Symptomenorientierte Differentialdiagnostik in der Endokrinologie Winfried G. Rossmanith Frauenklinik Diakonissenkrankenhaus Karlsruhe Symptomenorientierte Differentialdiagnostik in der Endokrinologie

Wie Entscheidungen treffen? Immer die Patientin ausreden lassen und genau zuhören! Auf die Leitsymptome konzentrieren und sie herausfiltern! Trotz pathognomonischer Leitsymptome in jeder Richtung weiterdenken! Grundlagen der Physiologie als gedankliches Basisgerüst nehmen!

Wie Entscheidungen treffen? Auf jeden Fall eine komplette Anamnese erheben! Pubertätsentwicklung Zeitgleiche Körperveränderungen (Gewicht? Behaarung?) Zusätzliche Begleiterkrankungen oder -symptome Medikamente? Familiäre Häufung von Erkrankungen Kompletten körperlichen und gynäkologischen Status erheben!

Wie Entscheidungen treffen? Die Bestimmung der endokrinen Serumwerte auf die Basisdiagnostik beschränken! Erst bei auffälliger oder nicht eindeutiger Basisdiagnostik eine erweiterte endokrine Diagnostik (Funktionsteste) erwägen! Der Einsatz der Bildgebung (Ultraschall, CT) dient nur zur Bestätigung der schon bestehenden Vermutungsdiagnose!

Differentialdiagnose Entscheidungskaskade

Klinische Frage Dieses 18-jährige Mädchen stellt sich mit mangelnder Brustentwicklung vor. Endokrine Serum-Befunde: LH, FSH, E2, Testo sehr niedrig, Prolaktin normal. Welche Aussagen sind falsch? Die Befunde stimmen mit einer idiopathischen Pubertas tarda überein Es könnte sich auch um eine isolierte verzögerte Thelarche handeln Es kann ein isolierter Gonadotropinmangel vorliegen - Hypophyse abklären! Es könnte sich um eine Gonadendysgenesie handeln - laparoskopieren! Auf die einmalige Gabe von GnRH steigen die Gonadotropine und das Prolaktins an

Differentialdiagnose: Pubertätsstörung Familiäre Verzögerung Fehlernährungszustände Genetische Aberrationen Metabolische Störungen (Schilddrüse) Hypothalamisch-hypophysärer Defekt Steroidproduzierende Tumoren (Ovar, NNR)

Pubertas tarda meist konstitutionelle Entwicklungsverzögerung Klinik verzögertes Knochenalter Verzögerte Entwicklung sekundärer Geschlechtsmerkmale (entweder aller oder nur eines) Differentialdiagnostik Anorexia nervosa, psychogene Einflüsse Familiäre konstitutionelle Entwicklungsverzögerung Hormondiagnostik LH und FSH erniedrigt E2, Testosteron, DHAS niedrig Prolaktin normal Schilddrüsenwerte normal

Klinische Frage Diese 20-jährige Patientin stellt sich mit primärer Amenorrhoe vor. Wie gehen Sie vor? Sie erkundigen sich nach Auffälligkeiten in der Familienanamnese Sie fragen nach der Entwicklung der sekundären Geschlechtsmerkmale Sie wollen ein Fehlen des Uterus ausschliessen und führen eine gynäkologische Untersuchung durch Sie führen einen Ultraschall durch, um die Ovarien oder gar Follikel zu dokumentieren Da es sich um einen Hypophysentumor handeln kann, führen Sie als erstes ein CT des Schädels durch

Amenorrhoe primäre Amenorrhoe sekundäre Amenorrhoe: vorwiegend chromosomal bedingte Entwicklungsstörungen primär ovarielle Störungen Hemmungsfehlbildungen von Uterus, Vagina sekundäre Amenorrhoe: zentrale Ursachen hypothalamisch/hypophysäre Amenorrhoe

Differentialdiagnose: primäre Amenorrhoe Extrahypothalamisch Hypothalamus Hypophyse Ovar Uterus Vagina

Klinische Frage Bei dieser Patientin mit primärer Amenorrhoe führen Sie jetzt eine endokrine Analyse durch. Welche Parameter bestimmen Sie? Gonadotropine LH und FSH GnRH-Stimulationstest Estradiol, Testosteron Progesteron Prolaktin MCP-Stimulationstest Schilddrüsenwerte

Endokrine Differentialdiagnose: Amenorrhoe Hypergonadotroper Hypogonadismus = primäre Ovarialinsuffizienz Hormondiagnostik E2 erniedrigt, LH, FSH erhöht Prolaktin, Schilddrüse normal Vorkommen Menopause, Kimakterium präcox Resistentes Ovar-Syndrom Gonadendysgenesie (Ulrich-Turner-Syndrom) Zytostatische Behandlung Ionisierende Strahlen

Endokrine Differentialdiagnose: Amenorrhoe Hypo- oder normogonadotroper Hypogonadismus Hormondiagnostik LH, FSH normal oder erniedrigt E2 erniedrigt Bei Hyperandrogenämie: DHAS, AD, Testo erhöht Bei Hyperprolaktinämie: PRL erhöht, TSH normal oder erhöht Vorkommen Hypothalamisch Hypophysär Hyperandrogenämisch Hyperprolaktinämisch Störung der Schildrüsenfunktion

Endokrine Differentialdiagnose: Amenorrhoe Normogonadotrope Ovarialinsuffizienz Uterine oder vaginale Fehlanlagen Labordiagnostik: LH, FSH normal E2, Testosteron normal Vorkommen Mayer-Rokitansky-Küster-Syndrom Fehlende Entwicklung von Uterus, Zervix und Vagina Testikuläre Feminisierung (Androgenrezeptordefekt, 46XY) Fehlen von Uterus und/oder Vagina

Symptomorientierte Differentialdiagnose: Amenorrhoe Zusätzliches Leitsymptom: Virilisierung Hormondiagnostik LH, FSH normal oder erhöht E2 erniedrigt Testosteron, DHAS erhöht 17-OH-Prog evtl. erhöht Vorkommen Adrenogenitales Syndrom (AGS) Androgenproduzierender Tumor Hermaphroditismus verus

Symptomorientierte Differentialdiagnose: Amenorrhoe Allen gemeinsam: Hypogonadotroper Hypogonadismus Leitsymptome: Fehlende Pubertätsentwicklung konstitutionelle Verzögerung, Gonadotropinmangel Gewichtsverlust, Untergewicht Leistungssport Hyperthyreose Anorexie Funktionsstörungen des Zentralnervensystems isolierter GnRH-Mangel (Kallmann- Syndrom) Tumore (Prolaktinome, Kraniopharyngiome, u.a.) Schädel-/Hypophysenstieltraumen

Klinische Frage Diese 34-jährige Patientin leidet unter sekundärer Oligo-Amenorrhoe und progredientem Hirsutismus, jetzt Grad 3. Ihr Körpergewicht ist normal (BMI 24). Was ist Ihre Vermutungsdiagnose? Es handelt sich um eine hyperandrogenämische Ovarialinsuffizienz Es handelt sich um ein PCO-Syndrom Solange nicht eine Serum-Hyperandrogenämie nachgewiesen wurde, ist keine Aussage möglich Ohne Ovarsonografie ist eine Ovarialinsuffizienz nicht diagnostizierbar Habitus für PCO zu schlank!

Klinische Frage Bei der weiteren Abklärung der Patientin ergibt die Laboranalytik folgendes Bild: Wie interpretieren Sie die Befunde? Würden Sie zusätzlich endokrine Werte bestimmen?

hyperandrogenämische Ovarialinsuffizienz Vorkommen ovarielle Übersekretion z.B. Hyperthecosis ovarii adrenale Übersekretion von Androgenen bei Übergewicht, chronische Hyperprolaktinämie, adrenaler Enzymdefekt (AGS) Einnahme bestimmter Medikamente Tumore von Ovar oder Nebennierenrinde M. Cushing, Cushing-Syndrom

hyperandrogenämische Ovarialinsuffizienz Leitsymptome Zyklusstörungen: anovulatorische Zyklen, Corpus luteum-Insuffizienz, Oligomenorrhoe, Amenorrhoe Sterilität Hirsutismus Akne, Seborrhoe Alopezie Adipositas Virilisierung

hyperandrogenämische Ovarialinsuffizienz Basale Diagnostik Endokrinologie (erste Zyklushälfte!) LH, FSH DHEA-S, Testosteron, Androstendion SHBG, Freier Androgenindex 17-OH-Progesteron Ovarsonographie

hyperandrogenämische Ovarialinsuffizienz Erweiterte Diagnostik nur bei auffälliger oder nicht eindeutiger basaler Diagnostik Endokrinologie Dexamethason-Hemmtest ACTH-Test GnRH-Test Cortisol im Serum und 24-Stunden-Urin oGGT mit Insulinbestimmung Tumorausschluß mit bildgebenden Verfahren Genetische Abklärung (late-onset-AGS)

Klinische Frage Diese junge Allgäuer Rennläuferin ist nach Absetzen der Pille seit einem halben Jahr oligomenorrhoisch. Wie gehen Sie vor? Zuwarten - gar nichts diagnostizieren! Es könnte eine Erhöhung des Prolaktins vorliegen - Prolaktin bestimmen Das klinische Bild stimmt mit dem einer Hyperthyreose überein - Schilddrüsenwerte! Die Einnahme der Pille hat die durch Leistungssport induzierte Hyperandrogenämie supprimiert - deshalb muss die Pille wieder angesetzt werden! Die Dame könnte schwanger sein!

Zyklusstörungen Zyklusstörungen sind Symptome und keine Diagnosen! Der Typus der Zyklusstörung sagt noch nichts über die Ursache aus!

Differentialdiagnose: Zyklusstörungen Ovarielle Ursachen Corpus-Luteum-Insuffizienz, Follikelpersistenz, Zystenbildung, Hypoöstrogenismus, Hyperandrogenämie Extraovariell hormonale Ursachen Hypophysentumore, NNR-Dysfunktion, Schilddrüse Organische Gründe (v.a. bei Hypermenorrhoe) Myome, Endometriumpolypen, Karzinome Extragenitale Ursachen Stoffwechselstörungen, Diabetes mellitus, Immunerkrankungen, konsumierende Allgemeinerkrankungen Psychogene Auslöser

Diagnostik: Zyklusstörungen Anamnese Reifeentwicklung Psychische und körperliche Belastungen Lebensstil, Ernährungsgewohnheiten Medikamente Begleiterkrankungen Befundung Habitus, Dysmorphien Reifestadien nach Tanner Behaarungstyp Schilddrüsenstatus gynäkologischer Befund

Diagnostik: Zyklusstörungen Endokrine Diagnostik Basale Hormondiagnostik FSH, LH, Östradiol Testosteron, DHEA-S, Androstendion SHBG 17-OH-Progesteron Prolaktin Erweiterte Hormondiagnostik Nur bei auffälliger basaler Diagnostik! GnRH-Stimulationstest TRH-Test Cortisol im Serum und 24-Stunden-Urin

Diagnostik: Zyklusstörungen Erweiterte Diagnostik Nur bei auffälliger oder nicht eindeutiger basaler Diagnostik Gestagentest Östrogen-Gestagen-Test Schwangerschaftstest Ovarsonographie Genetische Analyse Ggf. laparoskopische Ovarbiopsie

Klinische Frage Diese 67-jährige Bäuerin stellt sich wegen zunehmender starker Gesichtsbehaarung bei Ihnen vor. Sie würde sich häufiger als ihr Mann rasieren! Was fällt Ihnen dazu ein? Verstärkte Behaarung kommt in der Postmenopause häufiger vor - hier sicherlich etwas übermäßig, aber durchaus normal Ein solches Geschehen kann nur von einem NNR-Tumor herrühren! Es könnte sich auch um einen androgenbildenden Ovartumor handeln Vielleicht nimmt die Patientin androgenisierende Medikamente (welche?) Bei Adipositas der Patientin stammen die Androgene überwiegend aus dem Fettgewebe

Virilisierungsserscheinungen Ursachen: Praktisch immer NNR-Prozesse Nebennierenrindenprozesse: - Nebennierenrindentumor - Enzymatische Störung (kongenitales oder late-onset AGS)

Differentialdiagnose: Androgenisierung Ursachen NNR-Prozesse Ovarielle Hyperandrogenämie Iatrogene Androgenisierung Adipositas Hormondiagnostik Testosteron, DHT, FAI DHAS, Cortisol, 17-OH-Prog SHBG ACTH-Test Dexamethason-Test

Klinische Frage Diese 56-jährige Dame klagt vor allem über unerklärte Gewichtszunahme, aber auch Hitzewallungen unter HRT. Ausserdem würden die Augen oft tränen. Was sind Ihre differentialdiagnostischen Überlegungen? Das Gewicht nimmt mit laufendem Lebensalter fast immer zu Gewichtsprobleme kommen im Periklimakterium recht häufig vor Es könnte eine Übersubstitution mit Östrogenen dahinterstecken Vielleicht hat die Dame etwas an der Schilddrüse? Am besten sollte sie wegen ihrer Probleme nicht zum Gynäkologen, sondern zum Augenarzt gehen!

Differentialdiagnose: Gewichtsänderung Alter Lebens- und Ernährungsgewohnheiten Körperliche Aktivität Endokrine Umstellungen (Schwangerschaft, Klimakterium) Stoffwechselstörungen (Diabetes, Schilddrüse) Medikamente Sexualsteroide in Kontrazeptiva und HRT Psychopharmaka Psychogene Störungen Bipolare Psychosen, Anorexie, Bulämie

Diagnostik: Gewichtsänderung Basale endokrine Diagnostik TSH basal, FT4 DHAS, Testosteron Cortisol im Serum E2 Erweiterte endokrine Diagnostik Nur bei auffälliger basaler Diagnostik Leptin Cortisol (im Serum und 24-Stunden-Urin)

Klinische Frage Da unsere 56-jährige Dame weiterhin unter HRT über Hitzen mit Flush-Symptomatik auf beiden Wangen klagt, veranlassen Sie eine Hormondiagnostik. Sprechen die Laborwerte für ausreichende Substitution oder eher für eine zeitgleich ablaufende Hyperthyreose? LH 15 IU/L (2-10 IU/L) FSH 40 IU/L (2-10 IU/L) E2 80 pg/ml (30-250 pg/ml) TSH 0.4 mU/L (0.4-3 mU/L) FT4 15 pmol/l (10-25 pmol/l) TRAK negativ MAK negativ

Differentialdiagnose: Anhaltende Hitzewallungen unter HRT Unzureichende Substitution Mangelnde Resorption ausreichend angebotener Sexualsteroide Nicht berücksichtigte Begleiterkrankungen (z.B. Phäochromozytom) Medikamenteninteraktionen (z.B. Antihypertensiva) Mono- oder oligosymptomatische Hyperthyreose, (durch HRT induziert?)

Diagnostik: Schilddrüse Basale Diagnostik Basales TSH Freies Thyoxin (FT4) Ggf. Freies Triiodthyronin (FT3) Erweiterte Diagnostik (nur bei auffälliger basaler Diagnostik) Stimulation mit Thyrotropin-Releasing-Hormon (TRH) 200 µg TRH intravenös 2 mg TRH intranasal 40 mg TRH oral Autoantikörper gegen Thyrosinperoxidase (TPO-AK) Autoantikörper gegen TSH-Rezeptor (TRAK)

Diagnostik: Schilddrüse T4 (nmol/l) FT4 Normalbereich Rossmanith et al. 1996

Diagnostik: Schilddrüse 1 2 Vor Menopause Nach Im Alter 20 40 60 80 100 T4 (nmol/l) T3 Normalbereich Rossmanith et al. 1996

Differentialdiagnose: Anhaltende Hitzewallungen unter HRT Unter HRT werden bei der Dame während symptomatischer Phasen die Serumwerte bestimmt. Wie interpretieren Sie jetzt die Befunde? Symptomfrei Flush Flush Ref.bereich LH 5 IU/L 3 IU/L 4 IU/L (2-10 IU/L) FSH 40 IU/L 45 IU/L 46 IU/L (2-10 IU/L) E2 80 pg/ml 89 pg(ml 86 pg/ml (30-250 pg/ml) TSH 0.4 mU/L 0.001 mU/L 0.001 mU/L (0.4-3 mU/L) FT4 15 pmol/l 29 pmol/L 44 pmol/l (10-25 pmol/l) TRAK negativ MAK negativ Intermittierende Hyperthyreose!

Interpretation: Schilddrüsenwerte Basales TSH normal FT4, FT3 normal: Keine Funktionsstörung FT4, FT3 erhöht oder erniedrigt: TSH-produzierende Hypophysentumoren (sehr selten)

Interpretation: Schilddrüsenwerte Basales TSH erniedrigt FT4, FT3 normal: Substitution mit SD-Hormon Präklinische Hyperthyreose FT4, FT3 erhöht: Manifeste Hyperthyreose FT4, FT3 erniedrigt: Sekundäre Hypothyreose

Klinische Abschlussfrage! Eine sehr gesundheitsbewusste 60-Jährige - keine HRT! - klagt über eine beträchtliche Zunahme des Brustvolumens beidseits seit etwa 5 Jahren (Wechseljahre mit 50 Jahren). Was ist die wahrscheinlichste Ursache? Die Patientin hat womöglich einen östrogenbildenden Ovartumor? Vielleicht hat die Patientin eine nicht erkannte Hyperprolaktinämie! Steckt da am Ende doch ein beidseitiges Mammakarzinom dahinter? Die Größenveränderung resultiert aus einem menopausalem Ungleichgewicht der Steroide Dies sind nicht unübliche Veränderungen bei Frauen nach den Wechseljahren!

Physiologie: Brustwachstum Wesentliche Stimulatoren: Östrogene Insulin EGF Prolaktin GH Wesentliche Inhibitoren: Androgene Progesteron Cortisol

Differentialdiagnose: Brustveränderungen Altersveränderungen! Veränderungen des Gesamtgewichts Zu- oder Abnahme östrogener Aktivität ERT, östrogenhaltige Kontrazeptiva Schwangerschaft! Tumoröses Geschehen Fehlender oder defekter Androgenrezeptor Persistierende Anovulation (Progesteronmangel)

Differentialdiagnose: Brustveränderungen Anamnese. Gewichtsänderungen Klimakterium Medikamente Befundung Tumorausschluss Galaktorrhoe Sonographie, Mammographie Endokrine Diagnostik E2, Prog, Testosteron PRL Evtl. Insulin