Schirmherrin Frau Staatsministerin Melanie Huml Anette-Gabriele Ziegler Institut für Diabetesforschung, Helmholtz Zentrum München, Lehrstuhl für Diabetes und Gestationsdiabetes, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München

Fr1da-Studie in Bayern Typ 1 Diabetes: Früh erkennen – Früh gut behandeln ZIEL lebensbedrohliche Überzuckerung und die damit verbundenen Schäden zu verhindern. betroffenen Familien durch umfangreiche Schulungsprogramme in Ruhe vorzubereiten. Ängste und Unsicherheiten über Typ 1 Diabetes zu mindern. präventive Therapien zu entwickeln, um das Fortschreiten der Erkrankung zu verhindern. Ursachen der Krankheitsentstehung aufzuklären. flächendeckend und bayernweit und einmalig!

Hintergrundinformation

Typ 1 Diabetes wird immer häufiger Anstieg der Inzidenz von 6,2 % jährlich bei Kindern unter 5 Jahren Derzeit jährlich 2300 Neuerkrankungen im Kindesalter in Deutschland Verdoppelung in 12 Jahren 26.3 Typ 1 Diabetesinzidenz 25 ) h r a J / 20 . 1 n / ( n z 15 d e z i n I 11.7 10 1986 1989 1992 1995 1998 2001 2004 2007 2010 Jahr Neu A, Ehehalt S, Dietz K, 04-2013 Plötzliche Diagnose: Traumatisierung und Überforderung der Eltern

Typ 1 Diabetes: späte Diagnose bei Symptomen Ein Fall aus der Kinderklinik (03/2014): 3 Jahre alter Junge, bisher gesund Seit sechs Wochen starker Durst, müde und schlapp Vorstellung in der Kinderklinik Blutzucker 492 mg/dl (Norm 70-140) → Typ 1 Diabetes Schwere Entgleisung mit Blut-pH 7,1 (Norm 7,4) Aufnahme auf die Kinderintensivstation bei schlechtem Zustand Eine lebenslange, chronische Erkrankung manifestiert mit einer lebensbedrohlichen Situation und beginnt mit einem Aufenthalt auf der Intensivstation

Folgen einer Ketoazidose AKUT Die gefürchtete Komplikation ist das Hirnödem: tritt in 0,5–1 % der Fälle klinisch auf 21–24 % der Fälle führt zum Tod (1 Todesfall in 400 Ketoazidose-Fällen) Die Ketoazidose ist die führende Todesursache bei Kindern mit Typ 1 Diabetes Schober E, Austrian Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2011; Edge JA, Arch Dis Child 2001; Laing SP, Diabet Med 1999; Kent L, Lancet 1994; Trotz verstärkter Aufklärung kein Rückgang der Ketoazidose-Prävalenz Neu A, Diabetes Care 2009

Folgen einer Ketoazidose LANGFRISTIG Eine Ketoazidose führt zu langfristig funktionellen und morphologischen Veränderungen des Gehirns, sowie verminderte Gedächtnisleistung (Cameron et al., Diabetes Care 2014) Eine Ketoazidose führt zu schlechtere Betazell-Restfunktion, langfristig schlechtere Stoffwechselkontrolle, erhöhter Insulinbedarf (Fernandez Castaner M, Diabetes & Metabolism 1996; Bowden SA, Pediatric Diabetes 2008)

Typ 1 Diabetes kann früh erkannt werden Ein anderer Fall (03/2014): Junge, 2007 geboren, Teilnahme an Insel- Autoantikörperscreening im Rahmen der TEDDY Studie Entwicklung von Diabetes-assoziierten Inselautoantikörpern im Alter von 2 Jahren Aufklärung über das erhöhte Risiko, regelmäßige Kontrollen Im Alter von 4,5 Jahren beginnende Dysglykämie Im Alter von 6 Jahren problemlose Einstellung auf Insulin Die Familie war seit langem auf die Erkrankung vorbereitet. Therapiebeginn ohne längeren stationären Aufenthalt. KEINE Traumatisierung durch schwere Manifestation. KEIN lebensbedrohliches Krankheitsbild.

Der Typ 1 Diabetes wurde in einem frühen Stadium erkannt – Fallbeispiel Insel Autoantikörper Alter IAA GADA IA2 ZnT8 0,5 0,9 1,5 1,9 11,4 101 0,2 11,1 2,1 22,3 97,4 8,1   2,6 10,1 801 201 107,7 3,1 2,7 585 3,5 0,8 749 343,4 4,0 470,1 4,6 0,6 1370,9 5,2 0,1 218,2 6,0 126,6 1134,5 Frühdiagnose durch Immundiagnostik Gestörte Glukosetoleranz Beginn Insulin

Ketoazidose-Häufigkeit bei Diagnose Eine Ketoazidose kann durch eine frühe Diagnose verhindert werden Kinder mit Ketoazidose % 3,3% 29,1% 5 10 15 20 25 30 35 p<0,001 Frühe Diagnose durch Screening Kein Screening (DPV) Ketoazidose-Häufigkeit bei Diagnose Winkler et al., Pediatric Diabetes 2012 900 Kinder (~30 %) in Deutschland erleiden eine lebensbedrohliche Ketoazidose bei Diabetesmanifestation

Ablauf

Fr1da-Studie in Bayern Typ 1 Diabetes: Früh erkennen – Früh gut behandeln Frühe Diagnose durch Insel-Autoantikörperscreening: Ab Januar 2015 Kostenloses Screening für alle Kinder in Bayern zwischen 2 und 5 Jahren (im Rahmen der U7, U7a, U8, U9, oder bei jedem anderen Kinderarztbesuch; Vermerk im U-Heft)

Fr1da-Studie in Bayern Typ 1 Diabetes: Früh erkennen – Früh gut behandeln Was muss der Kinderarzt tun? - Aufklärung und schriftliches Einverständnis - 200 µl Kapillarblut (venös auch möglich) - Einseitiger Fragebogen Befundmitteilung (Dauer ca. 4 Wochen) - Schriftlicher Befund an den Arzt - Im Falle eines positiven Testbefunds: Kinderarzt teilt Familie den Befund mit und vermittelt Kontakt zum Fr1da-Team (Einladung zur Prä-Typ 1 Diabetesschulung) frankierter Rückumschlag an: Institut für Diabetes-forschung, Helmholtz Zentrum München

Einverständnis-erklärung Verbleibt beim Arzt

Fragebogen Wird der Blutprobe beigelegt

Wie kann ich mitmachen ? Anmeldung - HEUTE ! - PaedNetz® Bayern www.typ1diabetes-frueherkennung.de Keine Unkosten - Unterlagen mit Kapillarblutröhrchen, Fragebögen, Einverständniserklärung, Poster, Flyer, etc wird zugeschickt Unkostenerstattung/Abrechnung: - für Blutabnahme, Einholen der Einverständniserklärung und Fragebogen 10-25€

Schulung und Betreuung der Fr1da Kinder mit einem frühen Typ 1 Diabetes Kinderarzt Kinder mit positiven Insel-Autoantikörpern Fr1da Team Helmholtz Zentrum Schulung und regelmäßige Kontrolluntersuchungen Schulungszentrum + Fr1da-Team Präventiv-Schulung, Individueller Vorsorgeplan (Urinzucker) Schulungs- und Kompetenz Zentrum Kinderdiabetologe Diabetesberaterin Fachpsychologe Wohnortnah Wohlbefinden, Psychologische Betreuung Kontrolluntersuchungen (Blutzucker, HbA1c, Größe, Gewicht)

Teilnehmende Diabeteszentren in Bayern Kempten Leopoldina Krankenhaus Schweinfurt Klinik für Kinder und Jugendliche Dr. med. Reinhard Koch Klinikum Weiden Klinik für Kinder- und Jugendmedizin Dr. Stefanie Tretter Klinikum Nürnberg Süd Klinik für Neugeborene, Kinder und Jugendliche Dr. med. Horst Seithe Kinderklinik Dritter Orden Passau Zentrum für Kinder und Jugendliche Dr. med. Eva-Maria Gerstl Klinikum Augsburg Klinik für Kinder und Jugendliche Dr. med. Desirée Dunstheimer Kinderklinik München Schwabing Diabetesambulanz Dr. med. Ilse Engelsberger, Dr. med. Katharina Warncke Prof. Dr. med. Ursula Kuhnle-Krahl Gauting Klinikum Kempten Kinderheilkunde und Jugendmedizin, Neonatologie Dr. med. Herbert Müller RoMed Klinikum Rosenheim Kinderklinik, endokrinologische und diabetologische Ambulanz Dr. Christian Ockert

Speziell entwickelte Schulungsunterlagen zum Prä-Typ 1 Diabetes Fr1da-Studie in Bayern Fr1da-Buch „Frühstadium des Typ 1 Diabetes – Ein Ratgeber für Eltern und Kinder“ Kirchheim-Verlag

Kompetente Betreuung intensive Schulung zum frühen Stadium des Typ 1 Diabetes (Prä-Typ 1 Diabetes) und die Anbindung an ein erfahrenes Schulungszentrum Psychologen sind an allen Schulungszentren in das Team integriert (mit einer speziellen Schulung zum Prä-Typ 1 Diabetes) Die Familien werden mit Informationsmaterial versorgt und erhalten das Fr1da-Buch Die Belastung der Familien wird anhand eines Fragebogens zum Wohlbefinden alle 6-Monate erfasst Auswertung durch Fachpsychologin (Diabetes DDG) Frau Prof. Lange aus Hannover Hotline Nummer, über die sich Familien jederzeit mit Fragen an das Fr1da-Studienzentrum wenden können.

Information zum Studiendesign

Immundiagnostik: was genau? Inselautoantikörper - IAA Insulin Autoantikörper - GAD65 (Glutamatdecarboxylase) Autoantikörper - IA-2 (Phosphatase) Autoantikörper - ZnT8 (Zinktransporter) Autoantikörper Neue Testentwicklung: - drei Antikörper in einem Test (GADA, IA-2A, ZnT8A) - vierter Antikörper (IAA) bei positivem Befund - Pseudonymisiert (Einverständnis bleibt beim Kinderarzt) - Schriftliche Testübermittlung an den Kinderarzt

Validierter Test zur Typ 1 Diabetesfrüherkennung Screening auf multiple Inselautoantikörper Kapillarblut (200 µl) zur Kombi - Testung ELISA (RSR Ltd.): GAD65 Antikörper IA-2 Antikörper ZnT8 Antikörper Negativ (99% - Cut off bei 99th Perzentile) POSITIV (1%) Test IAA, GADA, IA-2A, ZnT8A im Einzeltest (RIA)* *Achenbach et al., Diabetologia 2009; Ziegler et al., Diabetes 1999.

Inzidenz der Inselautoantikörper Warum im Alter von 2 bis 5 Jahren U7, U7a, U8, U9 95% CI 10 5 15 20 25 6 4 2 14 12 8 16 18 Alter (Jahre) Inselautoantikörper (Fälle/1000/Jahr) Ziegler et al., Diabetologia 2012 Inzidenz der Inselautoantikörper 80% aller Kinder und Jugendlicher mit Typ 1 Diabetes entwickeln die Inselautoantikörper vor dem 5. Lebensjahr

Wie sicher ist der Test ? 75% 51% 20 Jahre Geburtskohorte und Nachuntersuchung an 13000 Kindern: Häufigkeit eines klinisch manifesten Typ 1 Diabetes bei positiven Inselautoantikörpern: 5 Jahre: 51% 10 Jahre: 75% Lifetime Risiko nahe 100% d.h. jedes Kind mit positiven Testergebnis entwickelt einen klinisch manifesten Typ 1 Diabetes Assay Spezifität*: 100% *CDC-WHO Standardisierung Wahrscheinlichkeit eines klinisch manifesten Typ 1 Diabetes 100 80 60 40 20 5 10 15 Follow-up nach positivem Antikörperbefund (Jahre) % 75% 51%

Individueller Vorsorgeplan für Fr1da-Kinder mit einem frühen Typ 1 Diabetes Kinder mit positiven Inselautoantikörpern 1. Besuch im Diabeteszentrum: Oraler Glukosetoleranztest (OGTT) mit Blutzucker bei 0‘, 30‘, 60‘, 90‘, 120‘, HbA1c, Größe, Gewicht, Wohlbefinden Kinder mit normaler Glukosetoleranz Kinder mit gestörter Glukosetoleranz/ Dysglykämie Kinder mit manifestem Diabetes alle 6 Monate beim Kinderarzt oder im Diabeteszentrum: Gelegenheitsblutzucker, HbA1c, Größe, Gewicht, Wohlbefinden Monatlich zu Hause: Urinzucker (erster Urin nach dem Frühstück) alle 2-3 Monate im Diabeteszentrum: Gelegenheitsblutzucker, HbA1c, Größe, Gewicht, Wohlbefinden Wöchentlich zu Hause: Urinzucker/Blutzucker (nach Absprache) Beginn der Insulinbehandlung bei: HbA1c > 6,5% Blutzucker nüchtern >145 mg/dl Blutzucker postprandial >200 mg/dl Zu Hause: Tägliche Blutzuckerkontrolle Gestörte Glukosetoleranz/ Dysglykämie manifester Diabetes

Präventive Therapien

Proportion Free of Diabetes DPT-1 Präventions-Trial: Orales Insulin DPT-1 oral insulin: 372 Kinder randomisiert, Placebo vs. Insulin (7,5 mg/Tag) orale Intervention (1994-2003) Population: Post-trial follow-up in 2009 der DPT-1-Kohorte : 275 Kinder Endpunkt: Entwicklung von T1D Proportion Free of Diabetes 1 2 3 4 5 6 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Log-rank P=0.01 Hazard Ratio: 0.41 (0.21, 0.80) Years Followed Placebo Oral insulin Projected 10 year delay Skyler J.S. et al., Diabetes Care 2005, 28:1068-1076 Vehik K. et al., Diabetes Care 2011, 34:1585-1590

TrialNet Oral Insulin Studie für Kinder mit positiven Inselautoantikörpern Täglich 7,5mg Insulin per os (Kapsel oder Pulver) Normale Glukosetoleranz Alter ab 3 Jahre Verwandter mit Typ 1 Diabetes Verhandlungen für Fr1da Kinder laufen

Abatacept Abatacept (= CTLA-4Ig, blockiert Costimulation der T-Zelle) 112 neu-diagnostizierte T1D (Alter 6-36 Jahre, Diagnose ≤ 100 Tage), USA/Kanada Placebo vs. Abatacept (10 mg/kg), 30 Infusionen in 2 Jahren positiver Effekt auf β-Zellfunktion und HbA1c HbA1c (%) C-Peptid (nmol/l) Zeit seit Studienbeginn (Monate) Placebo Abatacept Orban T. et al., Lancet 2011, 378:412–419

Normale Glukosetoleranz Alter ab 6 Jahre Verwandter mit Typ 1 Diabetes Abatacept (Orencia) zur Prävention bei Kindern mit positiven Inselautoantikörpern Placebo vs. Abatacept (10mg/d), 14 Infusionen, 1 Jahr Normale Glukosetoleranz Alter ab 6 Jahre Verwandter mit Typ 1 Diabetes Verhandlungen für Fr1da Kinder laufen

Flyer

Spricht gezielt Familien an 6+ Punkte Flyer Spricht gezielt Familien an Vorder- und Rückseite

6+ Punkte Flyer Spricht gezielt Familien an

Enthält die ausführlichen Informationen zum Modellprojekt Aufklärungs-Flyer Enthält die ausführlichen Informationen zum Modellprojekt Seite 1

Enthält die ausführlichen Informationen zum Modellprojekt Aufklärungs-Flyer Enthält die ausführlichen Informationen zum Modellprojekt Seite 2

Praxis-Poster

Kontakt

Fr1da-Studie in Bayern Typ 1 Diabetes: Früh erkennen – Früh gut behandeln Team Helmholtz Zentrum München: Dr. Jennifer Raab Dr. Florian Haupt PD Dr. Peter Achenbach Dr. Katharina Warncke Stephanie Löbner Dr. Christiane Winkler PD Dr. Andreas Beyerlein Cordula Falk

Team Helmholtz Zentrum München: Partner: Berufsverband der Kinder- und Jugendärzte e.V., LV Bayern PaedNetz® Bayern Bayerisches Landesamt für Gesundheit und Lebensmittelsicherheit Bayrisches Staatsministerium für Gesundheit und Pflege (Schirmherrschaft: Melanie Huml) Prof. Dr. Karin Lange, Medizinische Hochschule Hannover, Medizinische Psychologie Kinderklinik Schwabing, TU München Schulungszentren München, Augsburg, Nürnberg, Passau, Kempten, Schweinfurt, Rosenheim, Weiden Team Helmholtz Zentrum München: Dr. Jennifer Raab, Dr. Florian Haupt PD Dr. Peter Achenbach, Dr. Katharina Warncke Dr. Christiane Winkler, Dr. Andreas Beyerlein Cordula Falk, Stephanie Löbner Sponsoren:

(kostenlose Rufnummer) Kontakt Fr1da-Studie in Bayern www.typ1diabetes-frueherkennung.de 0800 -4 64 88 35 (kostenlose Rufnummer) E-Mail: diabetes.frueherkennung@helmholtz-muenchen.de