Systembiologie regenerierender Hepatozyten Konsortium: Freiburg/Tübingen/Heidelberg Koordinatoren: HD Dr. J. Timmer Freiburger Zentrum für Datenanalyse und Modellbildung, Universität Freiburg Prof. Dr. Dr. h.c. H. E. Blum Medizinische Universitätsklinik Freiburg

Leber Regeneration Freiburg Signalwege 1. Klingmüller 2. Merfort/Sparna 3. Mohr 4. Hecht 5. Borner 6. Klingmüller Transkriptionsfaktoren 7. Schütz/Nordheim Zielgene 8. Donauer 9. Benz

Systembiologie der Hepatozytenregeneration Freiburg Systembiologie der Hepatozytenregeneration Stimulus Ertrag Signal Transduktion Leber Regeneration quantitative, zeitaufgelöste Daten Dynamische Modelle Hypothesen testen Identifikation der Systemeigenschaften Vorhersagen Neue Technologien

Der Bottleneck Freiburg Bhalla U.S., Ram P.T., Iyengar R. MAP Kinase Phosphatase as a Locus of Flexibility in a Mitogen-Activated Protein Kinase Signaling Network. Science 297, 2002, 1018-1023: „Current experimental techniques allow us to observe the predicted systems behavior only in a qualitative manner. To determine quantitative accuracy of our models, techniques that quantitatively and selectively measure biochemical reactions within the cell must be developed.“

Freiburg Ziele 1. Systembiologisches Verständnis regenerierender Hepatozyten: - Signaltransduktionskaskaden / Genexpression - Quantitative zeit-aufgelöste Daten - Mathematische Modellierung: - Diskret vs. kontinuierlich ? - Deterministisch vs. stochastisch ? - Optimale Versuchsplanung einsetzbar ? - Systemanalyse: - Sensitivitätsanalysen - Metabolic Control Analysis => Signaling Control Analysis - Feedback-loops - Cross-talk 2. Zelllinie: - Systemisches Verständnis der Regeneration: Kontrollierte Vermehrung und gezielte Differenzierung

Verbundstruktur Freiburg A. SOPs Isolierung/Kultivierung primärer Hepatozyten B. Signalwege der Regeneration - IL-6/STAT - Fas/CD95 - Wnt/bCatenin - ... C. Neue quantitative Messtechniken - Protein-Arrays - Nanopartikel - Imaging D. Bioinformatik, Modellierung und Systemanalyse - Standardisierung - Parameterschätzung - Modellselektion - Signaling Control Analysis

Geplantes Vorgehen Freiburg - Modellierung der einzelnen Module - Stimulusabhängige Dosis-Wirkungs-Kurven - Dynamische Interaktionen der Module - Test von Modellvorhersagen - Zeitabhängiges Verhalten im Verlauf der Regulation

Hypothesen Testen Freiburg Modell 1 Modell 2 P-Rezeptor Signal P-Signal

Kommunikationsbedarf Freiburg Kommunikationsbedarf Biochemiker: - Hepatozytenspezifisches - „Gefühl für Modelle“ - Dynamische Regulationsmechanismen - Experimentelle Versuchsplanung Messtechniker: - Was ist messbar ? - Welche Güte müssen die Daten haben ? Theoretiker: - Was macht biologisch Sinn ?

Vernetzung Freiburg NP Modellierung, Bioinformatik Kummer Stelling, Gilles Heinrich Klipp Herzel NP Zellbiologie Bader Hepatozyten von Weizsäcker Signalwege Klingmüller Merfort/Sparna Mohr Hecht/Peters Borner Transkriptionsfaktoren Schütz/Nordheim Zielgene Donauer/Benz/Walz Bioinformatik, Modellierung & Systemananlyse Timmer Huber Dandekar Neue Techniken Korf Nann Nitschke