Corpus luteum Insuffizienz und Luteal Support Hormonell-Aktuell Zypern 2008 Corpus luteum Insuffizienz und Luteal Support L. Wildt Klinik für Gynäkologische Endokrinologie und Reproduktionsmedizin Medizinische Universität Innsbruck Innsbruck Österreich

Hormonell-Aktuell Zypern 2008 Physiologie der Lutealphase, Diagnostik und Therapie der Lutealinsuffizienz Luteal Support im Spontanzyklus und bei assistierter Reproduktion Luteal Support in der Frühgravidität

Die normale Funktion des Corpus luteum ist abhängig von einer normalen Follikelreifung und von einer normalen LH- Sekretion

KKriterien für das Vorliegen einer Lutealinsuffizienz 1      1. Abstand zwischen der Ovulation (1 Tag nach Beginn des LH - Peaks = Tag 0) und dem Beginn der nächsten Menstruationsblutung < 12 Tage. 2  2. Mittelwert von Progesteron in drei Serumproben zwischen Tag 4 und Tag 12 nach Ovulation < 10 ng/ml. 3  3. Mehr als 4 Tage zwischen Nadir der BTK und hyperthermem Plateau  

Diagnostik der Lutealinsuffizienz Prämenstruelle Schmierblutungen Basaltemperatur: Treppenförmiger Anstieg, hypertherme Pase < 12 Tage, Anstieg vor dem 12. oder nach dem 17 Zyklustag 3. Hormonanalytik

Diagnostik der Lutealinsuffizienz I

Diagnostik der Lutealinsuffizienz II Mittelwert von P < 10 ng/ml (Bestimmung 6. 8, 10 Tage nach LH- Peak) P < 10 ng/ml an Tag 21 – 23 des Zyklus Lutealer E2- Peak < 150 pg/ml

Diagnostik der Lutealinsuffizienz III Fazit: Die einmalige Bestimmung Progesteron zwischen Tag 20-23 des Zyklus ist ein maß für die Sekretionsleistung des CL

Diagnostik der Lutealinsuffizienz Prämenstruelle Schmierblutungen Basaltemperatur: Treppenförmiger Anstieg, hypertherme Pase < 12 Tage, Anstieg vor dem 12. oder nach dem 17 Zyklustag 3. Hormonanalytik 4. Endometriumsbiopsie

Nein !!! Lutealinsuffizienz Ist die Substitution mit Progesteron bei der Behandlung einer Lutealinsuffizienz ohne weitere Abklärung sinnvoll ? Nein !!!

Reduktion der Schwangerschaftsrate 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Behandlungsmonate 20 40 60 80 100 Schwangerschaftsrate (%) Keine Therapie Stimulation mit Gonadotropinen Reduktion der Schwangerschaftsrate durch nicht indizierte Sterilitätsbehandlung

Etiology of Ovarian Failure in Infertility Primary Hyper prolactinemia Hyperandro- genemia 9 % 12 % 45 % 34 % Hypothalamic

Differentialdiagnose der Ovarialinsuffizienz Hyperprolaktinämisch Insulin Glucose Schilddrüse SHBG FSH LH LH/FSH-Ratio Prolaktin Testosteron DHEAS Nicht erhöht erhöht erhöht erhöht Hypothalamisch Hyperprolaktinämisch Hyperandro genämisch Primär

Differentialdiagnose Ovarialinsuffizienz SHBG Schilddrüse Insulin Glucose

Differentialdiagnose der Ovarialinsuffizienz Hyperprolaktinämisch FSH LH LH/FSH-Ratio Prolaktin Testosteron DHEAS Nicht erhöht erhöht erhöht erhöht Hypothalamisch Hyperprolaktinämisch Hyperandro- genämisch Primär

Hormonell-Aktuell Zypern 2008 Diagnostik: Klinische Untersuchung und Dokumentation Sonographie der Ovarien Hormonbasisdiagnostik: LH, FSH, Prolaktin, Testosteron, SHBG, FAI, DHEAS, SD- Hormone - basales Insulin + Glucose (HOMA-Index) 4. Funktionsdiagnostik: oGTT, ACTH- Test, Tagesprofil 5. Bei Verdacht: Molekulargenetik,MRT, .. 6. Diagnostischer Zyklus (Sono, LH, E2 P Tag 10 – 14, Tag 21-23

Hormonell-Aktuell Zypern 2008 Normalwerte: LH < 10 mIU/ml FSH > 15 mIU/ml Prolaktin < 25 ng/ml Testosteron < 0.4 ng/ml SHBG > 2.5 µg DHT/dl FAI < 4.5 DHEAS < 2800 ng/ml Insulin (nüchtern) < 14 µIU/ml

Hormonell-Aktuell Zypern 2008 Diagnostik und Therapie der Lutealinsuffizienz Therapie im Spontanzyklus und bei assistierter Reproduktion Therapie in der Frühgravidität

Die Cochrane Library Die „Cochrane Collaboration“ ist eine internationale, gemeinnützige Vereinigung, die es sich zur Aufgabe gemacht hat, klinische Entscheidungsfindungen zu erleichtern, indem über wesentliche Fragestellungen systematische Übersichtsarbeiten („Metaanalysen“) angefertigt werden, die alle publizierten prospektiv-randomisierte Daten evaluieren und die regelmäßige „updates“ erfahren. http://www.cochrane.de

Clomiphencitrat als „first-line“ Therapie der idiopathischen Sterilität in der Praxis ? 6 adäquate RCTs 1 a Hughes et al. (2002) Cochrane review Die Schwangerschaftsraten unter Clomiphencitrat sind signifikant besser als unter Placebo (OR 2.5; 1.35 - 4.62)

Sind die parenteralen Gonadotropine dem Clomiphen überlegen ? 5 adäquate prospektiv-randomisierte Studien Die Gonadotropine waren der Stimulation mit Clomiphen nur dann überlegen, wenn gleichzeitig mit hCG ausgelöst wurde. (OR 0.41, 95% CI 0.17-0.80) 2 a Athaullah et al. (2002), Cochrane review Cochrane Library, Issue 3. Oxford: Update Software

Lutealphasenunterstützung Progesteron oral /vaginal/ im 17-Hydroxyprogesteroncaproat im Dydrogesteron (Duphaston) Östradiol- Valerat hCG in der Lutealphase GnRH-Analog in der Lutealphase

Achten Sie auf eine adäquate Lutealphase

hCG scheint die Implantation zu verbessern ! Leitsatz 25 hCG scheint die Implantation zu verbessern ! Implantations- Rate / Embryo Art. Zyklus + 5000 IU hCG Oocyten derselben Donorin randomisiert verteilt 30,6 % Oozyten- donation Art. Zyklus + Plazebo 20,7 % Die Verabreichung von hCG scheint u.a.durch direkte Effekte am Endometrium zu besseren Implantationsraten zu führen Tesarik et al. 2003 Reprod Biomed Online 7: 59-64

hCG scheint die Implantation zu verbessern ! Implantations- Rate / Embryo Art. Zyklus + 5000 IU hCG Oocyten derselben Donorin randomisiert verteilt 30,6 % Oozyten- donation Art. Zyklus + Plazebo 20,7 % Die Verabreichung von hCG scheint u.a.durch direkte Effekte am Endometrium zu besseren Implantationsraten zu führen Tesarik et al. 2003 Reprod Biomed Online 7: 59-64

hCG scheint die Implantation zu verbessern ! Implantations- Rate / Embryo Art. Zyklus + 5000 IU hCG Oocyten derselben Donorin randomisiert verteilt 30,6 % Oozyten- donation Art. Zyklus + Plazebo 20,7 % Die Verabreichung von hCG scheint u.a.durch direkte Effekte am Endometrium zu besseren Implantationsraten zu führen Tesarik et al. 2003 Reprod Biomed Online 7: 59-64

Denken Sie wieder vermehrt an hCG ! Die Renaissance von hCG in der Lutealphasen- substitution

Sind die rekombinanten Gonadotropine den urinären Präparationen überlegen ? Hochgereinigtes HMG schien in einer prospektiv-randomisierten Multicenterstudie (781 Frauen) dem rFSH equipotent zu sein. (SS-Rate 25% untern HP-HMG und 22% unter rFSH) 1 b Fertil Steril 2002; 78: 520-8

Welche Lutealsubstitution ist die Beste in down-regulierten IVF / ET Zyklen ? Metaanalyse aus 30 RCTs : hCG vs. keine Substitution (OR 2.72, 95% CI 1.56-4.90) GnRH-Analoga i.m. Progesteron vs. keine Substitution (OR 2.38, 95% CI 1.36-4.27) vaginales Progesteron kein Einfluß auf die SS-Rate Implantationsrate verbessert Östradiol zusätzlich kein Einfluß auf die SS-Rate Implantationsrate verbessert (OR 1.49, 95% CI 1.02-2.19) Iatrogener Lutalphasendefekt in down-regulierten Zyklen

Sind die rekombinanten Gonadotropine den urinären Präparationen überlegen ? Die Anwendung von FSH führt zu signifikant höheren SS-Raten als die Anwendung von HMG (OR 1.70, 95% CI 1.11-2.60) 1 a Daya S (1995) Cochrane Review, 8 Studien

Welche Lutealsubstitution ist die Beste in down-regulierten IVF / ET Zyklen ? Sowohl die Substitution mit hCG als auch die Gabe von Progesteron verbessern die Fertilitätsraten signifikant. Dabei scheint die intramuskuläre Gabe von Progesteron der vaginalen Applikation überlegen zu sein. Die zusätzliche Gabe von Östradiol führte zu einer Verbesserung der Implantations- nicht aber der SS-Raten. 1 a Pritts and Atwood Hum Reprod 2002; 17: 2287-99

Lutealphasensupport mit GnRH-A (Tesarik et al. Hum Rep Sept 2006)

Lutealphasensupport Prospektive, randomisierte Placebokontrollierte Studie Alle Patientinnen erhielten Progesteron und E2-Valerat Und 0.1 mg Triptorelin im Oder Placebo

Hormonell-Aktuell Zypern 2008 Diagnostik und Therapie der Lutealinsuffizienz Therapie im Spontanzyklus und bei assistierter Reproduktion Therapie in der Frühgravidität

Endokrinologie 1. Trimenon: Implantation Embryonales Signal Corpus luteum Rescue Luteoplacentarer Shift Übernahme der Hormonproduktion durch die Placenta ab der 8. SSW

Lutealphasenunterstützung Progesteron oral /vaginal/ im Präparate und Dosis: Utrogestan 3 x 200 mg/Tag Proluton Depot 3 x 500 mg/Woche Duphaston 2 x 10 mg/Tag Progesteron in Öl 2-5 x 50 mg/Woche Probleme: Müdigkeit (bei oraler Gabe) Arztbesuch Zyklusverschiebung

N=80 N=40 N=60 Wildt et al. 1999

Lutealinsuffizienz - Zusammenfassung Die CLI stellt ein häufiges Symptom der Ovarialinsuffizienz dar Ihre Therapie erfolgt durch Behandlung der Ursache, nicht durch Substitution Bei assistierter Reproduktion scheint nicht selten eine relative CLI vorzuliegen Ihre Therapie erfolgt mit P oder hCG Die P- Substitution in der Schwangerschaft erwartet eine Renaissance