IAS-Konferenz 19.-22.Juli in Kapstadt

Danke! An GSK für Sponsoring Qualitätszirkel An Tibotec für Sponsoring Kongressbesuch Franz Audebert An Abbott für Sponsoring Kongressbesuch Ramona Pauli

HAART als Prävention

Menschen auf ART in LMIC > 6 Millionen noch unbehandelt… 2008 3.8-4.3 Millionen auf ART Souteyrand WELBD 105

Ressourcenbedarf versus Finanzkrise Hauptthema: Geld für LMIC! Resource needs This slide illustrates one of the key challenges facing us—the graph on the right provided by UNAIDS shows the unprecedented investment in confronting HIV/AIDS--13.8 billion in 2008. However, we are now facing the worst economic crisis since the 1930's. Here is an unemployment line in the United States and I remind the audience that the US lost over 460,000 jobs in June alone and has already borrowed a trillion dollars in 2009. I do not need to tell you that the ripple effects of this economic meltdown are being felt world-wide. 30 20 USD billion $13.8 Available resources $11.3 10 $8.8 $7.9 $6.1 $5.0 $3.2 $1.4 $1.6 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 Resources Available for HIV services Resource needs for country defined UA

HIV-Testhäufigkeit, CD4-Zahl und Transmission [CLICK] This graphic shows the output of the stochastic model. What we see on the X axis is the CD4 count at start of treatment and on the Y axis the frequency of HIV testing in years and months. The colors represent different levels of R0 and the goal is to be in the Green Zone or R0<1. To get R0<1 with the lowest CD4 count we would need to test people on average about once per year and need start them on immediate ART when their CD4 count was around 1000. In the South African setting the average CD4 count after conversion is 884—therefore to reach R0<1 for most people we need to start ART immediately irrespective of CD4 count. This highlights the importance of our previous discussion regarding access to HIV testing and when to start ART. We also see that annual testing and a CD4 200 threshold gives you a R0 of 4. Significant reductions in transmission but not elimination which we defined as 1000 cases per million per year. R0<1 Granich, R # MOPL101

„Test and Treat“ Test and Treat in Washington DC (jährlich 100%) senkt die Zahl von HIV+ mit VL >500 um 60%* Bedenken von Aktivisten und Menschenrechtler Realistischer Ansatz? Jährlicher Test? Jeder Therapie? Kosten? * Walensky RP et al. # LBPEC04

HAART als Prävention

Partner auf HAART senkt Infektionsrisiko um 80-90% HAART als Prävention Partner auf HAART senkt Infektionsrisiko um 80-90% Sullivan P et al #WEAC101

Prävention Zirkumzision: Kondome bzw. HAART deutlich effektiver als Zirkumzision1 STI: Aciclovir kein Effekt auf Transmission, aber auf HIV-Progression2,3 Mikrobizide: Maraviroc Risikoreduktion 50-60% Vorhaut, 85% Rektalmukosa4 PEP: TDF/FTC plus Raltegravir6 PrEP: – keine neue Daten Verhalten – Gender based Violence Jährlich 55.000 angezeigte Vergewaltigungen, 28% der Männer haben vergewaltigt5 1Lima V et al. WECA105; 2Celum C et al WELBC101; 3Lingappa et al JR WELBC102; 4Young K et al. WEPDC201, 5Jewkes R WEPL103, 4 Mayer K et al WEAC104

Neue Substanzen

Neuer Integrasehemmer S/GSK1349572 (GSK-572) Dosing period Follow-up period 0.5 0.0 -0.5 -1.0 Mean Change from Baseline in HIV-1 RNA (log10 copies/mL) -1.5 1RAL at 400mg BID demonstrated: 1.66 log10 change from BL 17% <50 copies/mL -2.0 2 mg -2.5 10 mg 50 mg PBO 1 (BL) 2 3 4 7 8 9 10 11 14 21 (FU) Day Well tolerated, QD, linear PK/PD. Mean decrease on Day 11 in pVL of 1.51 to 2.46 log10copies/mL was observed across doses tested (2mg - 50mg)5

Studien mit zugelassene Substanzen LPV/r OD vs BID ARTEN-Studie

LPV/r QD vs BID bei vorbehandelten Patienten Einschlusskriterien HIV-1 Infektion Vorbehandelt, LPV/r-naiv HIV-1 RNA >1000 K/ml unter Therapie unverändert ≥12 WOchen Prüfarzt beurteilt LPV/r plus ≥2 NRTIs anhand Genotyp und Vorgschichte als adäquat Jede CD4-Zahl LPV/r 800/200 mg QD +≥2 optimiert NRTIs (n=300) Screening Week 48 LPV/r 400/100 mg BID + ≥2 optimiert NRTIs (n=300) Primärer Endpunkt: HIV-1 RNA <50 Kopien/ml zu Woche 48 (ITT TLOVR) Noninferiority assessed by 95% CI für Differenz (QD minus BID) -12% Badal-Faesen S et al. TUAB104

Primärer Endpunkt zu Woche 48 (ITT TLOVR) 100 80 60 40 20 QD BID p>0,05 at all times 55,3% % Patienten mit HIV-1 RNA <50 Kopien/ml (ITT TLOVR) 51,8% Differenz QD – BID = 3,5% [95% CI: -4,5%, 11,5%] 8 16 24 32 40 48 Woche Badal-Faesen S et al. TUAB104

Virologisches Ansprechen nach Zahl der LPV-Mutationen zu Baseline†‡ Anzahl der Mutationen in Protease Anzahl Patienten (%) LPV/r QD N=300 LPV/r BID N=299 74/105 (70.5) 62/98 (63.3) 1 67/107 (62.6) 62/106 (58.5) 2 26/43 (60.5) 30/46 (65.2) 3 und mehr 4/13 (30.8) 8/14 (57.1) † LPV-associated mutations: L10F/I/R/V, K20M/N/R, L24I, L33F, M36I, I47V, G48V, I54L/T/V, V82/A/C/F/S/T, and I84V1; ‡ Dropout-as-censored endpoint Badal-Faesen S et al. TUAB104

Moderate bis schwere AE LPV/r QD (N=300) n (%) LPV/r BID (N=299) n (%) P value Jede AE 82 (27.3) 76 (25.4) NS GI Störung Diarrhoe 42 (14.0) 33 (11.0) Übelkeit 8 (2.7) 22 (7.4) 0.009 Bauchschmerz 6 (2) 1 (0.3) Oberbauchschmerz 2 (0.7) 6 (2.0) Erbrechen Hypercholesterinämie 7 (2.3) 4 (1.3) Badal-Faesen S et al. TUAB104

Adhärenz - MEMS® Caps Time Period Adherence measure LPV/r QD (mean %) LPV/r BID (mean %) P-value Baseline to Week 8 (N=256 QD, N=265 BID) Taking compliance 89.6 84.5 <0.001 Correct dosing 84.6 75.2 Timing compliance 72.3 65.5 0.030 Baseline to Week 24 (N=251 QD, N=255 BID) 84.4 78.1 0.003 79.6 68.1 65.8 58.2 0.014 Badal-Faesen S et al. TUAB104

Genotypischer Resistenztest Nach Einleitungsphase: 400 mg NVP/Tag Studiendesign ARTEN Genotypischer Resistenztest Nach Einleitungsphase: 400 mg NVP/Tag Screening Nevirapin bid + FTC/TDF Fortführung o. Neue Therapie n=188 Screening Nevirapin qd + FTC/TDF Fortführung o. Neue Therapie n=188 Screening Atazanavir/r qd + FTC/TDF Fortführung o. Neue Therapie n=193 Woche -4 0 2 48 144 oder EOT Post- trial Primärer Endpunkt Soriano et al. IAS 2009, Poster LBPE07

ARTEN Primärer Endpunkt Studiendauer Week 24 36 48 Primärer Endpunkt: HIV RNA <50:    TLOVR Algorithmus: HIV RNA <50: -   (Sensitivitätsanalyse) Primäre Analyse: 95% CI für Unterschiede zwischen den beiden NVP.Gruppen zusammen und ATZ/r als Anteil an den Therapieansprechern (primärer Endpunkt); Nicht-Unterlegenheitsgrenze -12% Soriano et al. IAS 2009, Poster LBPE07 20

ARTEN Therapieansprechen zu Woche 48 Primärer Endpunkt: (ITT) (zwei Visiten einschl. W 24 und vor W 48) Sensitivitätsanalyse: TLOVR (ITT) On-treatment 95% CI= -5.9% to 9.8%; p=0.63 95% CI= -0,4% to 10,6%; p=n.a. 95% CI= -10,4% to 4,5%; p=0.44 100 80 60 67 65 70 74 93,4 88 Patienten mit Therapieansprechen (%) 40 20 NVP qd + bid n = 251 ATZ/r n = 126 NVP qd + bid n = 264 ATZ/r n = 142 NVP qd + bid n = 256 ATZ/r n = 154 Soriano et al. IAS 2009, Poster LBPE07 21

Nevirapin OD vs BIS Therapieansprechen (Primärer Endpunkt, ITT) nach Dosierungsschema Nevirapin qd vs ATZ/r Nevirapin bid vs ATZ/r 95% CI= -6.5% to 11.5%; p=0.58 95% CI= -7.7% to 10.7%; p=0.75 100 100 NVP qd ATZ/r NVP bid 80 80 ATZ/r Patienten mit Therapieansprechen (%) 60 Patienten mit Therapieansprechen (%) 60 40 67 40 66,5 65,3 65,3 20 20 NVP qd n = 126 ATZ/r n = 125 NVP bid n = 125 ATZ/r n = 126 Übersetzt nach Soriano et al. IAS 2009, Cape Town, South Africa, Poster LBPE07. 22

Patienten mit hoher initialer Viruslast Ansprechen nach Viruslast bei Screening (Primärer Endpunkt; Woche 48) 100 85 77 80 NVP ≤100K 60 52 NVP >100K 60 Patienten mit Therapieansprechen (%) ATZ/r ≤100K 40 ATZ/r >100K 20 n=146 n=78 n=230 n=115 NVP und ATV/r ≤100K NVP und ATV/r >100K Soriano et al. IAS 2009, Poster LBPE07 23

Veränderung CD4-Zellzahl zu Woche 48 NVP qd + bid (n=269) ATZ/r (n=173) CD4+ Zunahme 170 185 95% CI -39.3 to 7.4 p Wert 0.18 Soriano et al. IAS 2009, Poster LBPE07

Die Gesamtinzidenz von unerwünschten Ereignissen war in beiden Gruppen ähnlich 100 NVP qd + bid 85.9 86.5 ATZ/r 80 60 48.7 Unerwünschte Ereignisse (%) 40 34.6 20 9.6 8.8 Alle Zusammenhang mit der Studien- medikation Schwerwiegend Soriano et al. IAS 2009, Poster LBPE07 25

Lipidprofil Veränderung der Lipidwerte und von Parametern des kardiovaskulären Risikos zwischen Baseline und Woche 48 30 p<0.0001 0.2 NVP ATZ/r p=0.0001 p=0.041 0.15 25 0.1 20 0.05 p=0.011 15 Veränderung ggü. Basenline (mg/dl) Veränderung des Verhältnisses ggü. Basenline (mg/dl) -0.05 p<0.0001 10 -0.1 -0.15 5 -0.2 -0.25 Gesamt-cholesterin (GC) LDL-c HDL-c Triglyzeride GC:HDL-c -5 Soriano et al. IAS 2009, Poster LBPE07

Kardiovaskuläres Risiko TDF 3 Initiation Progression Complication Inflammation Endothelial dysfunction Insulin resistance Hypercoagulability ABC 1-3 1. D:A:D Study Group. Lancet 2008. 2. The SMART/INSIGHT and the D:A:D Study Groups. AIDS 2008. 3. D:A:D Study Group. CROI 2009. 27

ABC: Veteranen-Kohorte N = 19.424 über 4 Jahre = 76.376 PY 278 Infarkte und 868 Schlaganfälle 4 Gruppen/1996- 2004: * HAART mit Abacavir * HAART mit NRTI ohne Abacavir * ART, aber keine HAART * Keine ART Bedimo R et al. IAS 2009, MOAB202

Einfluss von Nierenerkrankung auf HAART-Auswhl P <0.0001 HR of eGFR<60 at Last Regimen Onset* *HR of eGFR <60 compared to eGFR ≥ 60 (adjusted for last ARV regimen) 29

ABC vs TDF im letzten Regime und Infarktrisiko Unadjusted HR of AMI for each PY of exposure to each one of the categories Adjusted for estimated GFR prior to regimen onset (by MDRD method). 30

Patienten unter Nachweisgrenze Switch auf ABC/3TC vs TDF/FTC 4 Jahre ABC: BICOMBO Patienten unter Nachweisgrenze Switch auf ABC/3TC vs TDF/FTC 4 Jahre n = 80 Martinez E et al. IAS 2009, MOAB203

MEDIAN 48-WEEK PERCENT CHANGES Martinez E et al. IAS 2009, MOAB203

DART - Development of AntiRetroviral Therapy in Africa Support: Joint Clinical Research Centre, Kampala, Uganda Infectious Diseases Institute, Makerere University, Uganda MRC, UK DFID, UK Rockefeller Foundation MRC/UVRI Uganda Research Unit on AIDS, Entebbe, Uganda TASO, Uganda GlaxoSmithKline Gilead Sciences Boehringer-Ingelheim Abbott MRC Clinical Trials Unit, UK Imperial College, UK University of Zimbabwe, Harare, Zimbabwe Mugyenyi P et al. TUSS103 33

Studiendesign 3316 ART-naive Erwachsene Stadium WHO 2, 3 oder 4 HIV-Erkrankung, CD4<200 Zellen/µl randomisiert Laboratory and Clinical Monitoring (LCM) 12wöchentlich Biochemie, BB & CD4 Andere Untersuchungen und Mediaktion wenn klinisch indiziert Switch auf Second Line bei Neu/erneut WHO 4 (oder mehrfach WHO 3) CD4<100 Zellen/µl Clinically Driven Monitoring (CDM) 12wöchentlich Biochemie, BB & CD4; BB & Biochemie nur weitergeleitet, wenn klinisch indiziert (oder Toxizität Grad 4); CD4 nie weitergeleitet Andere Untersuchungen und Mediaktion wenn klinisch indiziert Switch auf Second Line bei Neu/erneut WHO 4 (oder mehrfach WHO 3) As per WHO guidelines, switching before 48 weeks discouraged in both arms

Patientencharakteristika LCM N=1656 CDM N=1660 Women 1092 66% 1064 64% Age (years) median (range) 36 (18-67) 36 (18-73) CD4 count (cells/mm3) median 86 (0-199) 86 (1-199) <50 cells/mm3 554 33% 555 33% HIV-1 RNA (log10 copies/ml) mean (SD)* 5.4 (0.7) WHO stage 2 3 4 363 22% 916 55% 377 23% 310 19% 948 57% 402 24% On cotrimoxazole before/at ART initiation 1014 61% 1034 62% ART: ZDV+3TC plus TDF ABC NVP 1232 74% 150 9% 274 16% 1237 75% 123 9% 273 16% Identified at any time (including post-baseline) as having previously received ART 65 4% Previous ART for MTCT (% of women) 23 2% 38 4% * assayed in a subset (N=968) at baseline only Mugyenyi P et al. TUSS103

Progression zu neuen WHO 4 Ereignissen oder Tod (Primärer Endpunkt) 1.0 0.88 0.82 0.79 356 events LCM: 5.2/100 PY 0.78 0.72 0.8 CDM: 6.9/100 PY 459 events 0.6 without a new WHO 4 event Proportion alive 0.4 0.2 0.0 1 2 3 4 5 Years from randomisation (ART initiation) LCM: n= 1656 1438 1364 1306 1255 682 CDM: n= 1660 1443 1354 1262 1184 613

Years from randomisation (ART initiation) Nebenwirkungen 1.0 SAE p=0.20 0.8 ART- modifying AE p=0.85 0.6 Grade 4 AE p=0.18 Proportion event-free 0.4 Grade 3/4 AE p=0.52 0.2 LCM CDM 0.0 1 2 3 4 5 Years from randomisation (ART initiation)

Antiretrovirale Therapie Letzter follow-up/31 Dezember 2008 LCM N=1656 CDM N=1660 Noch auf First Line 1295 78% 1346 81% - immer noch erstes Regime 1014 61% 1059 64% - Nur CBV ersetzt 113 7% 98 6% - Dritte Substanz ersetzt (±CBV) 162 10% 179 11% - keine ART für >90 Tage 6 0.4% 10 0.6% Switch auf Second Line 361 22% 314 19%