rico) and Canada. Of these patients, 585 received at least one dose of study medication and these are included in the table. Alle Vergleiche mit einem nominalen p-Wert >0,10

BENCHMRK-1 & 2: Laborveränderungen (≥ 1% in mindestens einem Therapiearm) Test Toxicity Criteria* Raltegravir + OBT n = 232 % Plazebo + OBT n = 118 Raltegravir + OBT n = 230 n = 119 ANC Hgb Plt # LDL-C # Chol # TG # Glukose Kreatinin Gesamtbilirubin Alk Phos Pank Amylase <750 cells/uL <7.5 gm/dL <50 k/uL ≥190 mg/dL >300 mg/dL >750 mg/dL >250 mg/dL ≥1.9 x ULN ≥ 2.6 x ULN ≥5.1 x ULN ≥2.1 x ULN 2.6 1.3 2.2 6.0 6.5 5.6 3.0 1.7 0.8 2.8 3.4 2.5 4.8 0.4 1.4 3.9 0.9 5.1 4.2 7.5 GOT 2.6 – 5.0 x ULN (Gr 2) 9.9 8.3 2.1 7.6 3.3 GPT 6.9 8.5 9.2 1.6 Grade 3 or 4 nach DAIDS-Toxizitätskriterien; Grade 2-4 für GOT und GPT # Nüchtern

BENCHMRK-1 & 2: Fazit Bei Patienten fortgeschrittener HIV-Infektion, multiresistentem Virus und Therapieversagen war Raltegravir + OBT im allgemeinen gut verträglich bei einem Sicherheitsprofil vergleichbar mit Plazebo + OBT und wenigen Nebenwirkungsbedingten Therapieabbrüchen überlegen in antiviraler Aktivität in Woche 16 im Vergleich zu Placebo + OBT bei Kombination mit Enfuvirtid und/oder Darunavir erzielten >90% eine Viruslast <400 Kopien/ml