Sicherheit und Effizienz von Phytoöstrogenen C Tempfer Universitätsklinik für Frauenheilkunde Wien Universitätsklinik für Frauenheilkunde Wien

Phytoöstrogene  Kulturen, Zeitepochen  Assoziationen dokumentiert  Brustkrebs (Japan 1/3), klim. Beschwerden  weitverbreitet  2000: 20 Mrd USD (Fitzpatrick 2003) plant-derived phytoestrogens – 3 groups (Kronenberg 2002)  Coumestane  Lignane  Flavonoide  Isoflavone aus Rotklee u. Soja >Genistein, Daidzein, Formononentin, Biochanin Allgemeines

4 Klassen (Duffy 2007)  Lignane - Flachs, Gemüse, Tee  Isoflavone (Genistein, Daidzein) – Soja, Erbsen  Coumestane  Stilbene Schwache Östrogenaktivität (Kronenberg 2002)  1/ (Daidzein)  1/100 (Coumestrol) Allgemeines

ER-Agonisten/Antagonisten  Flavonoide: ER alpha, ER beta, altern. signalling pathways (Collins-Burow 2000)  rezeptor- und zelltypspezifisch  binding affinity 100- to fold less  higher binding affinity ER beta (Kuiper 1998)  antagonists: zearalenone; mostly agonists: soy Experimentelle Daten

Side Effects of Phytoestrogens – a Meta-Analysis of Randomized Trials Clemens B. Tempfer, MD1, Georg Froese1, Georg Heinze, PhD2, Eva-Katrin Bentz, MD1, Lukas A. Hefler, MD1, and Johannes C. Huber, MD, PhD1

Sicherheit nicht dokumentiert BfARM Schwache Agonisten Experimentelle Daten  Tamoxifen Sicherheit

Sicherheit

keine humanen Daten  Brustkrebszellinien  Ratten-, Mausmodell Daten:  high-dose Genistein, Daidzein, Miso inhibiert Zellwachstum, synergistisch mit Tamoxifen  low-dose Genistein inhibiert Tamoxifen, induziert Tumorzellproliferation Tamoxifen

Sicherheit

Studienansatz  RCTs; Phyto vs. Placebo/keine Therapie  Frauen  Substanzen m. definierter Menge  isoflavons, lignans, coumestans  Nebenwirkungen/AEs  incidence rate ratio  IRR = IR Phyto / IR Controls  Meta-Analyse; fixed effects model Sicherheit

174 RCTs; Phyto vs. Placebo/keine Therapie Nebenwirkungen/AEs in 92 RCTs n=9629  Gesamtergebnis  90/92 RCTs kein Unterschied  2019/5502 (36.7%) vs 1824/4806 (38.0%)  IRR 1.01 ( ); p=0.2 Ergebnisse

Meta-Analyse

Publication Bias

5 Kategorien  Gastrointestinal  Gynäkologisch  Muskuloskelettal  Neurologisch  Unspezifisch Sicherheit

5 Kategorien  Gastrointestinal p=0.003; IRR 1.28; 95% CI  Gynäkologisch IRR 0.94; 95% CI  Muskuloskelettal IRR 1.20; 95% CI  Neurologisch IRR 0.91; 95% CI  Unspezifisch IRR 0.95; 95% CI Sicherheit

Nebenwirkungen Type Gyn GI Musc Neuro Other Summary SE Phyto SE Control IRR Incidence rate ratio

Nebenwirkungen Gynecological or Urinary AEs or SEs (%) Gastrointestinal AEs or SEs (%) Musculo- skeletal AEs or SEs (%) Neurological or Sensory AEs or SEs (%) Nonspecific or Other AEs or SEs (%) Undefined AEs or SEs (%) Phyto- Estrogens (n=5502) 153 (7.8) 353 (17.9) 156 (7.9) 121 (6.1) 377 (19.1) 813 (41.2) Controls (n=4806) 117 (6.6) 239 (13.4) 112 (6.3) 101 (5.7) 379 (21.3) 832 (46.7) IRR* (95% CI) P-value 0.94 ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) 0.451

GI NWs Consti- pation DiarrheaGastro- enteritis Bloating or Flatulence Nausea or Vomiting Abdominal Pain DyspepsiaEpigastric Pain Others or Undefined Phyto- estrogens (n=5502) Controls (n=4806) P-Value

Gynäkolog. NWs Vaginal Bleeding Vaginal Spotting Nipple Discharge Breast Pain, Enlargement or Mastodynia Breast Cancer (Breast Cancer Recurrence) Endometrial Hyperplasia Pelvic Discomfort NycturiaOthers or Undefined Phyto- estrogens (n=5502) (2) Controls (n=4806) (0) P-Value (0.9)0.61.0

Einflussfaktoren

Sicherheit von Phytoöstrogenen  n=9 500; sicher  gastrointestinale Beschwerden (IRR 1.28)  Asien, Alter RFs für NWs  keine erhöhte Rate an gyn. NWs  Brustkrebs, Gebärmutterkrebs, EM- Hyperplasie Zusammenfassung

Literaturübersicht  PUBMED, Cochrane CTR  Supplemente, Extrakt, Pulver  Ernährung  englischsprachig  Referenz  kein Autorenkontakt Methode

Fragestellung:  Fragestellung:  therapeutischer Einsatz sinnvoll  klimakterisches Syndrom  Brustkrebs, Frakturen, Osteoporose, CVD  Präventiveinsatz – Surrogatparameter?  Welche Indikation?  Welche Patientin? Phytoöstrogene

Fragestellung:  Fragestellung:  therapeutischer Einsatz sinnvoll  klimakterisches Syndrom  Brustkrebs, Frakturen, Osteoporose, CVD  Präventiveinsatz – Surrogatparameter?  Welche Indikation?  Welche Patientin? Phytoöstrogene

Fragestellung:  Fragestellung:  therapeutischer Einsatz sinnvoll  klimakterisches Syndrom  Brustkrebs, Frakturen, Osteoporose, CVD  Präventiveinsatz – Surrogatparameter?  Welche Indikation?  Welche Patientin? Phytoöstrogene

Fragestellung:  Fragestellung:  therapeutischer Einsatz sinnvoll  klimakterisches Syndrom  Brustkrebs, Frakturen, Osteoporose, CVD  Präventiveinsatz – Surrogatparameter?  Welche Indikation?  Welche Patientin? Phytoöstrogene

Fragestellung:  Fragestellung:  therapeutischer Einsatz sinnvoll  klimakterisches Syndrom  Brustkrebs, Frakturen, Osteoporose, CVD  Präventiveinsatz – Surrogatparameter?  Welche Indikation?  Welche Patientin? Phytoöstrogene

Fragestellung:  Fragestellung:  therapeutischer Einsatz sinnvoll  klimakterisches Syndrom  Brustkrebs, Frakturen, Osteoporose, CVD  Präventiveinsatz – Surrogatparameter?  Welche Indikation?  Welche Patientin? Phytoöstrogene

Fragestellung:  Fragestellung:  therapeutischer Einsatz sinnvoll  klimakterisches Syndrom  Brustkrebs, Frakturen, Osteoporose, CVD  Präventiveinsatz – Surrogatparameter?  Welche Indikation?  Welche Patientin? Phytoöstrogene

Meta-Analyse 14 case control, 7 cohort studies  14 Studien China/Japan  pooled RR >soy food protektiven Effekt 0.75 ( )  Isoflavone 0.81 ( )  Soyfood 0.75 ( )  Miso 0.88 ( ) Brustkrebs

22 case control/cohort; 5 prosp. studies  14 retrosp. dietary intake  4/14 protektiven Effekt >hohe Dosen, Adoleszenz (Wu 1996; Shu 2001; Dai 2001; Yamamoto 2003) Brustkrebs

Daten NL/UK/USA  3 retrosp. Studien/urinäre Ausscheidung: kein Effekt; 1 Studie RR-Reduktion  1 prosp. Studien: erhöhtes Brustkrebsrisiko – [Equol], [Daidzein]  1 prosp. Studien: reduziertes Brustkrebsrisiko [Genistein] RR 0.32 Brustkrebs

Osteoporose/Frakturen/Surrogatparameter 1 RCT; n=71; 60mg/d Isofl.; Formationsmarker (IGF-1, Osteokalzin, bone spec. alkal. phosph.) 1 RCT; n=66; 88mg/d Isofl.; BMD lumbar spine 1 RCT; n=202; 99mg/d Isofl.  kein Effekt BMD Osteoporose, Frakturen? Skelettapparat

Kardiovaskuläre Gesundheit Surrogatparameter  NO (Simoncini 2005), Thrombo.-aggr. (Gottstein 2003), Arterienelastizität (Crisafulli 2005) 2 RCTs; n=503; 11/99mg/d Isofl.  kein Effekt RR Senkung: CHOL, LDL, Triglyz.  38 RCTs/fixed sequence crossover CVD

Ergebnisse

Ergebnisse

Ergebnisse

Ergebnisse

Ergebnisse

29 RCTs 6 Metaanalysen/syst. reviews  Krebs 2004: 20 RCTs Rotklee >w. mean diff (-1.71 to 0.51): kein Effekt  Kronenberg 2002: 12 RCTs Soya >5/8 RCTs >6 mos: kein Effekt  Huntley 2004: 10 RCTs Soya >6/10 RCTs: kein Effekt  Nelson 2006: 17 RCTs Soya/Rotklee >Rotklee: kein Effekt >Soya: Reduktion  Kang 2002: 7 RCTs Rotklee/Soya >5 RCTs Rotklee: kein Effekt >2 RCTs Soya: Reduktion (Mittel 45% vs. 28%) Hitzewallungen

geringe Effekte bzgl. Hitzewallungen  Soya positive Effekte  Dosierung, Population predefined population  früh natürlich postmenopausal, mässiggradig ausgeprägt (FDA HRT Working Group 1995) Ergebnis

Studienselektion  früh natürlich postmenopausal (< 3 a)  excluded: POF, cancer, surgical menopause, HRT 24/29 RCTs exkludiert  5 RCTs, n=411, mg, n=30-122, Soya (4), RK (1) Ergebnis

Ergebnisse Author (Year of Publication) Cases (n) Controls (n) Compoundp-valueIsoflavon Dosage Albertazzi (1998) 51 53Isoflavon Protein < mg/day Faure (2002) 39 36Isoflavon Capsules < mg/day Han (2002) 40 Isoflavon Capsules < mg/day Jeri (2002) 15 Red Clover Extract < mg/day Upmalis (2000) 59 63Isoflavon Tablets mg/day

Ergebnisse Author (Year of Publication) Cases (n) Controls (n) Compoundp-valueIsoflavon Dosage Albertazzi (1998) 51 53Isoflavon Protein < mg/day Faure (2002) 39 36Isoflavon Capsules < mg/day Han (2002) 40 Isoflavon Capsules < mg/day Jeri (2002) 15 Red Clover Extract < mg/day Upmalis (2000) 59 63Isoflavon Tablets mg/day

Brustkrebs: Brustkrebs:  präventiver Effekt  kontin., hochdos., adoleszente Exposition Bone Health: Bone Health:  Surrogatparameter, BMD kontroversiell  keine Frakturdaten kardiovaskuläre Erkrankungen: kardiovaskuläre Erkrankungen:  Senkung von CHOL, LDL, TRIGL Zusammenfassung

Brustkrebs: Brustkrebs:  präventiver Effekt  kontin., hochdos., adoleszente Exposition Bone Health: Bone Health:  Surrogatparameter, BMD kontroversiell  keine Frakturdaten kardiovaskuläre Erkrankungen: kardiovaskuläre Erkrankungen:  Senkung von CHOL, LDL, TRIGL Zusammenfassung

Brustkrebs: Brustkrebs:  kein präventiver Effekt nachgewiesen  ev. kont., hochdos., adoleszente Exposition Bone Health: Bone Health:  Surrogatparameter, BMD kontroversiell  keine Frakturdaten kardiovaskuläre Erkrankungen: kardiovaskuläre Erkrankungen:  Senkung von CHOL, LDL, TRIGL Zusammenfassung

Brustkrebs: Brustkrebs:  präventiver Effekt  kontin., hochdos., adoleszente Exposition Bone Health: Bone Health:  Surrogatparameter, BMD kontroversiell  keine Frakturdaten kardiovaskuläre Erkrankungen: kardiovaskuläre Erkrankungen:  Senkung von CHOL, LDL, TRIGL Zusammenfassung

Rotklee vs. Soya Rotklee vs. Soya Soyapräparationen mg/d sind mild effektiv: Soyapräparationen mg/d sind mild effektiv:  first line, early natural postmenopause, mild symptoms  AMS-Empfehlung 2004 Zusammenfassung

Rotklee vs. Soya Rotklee vs. Soya Soyapräparationen mg/d sind mild effektiv: Soyapräparationen mg/d sind mild effektiv:  first line, early natural postmenopause, mild symptoms  AMS-Empfehlung 2004 Zusammenfassung

Rotklee vs. Soya Rotklee vs. Soya Soyapräparationen mg/d sind effektiv: Soyapräparationen mg/d sind effektiv:  first line, early natural postmenopause, mild symptoms  AMS-Empfehlung 2004 Zusammenfassung